• -·Enfants et adolescents: il n'existe pas d'indication pour l'utilisation de Sayana avant les premières règles. Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation de Sayana chez des femmes de moins de 18 ans, mais il existe des données concernant l'emploi de l'acétate de médroxyprogestérone administré par voie i.m. dans ce groupe de patientes. Sayana est considéré comme inapproprié pour les adolescentes, en raison des effets à long terme inconnus de l'acétate de médroxyprogestérone sur la densité osseuse pendant la période critique de la croissance osseuse. On ignore si l'utilisation de Sayana chez l'adolescente réduit la masse osseuse maximale chez la jeune femme et augmente le risque de fractures ostéoporotiques à un âge plus avancé.
• +·Enfants et adolescents: il n'existe pas d'indication pour l'utilisation de Sayana avant les premières règles. Aucune étude n'a été réalisée avec Sayana chez des femmes de moins de 18 ans, mais il existe des données concernant l'emploi de l'acétate de médroxyprogestérone administré par voie i.m. dans cette tranche d'âge. Sayana est considéré comme inapproprié pour les adolescentes, en raison des effets à long terme inconnus de l'acétate de médroxyprogestérone sur la densité osseuse pendant la période critique de la croissance osseuse. On ignore si l'utilisation de Sayana chez l'adolescente entraîne une réduction de la masse osseuse maximale et une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques à un âge plus avancé.
• -Diminution de la densité minérale osseuse
• -Les injections d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) baissent les taux sériques d'estrogènes et sont liés à une perte significative de la densité minérale osseuse (DMO). En effet, le métabolisme osseux s'adapte en fonction d'un taux estrogénique bas.
• -La perte osseuse s'accroît avec la durée du traitement.
• -La perte de DMO est chez l'adolescente et la jeune femme particulièrement grave, car ces femmes se trouvent dans une phase cruciale de la croissance osseuse. On ignore si les injections de MPA sont susceptibles de réduire la masse osseuse maximale chez la jeune femme et d'augmenter le risque de fracture ostéoporotique future. Après l'arrêt des injections de MPA et la normalisation correspondante de la production ovarienne d'estrogènes, la perte de DMO paraît réversible dans la plupart des cas, autant chez la femme adulte que chez l'adolescente.
• -Une étude clinique contrôlée réalisée chez la femme adulte utilisant une contraception par injections de MPA (150 mg en i.m. toutes les 12 semaines) pendant une période allant jusqu'à cinq ans a révélé une baisse moyenne de la DMO au niveau de la colonne vertébrale et de la hanche de 5-6%. Aucune modification significative de la DMO n'a été observée dans le groupe de contrôle. La baisse de la DMO était plus prononcée pendant les deux premières années de traitement que pendant les années suivantes. La diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire était de 2.86% après 1 an, de 4.11% après 2 ans, de 4.89% après 3 ans, de 4.93% après 4 ans et de 5.38% après 5 ans. La modification moyenne de la densité minérale osseuse était similaire pour la hanche et le col du fémur. Après l'arrêt des injections de MPA, il s'ensuivit une récupération progressive de la densité minérale osseuse durant les deux années de suivi, en partie jusqu'à un retour à la valeur initiale. Deux ans après la fin du traitement, la DMO de la colonne lombaire et du fémur était encore inférieure de 2.1% à la valeur initiale avant le traitement. Une durée de traitement plus longue a été mise en relation avec une convalescence plus lente.
• -L'incidence des fractures osseuses a été comparée dans une étude de cohorte rétrospective chez des femmes en Grande Bretagne (n=312'395), utilisant de la MPA-dépôt (150 mg toutes les 12 semaines par voie i.m.) et celles utilisant d'autres contraceptifs. Au total, 11'822 fractures ont été enregistrées pendant une durée d'observation de 5.5 ans en moyenne. Le risque de fracture était significativement plus élevé dans le groupe MPA-dépôt (RR 1.41 [IC à 95%, 1.35-1.47]). Toutefois, les patientes sous MPA-dépôt présentaient déjà un risque plus élevé de fracture durant les 6 mois précédant la première injection (RR 1.28 [IC à 95%, 1.07-1.53]). Il n'est donc pas clair si le risque plus élevé de fracture sous MPA-dépôt est à mettre sur le compte du traitement par progestatif ou s'il est dû au fait que les femmes présentant des facteurs de risque pour des fractures ont plus souvent été traitées par la MPA-dépôt. Les localisations typiques des fractures imputables à l'ostéoporose étaient rares dans la population étudiée (fractures vertébrales n=176, fractures du fémur n=46).
• -L'évolution de la densité minérale osseuse a par ailleurs été examinée dans une étude clinique en ouvert chez des jeunes filles (n=389) âgées de 12-18 ans qui ont reçu des injections de MPA (150 mg par voie i.m.) toutes les 12 semaines sur une durée allant jusqu'à 240 semaines (4.6 ans), avec une phase de post-surveillance de 2 ans. Une diminution significative de la DMO par rapport à la valeur initiale a également été constatée dans cette étude. Sous MPA-dépôt, après 4.6 ans, la diminution de la DMO était en moyenne de 2.1% au niveau de la colonne lombaire, de 6.4% au niveau du fémur et de 5.4% au niveau du col fémoral. Contrairement à cela, chez l'adolescente non traitée, la DMO a augmenté de 6.4% (colonne lombaire), de 1.7% (fémur) et de 1.9% (col fémoral) au cours de la même période. La récupération de la DMO est déjà survenue dès la première année après l'arrêt du MPA, notamment au niveau de la colonne lombaire et du fémur.
• -Sayana ne peut être employé à long terme comme contraceptif (soit pendant plus de deux ans) que lorsque l'usage d'autres contraceptifs est impossible. Il convient d'effectuer une mesure de la densité minérale osseuse lors d'un traitement à long terme par injections de MPA. L'interprétation de cette mesure chez l'adolescente doit tenir compte de l'âge et de la maturation du squelette.
• +Influence sur les os
• +Les injections d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) baissent les taux sériques d'estrogènes. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques ont montré une perte statistiquement significative de la densité minérale osseuse (DMO) tant chez les utilisatrices adultes qu'adolescentes de Depo-MPA (voir «Propriétés/Effets»). Celle-ci n'était pas entièrement réversible dans tous les cas après l'arrêt du traitement. Pendant l'utilisation de MPA et les premières années suivantes, la réduction de la DMO ne s'accompagnait pas d'un taux accru de fractures. On ignore toutefois si la réduction observée de la DMO pourrait à long terme entraîner une élévation du risque de fractures.
• +La perte de DMO revêt une importance particulière pendant l'adolescence et au début de l'âge adulte, car il s'agit d'une phase cruciale de la croissance osseuse. On ignore si les injections de MPA sont susceptibles de réduire la masse osseuse maximale chez l'adolescente et la jeune femme et d'augmenter le risque de fracture ostéoporotique future.
• +La perte de DMO s'accroît avec la durée du traitement. Par conséquent, Sayana ne peut être employé à long terme comme contraceptif (soit pendant plus de deux ans) que lorsque l'usage d'autres contraceptifs est impossible. Il convient d'effectuer une mesure de la densité minérale osseuse lors d'un traitement à long terme par injections de MPA. L'interprétation de cette mesure chez l'adolescente doit tenir compte de l'âge et de la maturation du squelette.
• -·Des études observationnelles à long terme, contrôlées, réalisées chez des utilisatrices de la MPA-dépôt (150 mg toutes les 12 semaines par voie i.m.) à des fins contraceptives, n'ont révélé aucune augmentation du risque de cancer du foie ou du col utérin.
• +·Des études observationnelles à long terme, contrôlées, réalisées chez des utilisatrices de Depo-MPA (150 mg toutes les 12 semaines par voie i.m.) à des fins contraceptives, n'ont révélé aucune augmentation du risque de cancer du foie ou du col utérin.
• -In vitro, l'acétate de médroxyprogestérone est principalement métabolisé par hydroxylation via le CYP3A4. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut donc induire une réduction des taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone et potentiellement des saignements intermenstruels et/ou une grossesse.
• -Inducteurs du CYP3A4: en cas d'administration concomitante d'acétate de médroxyprogestérone et d'aminoglutéthimide (inducteur du CYP3A4, du CYP2C8/9 et du CYP2C19), les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone ont été réduits de 70% environ. Il existe d'autres exemples d'inducteurs du CYP3A4: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, topiramate et produits à base de millepertuis (hypericum perforatum).
• +In vitro, l'acétate de médroxyprogestérone est principalement métabolisé par hydroxylation via le CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut induire une réduction des taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone et potentiellement des saignements intermenstruels et/ou une grossesse. En cas d'administration concomitante d'acétate de médroxyprogestérone et d'aminoglutéthimide (inducteur du CYP3A4, du CYP2C8/9 et du CYP2C19), les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone ont été réduits de 70% environ. Il existe d'autres exemples d'inducteurs du CYP3A4: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, topiramate et produits à base de millepertuis (hypericum perforatum).
• +En outre, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. efavirenz, névirapine) peuvent induire le métabolisme des gestagènes. En particulier, avec efavirenz, on a découvert une interaction correspondante avec différents gestagènes, accompagnée d'une diminution de l'AUC de ≥50%. Des interactions avec les gestagènes ont également été décrites avec les inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. bocéprévir, nelfinavir, télaprévir). L'administration concomitante de ces principes actifs peut se traduire par une baisse ou une augmentation de la concentration des gestagènes. Il n'existe aucune donnée correspondante pour l'acétate de médroxyprogestérone. Toutefois, il faut s'attendre à des interactions similaires.
• +
• -La composition, la qualité et la quantité de lait n'ont pas été altérées chez des femmes traitées par 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone par voie i.m. pendant l'allaitement. De faibles quantités de principe actif et de ses métabolites ont été détectées dans le lait maternel. Le développement et le comportement de nouveau-nés et d'enfants exposés à l'acétate de médroxyprogestérone par l'intermédiaire du lait maternel ont été surveillés jusqu'à la puberté. Aucun effet défavorable n'a été constaté. Sayana peut donc être utilisé pendant l'allaitement. Dans ce cas, la croissance et le développement de l'enfant devront cependant être attentivement surveillés.
• +La composition, la qualité et la quantité de lait n'ont pas été altérées chez des femmes traitées par 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone par voie i. m. pendant l'allaitement. De faibles quantités de principe actif et de ses métabolites ont été détectées dans le lait maternel. Le développement et le comportement de nouveau-nés et d'enfants exposés à l'acétate de médroxyprogestérone par l'intermédiaire du lait maternel ont été surveillés jusqu'à la puberté. Aucun effet défavorable n'a été constaté. Sayana peut donc être utilisé pendant l'allaitement. Dans ce cas, la croissance et le développement de l'enfant devront cependant être attentivement surveillés.
• -La sécurité de Sayana a été évaluée dans des études cliniques sur environ 2000 femmes. Ci-dessous figurent, par système d'organes et fréquence, les effets indésirables qui ont été observés lors de l'utilisation de la MPA-dépôt administrée par voie sous-cutanée dans les études cliniques. Les 3 effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées, des métrorragies et une prise de poids.
• -Effets indésirables post-commercialisation: les effets indésirables ayant une pertinence clinique et qui ont été rapportés après commercialisation de la MPA-dépôt (sous-cutanée) figurent également dans la liste ci-dessous.
• -Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 6.1% des utilisatrices au total.
• -Les effets indésirables rapportés dans le cadre de l'utilisation de MPA-dépôt (150 mg) administrée par voie intramusculaire à des fins contraceptives sont également indiqués (catégorie de «fréquence inconnue»).
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• +La sécurité de Sayana a été évaluée dans des études cliniques sur environ 2000 femmes. Ci-dessous figurent, par système d'organes et fréquence, les effets indésirables qui ont été observés lors de l'utilisation de Depo-MPA administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire dans les études cliniques ou après commercialisation. Les 3 effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées, des métrorragies et une prise de poids.
• +Des réactions au site d'injection ont été rapportées sous Sayana chez 6.1% des utilisatrices au total.
• -L'acétate de médroxyprogestérone inhibe l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et empêche ainsi la maturation des follicules et l'ovulation. Chez les femmes qui ont une sécrétion normale d'estrogènes, l'acétate de médroxyprogestérone fait passer l'endomètre de la phase folliculaire à la phase sécrétoire. En même temps, la glaire cervicale est modifiée de telle sorte qu'une pénétration et une ascension des spermatozoïdes n'est plus possible. La contraception ainsi obtenue dure pendant 13 semaines (+/- 1 semaine). Il faut cependant tenir compte du fait que le retour de la fertilité peut prendre jusqu'à un an après l'arrêt de Sayana.
• +L'acétate de médroxyprogestérone inhibe l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et empêche ainsi la maturation des follicules et l'ovulation. Chez les femmes qui ont une sécrétion normale d'estrogènes, l'acétate de médroxyprogestérone fait passer l'endomètre de la phase folliculaire à la phase sécrétoire. En même temps, la glaire cervicale est modifiée de telle sorte qu'une pénétration et une ascension des spermatozoïdes n'est plus possible.
• +La contraception ainsi obtenue dure pendant 13 semaines (+/- 1 semaine). Il faut cependant tenir compte du fait que le retour de la fertilité peut prendre jusqu'à un an après l'arrêt de Sayana.
• +Sécurité clinique
• +L'effet de Depo-MPA (150 mg en i.m. toutes les 12 semaines) sur la densité minérale osseuse (DMO) a été étudié dans deux études cliniques.
• +Dans une étude prospective, non randomisée portant sur des femmes adultes en âge de procréer (n=608 au total), la DMO a été déterminée à différents moments au niveau de la colonne lombaire et du fémur et elle a été comparée entre utilisatrices de Depo-MPA et femmes n'utilisant pas de contraception hormonale. Seules 42 femmes dans le bras Depo-MPA ont été traitées pendant toute la durée prévue de 5 ans. Sous Depo-MPA, la diminution de la DMO était en moyenne de 5-6%, tandis que dans le groupe témoin, aucune modification statistiquement significative de la DMO n'a été observée. Une réduction de la DMO a été en particulier démontrée pendant les deux premières années d'utilisation, après quoi la DMO n'a continué de baisser que légèrement. Ainsi, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire après 1, 2, 3, 4, et 5 ans était de respectivement 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% et 5.38%. Les résultats au niveau du col du fémur et de la hanche totale étaient similaires.
• +La récupération partielle de la DMO est survenue après l'arrêt de Depo-MPA. Deux ans après la fin du traitement, la DMO de la colonne lombaire et des hanches était encore inférieure de 2.1% par rapport à la valeur initiale avant traitement. Une durée de traitement plus longue a été mise en relation avec une convalescence plus lente de la DMO.
• +Dans une étude clinique en ouvert chez des adolescentes (n=389 au total) âgées de 12-18 ans, la DMO de la colonne lombaire, des hanches et du col du fémur a également été déterminée et comparée entre des utilisatrices de Depo-MPA et des adolescentes n'utilisant pas de contraception hormonale. Les jeunes filles dans le bras Depo-MPA ont reçu en moyenne 9 injections. 114 adolescentes ont été traitées en continu avec Depo-MPA pendant toute la durée prévue de 240 semaines. Une diminution significative de la DMO par rapport à la valeur initiale a également été constatée dans cette étude, alors que chez les adolescentes non traitées, la densité osseuse avait augmenté comme prévu au cours de la même période. Comme chez l'adulte, la réduction la plus forte a été observée pendant les deux premières années d'utilisation, après quoi la DMO n'a continué de baisser que légèrement. La diminution au niveau de la hanche et du col du fémur était plus importante qu'au niveau de la colonne lombaire. Au niveau de la hanche, la diminution moyenne de la DMO après 60, 120 et 240 semaines était de respectivement 2.8%, 5.4% et 6.4%.
• +Les sujets ont fait l'objet d'un suivi jusqu'à 240 semaines après l'arrêt de Depo-MPA. Une récupération de la DMO est survenue au cours du suivi. La durée moyenne jusqu'à un retour à la valeur initiale se situait entre 1 an pour la colonne lombaire et 4.6 ans pour la hanche. Comme chez l'adulte, une durée d'utilisation plus longue a également été mise en relation avec une régénération plus lente dans cette étude. Par ailleurs, la récupération de la DMO était plus lente chez les fumeuses que chez les non-fumeuses.
• +Dans une étude de cohorte rétrospective (n=41'876) reposant sur des données du «General Practice Research Database» (GPRD), le risque de fractures osseuses pendant la durée moyenne de suivi de 5 ans était supérieur chez les utilisatrices de Depo-MPA par rapport aux non-utilisatrices (taux d'incidence de 1.41; intervalle de confiance à 95%: 1.35-1.47). On ignore si le risque accru est imputable à Depo-MPA ou à des différences de facteurs liés au mode de vie, qui exercent également une influence sur le risque de fractures. Dans le groupe des utilisatrices de Depo-MPA, le risque de fractures n'était pas significativement supérieur après le début de l'utilisation, par rapport au risque avant le début du traitement (RR 1.08; IC à 95%: 0.92, 1.26). L'étude ne permet pas de conclure si l'utilisation de Depo-MPA pourrait avoir une influence sur le taux de fractures ultérieur.
• +Dans une étude croisée publiée (Watson et al. 2006), le risque de fractures sous Depo-MPA a été spécifiquement examiné dans une population de femmes en âge de procréer présentant des «developmental disabilities» (p.ex. paralysie cérébrale, arriération mentale, épilepsie, autisme) (c'est-à-dire une population dont le risque de fractures était déjà accru). Dans cette étude, on a retrouvé un risque significativement augmenté de fractures ostéoporotiques pour les utilisatrices (actuelles ou passées) de Depo-MPA (OR=2.4; IC à 95% 1.3-4.4).
• +
• -Mai 2017.
• -LLD V013
• +Janvier 2018.
• +LLD V017