• -Principe actif: toxine botulique de type A (150 kD).
• -Excipients: albumine humaine, saccharose.
• +Principe actif: toxine botulique de type A (150 kD).
• +Excipients: albumine humaine de plasma humain, saccharose.
• -Principe actif:50 ou 100 unités DL 50 * de neurotoxine botulique de type A (150 kD), sans protéinescomplexantes.
• -* Une unité correspond à la dose létale médiane (DL 50 ) après injection intrapéritonéale, dans des conditions définies, de la solution reconstituée chez la souris.
• -En raison de différences entre les méthodes de test DL 50 , ces unités sont spécifiques à Xeominet ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.
• +Principe actif: 50 ou 100 unités DL50* de neurotoxine botulique de type A (150 kD), sans protéines complexantes.
• +* Une unité correspond à la dose létale médiane (DL50) après injection intrapéritonéale à des souris de la solution reconstituée dans des conditions définies.
• +Les unités sont spécifiques à Xeomin et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.
• -Xeominest utilisé pour le traitement symptomatique
• -·dublépharospasmechezl'adulte,
• -·de la dystonie cervicale rotationnelle (torticolis spasmodique) chez l'adulte,
• +Xeomin est utilisé pour le traitement symptomatique
• +·du blépharospasme chez l'adulte,
• +·de la dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) chez l'adulte,
• -Xeominne doit être administré que par des médecins ayant les qualifications professionnelles adéquates requises pour le traitement à l'aide de toxine botulique.
• -En raison de différences entre les méthodes de test DL 50 , les dosages recommandés ci-après sont spécifiques àXeominet ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.
• -Les résultats d'études cliniques comparatives ont démontré queXeominetBotoxsont équipotents lorsqu'ils sont administrés dans un rapport de dose 1:1.
• -Xeominreconstitué est exclusivement destiné à une injection par voie intramusculaire. Pour plus d'informations sur la reconstitution et la dilution des flacons, voir «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation».
• -La dose optimale et le nombre de points d'injection dans le muscle à traiter doivent être définis individuellement pour chaque patient par le médecin traitant. Pour ce faire, il convient d'effectuer une titration.
• -Il est ainsi possible d'augmenter ou de diminuer la dose deXeominen utilisant un volume d'injection plus ou moins important. Plus le volumed'injection estréduit, plus la sensation depression ressentie lors de l'injection et de la distribution de la neurotoxinebotulique de type A dans le muscle traité est faible.
• -Des doses importantes peuvent entraîner une réduction prolongée du tonus musculaire. La sévérité de la spasticité musculaire et la taille du groupe musculaire touché pouvant évoluer au fil du temps, ilpeut être nécessaire d'envisager une modification de la dose deXeominet du muscle à traiter.
• +Xeomin ne doit être administré que par des médecins formés au traitement à base de toxine botulique.
• +En raison de différences entre les méthodes de test DL50, les dosages recommandés ci-après sont spécifiques à Xeomin et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.
• +Xeomin reconstitué est exclusivement destiné à une injection par voie intramusculaire. Pour plus d'informations sur la reconstitution et la dilution des flacons, voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
• +La dose optimale et le nombre de points d'injection dans le muscle à traiter doivent être définis individuellement pour chaque patient par le médecin traitant. Pour ce faire, il convient d'effectuer une titration de dose.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot à chaque traitement.
• -La dose initiale recommandée équivaut à 1,25-2,5 unités (0,05-0,1 ml de solution) par point d'injection. Une quantité supérieure à 25 unités par Å“il ne doit pas être initialement appliquée. Pour le traitement dublépharospasme, on recommande de ne pas dépasser la dose totale de 100 unités toutes les 12 semaines.
• -Les premiers effets de l'injection apparaissent généralement dans les quatre jours qui suivent. Les effets du traitement perdurent en général 3 à 4 mois, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. Au besoin, il est possible de répéter le traitement.
• -En cas de répétition du traitement, la dose peut être doublée si la réaction au traitement initial a été considérée comme insuffisante (à savoir un effet ne persistant pas plus de deux mois). Il semble néanmoins que l'administration de plus de 5,0 unités par point d'injection n'offre pas d'accroissement de l'efficacité. Un intervalle inférieur à trois mois entre les traitements n'apporte normalement aucun effet thérapeutique supplémentaire.
• +La dose initiale recommandée équivaut à 1,25-2,5 unités (0,05-0,1 ml de solution) par point d'injection. Une quantité supérieure à 25 unités par Å“il ne doit pas être initialement appliquée. Pour le traitement du blépharospasme, on recommande de ne pas dépasser la dose totale de 100 unités toutes les 12 semaines.
• +Les premiers effets de l'injection apparaissent généralement dans les quatre jours qui suivent l'injection. Les effets du traitement perdurent en général 3 à 4 mois, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. Au besoin, il est possible de répéter le traitement.
• +En cas de répétition du traitement, la dose peut être doublée si la réaction au traitement initial a été considérée comme insuffisante (à savoir un effet ne persistant pas plus de deux mois). Il semble néanmoins que l'administration de plus de 5,0 unités par point d'injection n'offre pas d'accroissement de l'efficacité. Un intervalle inférieur à trois mois entre les traitements n'apporte normalement aucun effet thérapeutique supplémentaire.
• -La solution reconstituée deXeominest injectée au moyen d'une aiguille stérile appropriée (p. ex. 27-30 G/0,30-0,40 mm). Il est recommandé d'injecter de 0,05 à 0,1 ml par point d'injection.
• -Xeominest injecté dans les muscles orbiculaires médians et latéraux de la paupière supérieure et dans les muscles orbiculaires latéraux de la paupière inférieure. Des injections supplémentaires peuvent également être effectuées dans la région des sourcils, dans les muscles orbiculaires latéraux et dans la moitié supérieure du visage, si ces zones présentent des spasmes qui perturbent la vue.
• +La solution reconstituée de Xeomin est injectée au moyen d'une aiguille stérile appropriée (p.ex. 27-30 G/0,30-0,40 mm). Il est recommandé d'injecter de 0,05 à 0,1 ml par point d'injection.
• +Xeomin est injecté dans les muscles orbiculaires médians et latéraux de la paupière supérieure et dans les muscles orbiculaires latéraux de la paupière inférieure. Des injections supplémentaires peuvent également être effectuées dans la région des sourcils, dans les muscles orbiculaires latéraux et dans la moitié supérieure du visage, si ces zones présentent des spasmes qui perturbent la vue.
• -Dans la pratique, la dose totale n'excède en général pas 200 unités. La dose peut être portée à 300 unités maximum. Une quantité supérieure à 50 unités par point d'injection ne peut être administrée. Les patients non traités précédemment ont généralement besoin d'une dose de départ inférieure à celle des patients déjà traités à l'aide de neurotoxine botulique de type A.
• -Il ne faut pas effectuer d'injections des deux côtés du muscle sterno-cléido-mastoïdien en raison du risque accru d'apparition d'effets indésirables (en particulier de dysphagie) en casd'injections bilatérales ou d'administration de doses supérieures à 100 unités dans ce muscle.
• -Les premiers effets de l'injection apparaissent généralement dans les sept jours qui suivent. Les effets du traitement perdurent en général 3 à 4 mois, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. L'intervalle entre les traitements doit être d'au moins 10 semaines.
• +Dans la pratique, la dose totale n'excède en général pas 200 unités. La dose peut être portée à 300 unités maximum. Une quantité supérieure à 50 unités par point d'injection ne peut être administrée. Les patients non traités précédemment ont généralement besoin d'une dose de départ inférieure à celle des patients déjà traités à l'aide de neurotoxine botulique de type A.
• +Il ne faut pas effectuer d'injections des deux côtés du muscle sterno-cléido-mastoïdien en raison du risque accru d'apparition d'effets indésirables (en particulier de dysphagie) en cas d'injections bilatérales ou d'administration de doses supérieures à 100 unités dans ce muscle.
• +Les premiers effets de l'injection apparaissent généralement dans les sept jours qui suivent. Les effets du traitement perdurent en général 3 à 4 mois, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. L'intervalle entre deux traitements doit être d'au moins 10 semaines.
• -Pour l'injection dans les muscles superficiels, il convient d'utiliser des aiguilles stériles adaptées (p.ex. 25-30 G/0,30-0,50 mm) et des aiguilles de 22 G/0,70 mm, par exemple, pour les muscles plus profonds. Il est recommandé d'injecter de 0,1 à 0,5 ml par point d'injection.
• -Xeominest généralement injecté dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien, le muscle angulaire de l'omoplate, le muscle scalène, le muscle splénius de la tête et/ou le muscle trapèze. Cette liste n'est pas exhaustive car tous les muscles responsables du contrôle de la position de la tête peuvent être touchés et donc nécessiter un traitement. En cas de difficulté d'isolement des différents muscles, les injections doivent être effectuées sous assistanceélectromyographique.
• +Pour l'injection dans les muscles superficiels, il convient d'utiliser des aiguilles stériles adaptées (p.ex. 25-30 G/0,30-0,50 mm) et des aiguilles de 22 G/0,70 mm, par exemple, pour les muscles plus profonds. Il est recommandé d'injecter de 0,1 à 0,5 ml par point d'injection.
• +Xeomin est généralement injecté dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien, le muscle angulaire de l'omoplate, le muscle scalène, le muscle splénius de la tête et/ou le muscle trapèze. Cette liste n'est pas exhaustive car tous les muscles responsables du contrôle de la position de la tête peuvent être touchés et donc nécessiter un traitement. En cas de difficulté d'isolation des différents muscles, les injections doivent être effectuées sous assistance électromyographique.
• -Les doses initiales suivantes (unités) sont recommandées:
• -TableaucliniqueMuscle Unités
• -Flexion dupoignet
• -Flexorcarpiradialis 50
• -Flexorcarpiulnaris 40
• -Fermeturede lamain
• -Flexordigitorumsuperficialis 40
• -Flexordigitorumprofundus 40
• -Flexion ducoude
• +Les doses initiales (unités) suivantes sont recommandées:
• +Tableau clinique Muscle Unités
• +Flexion du poignet
• +Flexor carpi radialis 50
• +Flexor carpi ulnaris 40
• +Fermeture de la main
• +Flexor digitorum superficialis 40
• +Flexor digitorum profundus 40
• +Flexion du coude
• -Pronation del'avant-bras
• -Pronatorquadratus 25
• -Pronatorteres 40
• +Pronation de l'avant-bras
• +Pronator quadratus 25
• +Pronator teres 40
• -Flexorpollicislongus 20
• -Adductorpollicis 10
• -Flexorpollicisbrevis/Opponenspollicis 10
• +Flexor pollicis longus 20
• +Adductor pollicis 10
• +Flexor pollicis brevis/Opponens pollicis 10
• -Le tableau suivant présente les plages de dosage deXeominpar muscle pour une répétition du traitement:
• -TableaucliniqueMuscle Unités(Plagededosage) Nombre depoints d'injectionpar muscle
• -Flexion dupoignet
• -Flexorcarpiradialis 25-100 1-2
• -Flexorcarpiulnaris 20-100 1-2
• -Fermeturede lamain
• -Flexordigitorumsuperficialis 40-100 2
• -Flexordigitorumprofundus 40-100 2
• -Flexion ducoude
• +Le tableau suivant présente les plages de dosage de Xeomin par muscle pour une répétition du traitement:
• +Tableau clinique Muscle Unités (Plage de dosage) Nombre de points d'injection par muscle
• +Flexion du poignet
• +Flexor carpi radialis 25-100 1-2
• +Flexor carpi ulnaris 20-100 1-2
• +Fermeture de la main
• +Flexor digitorum superficialis 40-100 2
• +Flexor digitorum profundus 40-100 2
• +Flexion du coude
• -Pronation del'avant-bras
• -Pronatorquadratus 10-50 1
• -Pronatorteres 25-75 1-2
• +Pronation de l'avant-bras
• +Pronator quadratus 10-50 1
• +Pronator teres 25-75 1-2
• -Flexorpollicislongus 10-50 1
• -Adductorpollicis 5-30 1
• -Flexorpollicisbrevis/Opponenspollicis 5-30 1
• +Flexor pollicis longus 10-50 1
• +Adductor pollicis 5-30 1
• +Flexor pollicis brevis/Opponens pollicis 5-30 1
• -La dose totale recommandée est de 400 unités maximum par session de traitement.
• -Selon les indications des patients, l'effet commence à se faire sentir 4 jours après le début du traitement et arrive à son niveau maximum au bout de 4 semaines environ. En général, l'effet du traitement perdure pendant env. 12 semaines. Les injections consécutives doivent être séparées par un intervalle de 12 semaines minimum.
• +La dose totale recommandée est de 400 unités maximum par session de traitement.
• +Selon les indications des patients, l'effet commence à se faire sentir 4 jours après le début du traitement et arrive à son niveau maximum au bout de 4 semaines environ. En général, l'effet du traitement perdure pendant env. 12 semaines. Les injections consécutives doivent être séparées par un intervalle de 12 semaines minimum.
• -Xeominreconstitué est injecté à l'aide d'aiguilles stériles adaptées (p.ex. 26 G/0,45 mmde diamètre/37 mm de long) dans les muscles superficiels et à l'aide d'aiguilles plus longues (p.ex. 22 G/0,7 mm de diamètre/75 mm de long) dans les muscles plus profonds.
• +Xeomin reconstitué est injecté à l'aide d'aiguilles stériles adaptées (p.ex. 26 G/0,45 mm de diamètre/37 mm de long) dans les muscles superficiels et à l'aide d'aiguilles plus longues (p.ex. 22 G/0,7 mm de diamètre/75 mm de long) dans les muscles plus profonds.
• -·vérification clinique de l'effet de la neurotoxine sur le muscle traité: p.ex. à l'aide d'un examenélectromyographiqueréalisé dans un établissement spécialisé.
• +·vérification clinique de l'effet de la neurotoxine sur le muscle traité: p.ex. à l'aide d'un examen électromyographique réalisé dans un établissement spécialisé.
• -·vérification de la pertinence du traitement par neurotoxine botulique de type A à l'indication.
• -·en l'absence d'apparition d'effets indésirables lors du premier traitement, il est possible de répéter le traitement dans les conditions suivantes:
• -1.adaptation de la doseen fonction de l'analyse de l'échec du traitement précédent,
• -2.dérivationEMG,
• -3.respect de l'intervalle minimum entre le premier traitement et le traitement suivant.
• +·vérification de la pertinence du traitement par neurotoxine botulique de type A à l'indication.
• +·en l'absence d'apparition d'effets indésirables lors du traitement initial, il est possible de répéter le traitement dans les conditions suivantes:
• +1.adaptation de la dose en fonction de l'analyse de l'échec du traitement précédent,
• +2.dérivation EMG,
• +3.respect de l'intervalle minimum entre le traitement initial et le traitement consécutif.
• -Xeominn'ayant pas fait l'objet d'études pédiatriques, son utilisation estdéconseilléchez les enfants et adolescents de moins de 18 ans jusqu'à obtention de données supplémentaires.
• +Xeomin n'ayant pas fait l'objet d'études pédiatriques, son utilisation est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans jusqu'à obtention de données supplémentaires.
• -Hypersensibilité à la neurotoxine botulique de type A ou à l'un des composants du produit.
• -Troubles généralisés de l'activité musculaire (p.ex. myasthénie grave, syndromemyasthéniquede Lambert-Eaton).
• -Infection ou inflammation au point d'injection prévu.
• +·Hypersensibilité à la neurotoxine botulique de type A ou à l'un des composants du produit.
• +·Troubles généralisés de l'activité musculaire (p.ex. myasthénie grave, syndrome myasthénique de Lambert-Eaton).
• +·Infection ou inflammation au point d'injection prévu.
• -Avant que le médecin n'administreXeomin, il doit s'être familiarisé avec l'anatomie du patient ainsi qu'avec ses éventuelles modifications anatomiques consécutives à des interventions chirurgicales. Il convient d'être particulièrement prudent lorsque les points d'injection se trouvent à proximité de structures sensibles telles que l'artère carotide et de l'apex pulmonaire. Il faut s'assurer queXeominn'est pas injecté parvoie intravasculaire.
• +Généralités
• +Avant que le médecin n'administre Xeomin, il faut qu'il se soit familiarisé avec l'anatomie du patient ainsi qu'avec ses éventuelles modifications anatomiques consécutives à des interventions chirurgicales. Il convient d'être particulièrement prudent lorsque les points d'injection se trouvent à proximité de structures sensibles telles que l'artère carotide, l'apex pulmonaire ou la musculature Å“sophagique. Il faut s'assurer que Xeomin n'est pas injecté par voie intravasculaire.
• -Des effets indésirables, à l'issue parfois fatale, liés à la propagation de la toxine botulique dans des zones éloignées du point d'injection (voir «Effets indésirables») ont été rapportés et, dans certains cas, associés à une dysphagie, une pneumonie et/ou un état de faiblesse prononcé. Une dysphagie peut persister pendant deux à trois semaines après l'injection, bien qu'un cas de dysphagie durant jusqu'à cinq mois ait été signalé. La dysphagie semble dépendre de la dose administrée.
• -On a également noté des cas de dysphagie après des injections effectuées dans d'autres zones que la musculature cervicale.
• -Une faiblesse musculaire excessive peut apparaître, même chez les patients traités à des doses thérapeutiques. Chez les patients atteints de troubles neurologiques sous-jacents tels que des troubles de la déglutition, le risque d'apparition de ces effets indésirables est accru. Chez ces patients, le médicament doit être utilisé exclusivement sous la surveillance d'un spécialiste et uniquement si les avantages du traitement sont plus important que ses risques. Les patients présentant des antécédents de dysphagieet d'inhalation doivent être traités avec la plus grande prudence.
• +Xeomin doit être utilisé avec précaution dans les cas suivants:
• +·en cas de troubles de tous types de la coagulation
• +·en cas de traitement anticoagulant ou de prise d'autres substances à des doses inhibant la coagulation.
• +Diffusion locale et à distance de l'effet de la toxine
• +Des effets indésirables liés à une injection mal placée de toxine botulique de type A peuvent temporairement paralyser les groupes musculaires situés à proximité.
• +Des effets indésirables, à l'issue parfois fatale, liés à la diffusion de la toxine botulique dans des zones éloignées du point d'injection (voir «Effets indésirables») ont été rapportés et, dans certains cas, associés à une dysphagie, une pneumonie et/ou un état de faiblesse prononcé. Une dysphagie peut persister pendant deux à trois semaines après l'injection, bien qu'un cas de dysphagie durant jusqu'à cinq mois ait été signalé. La dysphagie semble dépendre de la dose administrée.
• +Des cas de dysphagie ont également été rapportés après des injections effectuées dans d'autres zones que la musculature cervicale.
• +Maladies neuromusculaires préexistantes
• +Une faiblesse musculaire excessive peut apparaître, même chez les patients traités à des doses thérapeutiques. Chez les patients atteints de troubles neurologiques sous-jacents tels que des troubles de la déglutition, le risque d'apparition de ces effets indésirables est accru. Chez ces patients, le médicament doit être utilisé exclusivement sous la surveillance d'un spécialiste et uniquement si les avantages du traitement sont plus important que ses risques. Les patients présentant des antécédents de dysphagie et d'inhalation doivent être traités avec la plus grande prudence.
• -Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées après l'administration de neurotoxine botulique de type A. En cas de réactions d'hypersensibilité graves (p.ex. anaphylaxie) et/ou immédiates, il convient de mettre un traitement médical approprié en place.
• -Xeominne doit être utilisé qu'avec prudence dans les cas suivants:
• -·en cas de troubles de la coagulation, de quelque sorte que ce soit,
• -·chez les patients sous traitement anticoagulant,
• -·chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique ou de pathologies entraînant des troubles neuromusculaires périphériques,
• -·en cas de faiblesse prononcée ou d'atrophie du muscle à traiter.
• -Des injections trop fréquentes de neurotoxine botulique de type A peuvent entraîner la formation d'anticorps susceptibles decauser un échec du traitement.
• -Il convient de tenir compte du fait que des patients déjà traités précédemment pourraient avoir été immunisés par les injections antérieures de toxine botulique. Néanmoins, unpatient qui n'a encore jamais été traité et qui ne présente aucun effet thérapeutique doit être considéré comme non-répondeur primaire.
• -Xeomincontient de l'albumine, un composant du sang humain. Les mesures standard de prévention des infections consécutives à l'administration de médicaments fabriqués àpartir de sang ou de plasma humain englobent une sélection minutieuse des donneurs, la recherche de marqueurs d'infection spécifiques chez les différents donneurs et dans le pool de plasma, ainsi que l'introduction d'étapes de fabrication efficaces pour l'inactivation/élimination des virus. Il est toutefois impossible d'exclure complètement le risque de transmission d'agents pathogènes lors de l'administration de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain. Cela concerne également les virus ou agents pathogènes nouveaux ou encore inconnus.
• -Il n'existe aucun cas connu de transmission d'un virus par l'albumine en cas de produits fabriqués selon les consignes de la Pharmacopée Européenne à l'aide de procédés standard.
• +Xeomin ne doit être utilisé qu'avec prudence dans les cas suivants:
• +·chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique
• +·chez les patients présentant d'autres maladies provoquant des dysfonctions neuromusculaires périphériques
• +·en cas de faiblesse prononcée ou d'atrophie des muscles à traiter.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées après l'administration de neurotoxine botulique de type A. En cas de réactions d'hypersensibilité graves (p.ex. anaphylaxie) et/ou immédiates, il convient de mettre en place un traitement médical approprié.
• +Formation d'anticorps
• +Des injections de neurotoxine botulique de type A trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formation d'anticorps, susceptible d'induire un échec thérapeutique quand le produit est utilisé pour d'autres indications.
• +Mises en garde par indication
• -En raison del'effet anticholinergique de la neurotoxine botulique de type A,Xeomindoit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de glaucome à angle fermé.
• -Il convient d'éviter les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure afin de limiter le risque de ptose. La diffusion de la neurotoxine botulique de type A dans le muscle oblique inférieur peut entraîner une diplopie. Cet effet indésirable peut être évité en n'effectuant pas d'injection médiane au niveau de lapaupière inférieure.
• -Une réduction du clignement des yeux après l'injection deXeomindans le muscle orbiculaire peut réduire la protection de la cornée et risque donc d'entraîner des lésions épithéliales et des ulcérations de la cornée. Des ecchymoses apparaissent facilement dans les parties tendres des paupières. Il est possible d'en réduire l'apparition en exerçant une légère pression sur le point d'injection juste après l'injection.
• +En raison de l'effet anticholinergique de la neurotoxine botulique de type A, Xeomin doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de glaucome à angle fermé.
• +Il convient d'éviter les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure afin de limiter le risque de ptose. La diffusion de la neurotoxine botulique de type A dans le muscle oblique inférieur peut entraîner une diplopie. Cet effet indésirable peut être évité en n'effectuant pas d'injection médiane au niveau de la paupière inférieure.
• +Une réduction du clignement des yeux après l'injection de Xeomin dans le muscle orbiculaire peut réduire la protection de la cornée et risque donc d'entraîner des lésions épithéliales et des ulcérations de la cornée. Des ecchymoses apparaissent facilement dans les parties tendres des paupières. Il est possible d'en réduire l'apparition en exerçant une légère pression sur le point d'injection immédiatement après l'injection.
• -Les patients doivent être informés du fait que des injections deXeominpour le traitement du torticolis spasmodique peuvent déclencher une dysphagie légère à sévère, associée à un risque d'inhalation et de dyspnée. Une intervention médicale peut être nécessaire (p.ex. sous la forme d'une alimentation artificielle). La limitation de la dose injectée dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien à moins de 100 unités réduit la fréquence d'apparition de la dysphagie. Les patients dont les muscles du cou sont moins développés ou qui nécessitent des injections bilatérales dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien sont exposés à un risque plus élevé.
• +Les patients doivent être informés du fait que des injections de Xeomin pour le traitement du torticolis spasmodique peuvent déclencher une dysphagie légère à sévère, associée à un risque d'inhalation et de dyspnée. Une intervention médicale peut être nécessaire (p.ex. sous la forme d'une alimentation artificielle). La limitation de la dose injectée dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien à moins de 100 unités réduit la fréquence d'apparition de la dysphagie. Les patients dont les muscles du cou sont moins développés ou qui nécessitent des injections bilatérales dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien sont exposés à un risque plus élevé. L'extension de l'effet pharmacologique de Xeomin en raison de la diffusion de la neurotoxine dans la musculature Å“sophagienne est rendue responsable de l'apparition de dysphagies.
• -Xeomina été étudié dans le traitement de la spasticité focale en association avec les méthodes thérapeutiques standard et non en substitution à ces dernières.Xeominn'est vraisemblablement pas adapté à l'amélioration des limitations de mouvement d'une articulation suite à une contracture fixe.
• +Xeomin a été étudié dans le traitement de la spasticité focale en association avec les méthodes thérapeutiques standard et non en substitution à ces dernières. Xeomin n'est vraisemblablement pas adapté pour améliorer des limitations de mouvement d'une articulation suite à une contracture fixe.
• -En théorie, l'effet de la neurotoxine botulique de type A peut être multiplié par l'utilisation d'antibiotiques de typeaminoglycosidesou d'autres médicaments agissant sur la transmission du stimulus neuromusculaire, tels que les relaxants musculaires detypetubocurarine. L'utilisation concomitante deXeominet d'aminoglycosidesnécessite donc une prudence particulière. Les relaxants musculaires périphériques doivent être utilisés avec prudence. Il peut être nécessaire de réduire la dose initiale du relaxant ou de remplacer une substance à effet prolongé par une substance agissant à moyen terme, telle que levécuroniumou l'atracurium.
• -Les amino-4-quinoléines peuvent réduire l'effet deXeomin.
• -Les effets possibles de l'utilisation concomitante (ou sur unepériode de plusieurs mois) de différentes préparations à base de toxine botulique sont inconnus. Une faiblesse neuromusculaire marquée peut être exacerbée par l'administration d'une autre toxine botulique avant la disparition complète des effets de la toxine précédemment administrée.
• +En théorie, l'effet de la neurotoxine botulique de type A peut être multiplié par l'utilisation d'antibiotiques de type aminoglycosides ou d'autres médicaments agissant sur la transmission du stimulus neuromusculaire, tels que les relaxants musculaires de type tubocurarine. L'utilisation concomitante de Xeomin et d'aminoglycosides requiert donc une vigilance particulière. Les relaxants musculaires périphériques doivent être utilisés avec prudence. Il peut être nécessaire de réduire la dose initiale du relaxant ou de remplacer une substance à effet prolongé par une substance agissant à moyen terme, telle que le vécuronium ou l'atracurium.
• +Les amino-4-quinoléines peuvent réduire l'effet de Xeomin.
• +Les effets possibles de l'utilisation concomitante (ou sur une période de plusieurs mois) de différentes préparations à base de toxine botulique sont inconnus. Une faiblesse neuromusculaire prononcée peut être exacerbée par l'administration d'une autre toxine botulique avant la disparition complète des effets de la toxine précédemment administrée.
• -Les données concernant l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A pendant la grossesse sont insuffisantes. L'expérimentation animale a démontré une toxicité pour la reproduction (voir«Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu.Xeominne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si cela s'avère clairement nécessaire et si les avantages potentiels justifient le risque.
• +Les données concernant l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A pendant la grossesse sont insuffisantes. L'expérimentation animale a démontré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu. Xeomin ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si cela s'avère clairement nécessaire et si les avantages potentiels justifient le risque.
• -On ignore à l'heure actuelle si la neurotoxine botulique de type A est excrétée dans le lait maternel. Le traitement parXeominest donc déconseillé pendant l'allaitement.
• +On ignore si la neurotoxine botulique de type A est excrétée dans le lait maternel. Le traitement par Xeomin est donc déconseillé pendant l'allaitement.
• -Nous ne disposons pas de données provenant d'études cliniques sur la neurotoxine botuliquede type A. Une étude expérimentale sur l'animal n'a établi l'existence d'aucun effet indésirable sur la fécondité du mâle ou de la femelle (voir «Données précliniques»).
• +Nous ne disposons pas de données provenant d'études cliniques sur la neurotoxine botulique de type A. Une étude expérimentale sur l'animal n'a établi l'existence d'aucun effet indésirable sur la fécondité du mâle ou de la femelle (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude n'a étémenée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu'en cas de symptômes tels que fatigue, étourdissements, troubles de la vision, ptose, perte de tonus musculaire ou faiblesse musculaire, la capacité de conduire et de réaliser des tâches potentiellement dangereuses peut être limitée et qu'il convient donc d'éviter ce type d'activités.
• +Aucune étude n'a été menée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu'en cas de symptômes tels que fatigue, étourdissements, troubles de la vision, ptose, perte de tonus musculaire ou faiblesse musculaire, la capacité de conduire et de réaliser des tâches potentiellement dangereuses peut être limitée et qu'il convient donc d'éviter ce type d'activités.
• -Les effets indésirables surviennent généralement pendant la première semaine suivant l'injection et sont temporaires. Ils peuvent être limités à la région de l'injection et se manifester sous la forme d'érythème, de démangeaisons, de sensibilité à la pression, de douleur, de tuméfaction/Å“dème, de saignement et/ou d'hématome, de paresthésie, d'hypo-esthésie, d'inflammation ou d'infection locale. Les douleurs et/ou sentiments d'anxiété associés à la piqûre peuvent entraîner des réactions vasovagales pouvant aller jusqu'à la syncope.
• -Dans de rares cas, les effets indésirables peuvent persister pendant plusieurs mois.
• +Les effets indésirables surviennent généralement pendant la première semaine suivant l'injection et sont temporaires. Ils peuvent être liés au principe actif, à la technique de l'injection ou aux deux.
• +Comme pour toute autre injection, des douleurs locales, inflammations, paresthésies, hypoesthésies, une sensibilité à la pression, des gonflements/Å“dèmes, érythèmes, démangeaisons, infections locales, hématomes, saignements et/ou ecchymoses dus à l'injection peuvent survenir.
• +La douleur liée à l'injection et/ou la peur de l'injection peuvent induire une réaction vasovagale, y compris une hypotension symptomatique transitoire, des nausées, des acouphènes et des syncopes.
• -Les effets indésirables peuventêtre en particulier déclenchés par des injections mal placées de neurotoxine botulique de type A, qui paralysent aussi temporairement les groupes musculaires voisins.
• -Dans de très rares cas, des effets indésirables associés à la propagation de la toxine dans des zones éloignées du point d'injection (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation d'issue parfois fatale) ont été rapportés.
• +Dans de très rares cas, des effets indésirables associés à la diffusion de la toxine dans des zones éloignées du point d'injection (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation d'issue parfois fatale) ont été rapportés.
• -Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates aux préparations à base de toxine botulique ont été signalées, englobant anaphylaxie, maladie sérique, dyspnée, Å“dème des tissus mous et urticaire. Certaines de ces réactions sont signalées après l'utilisation générale de préparations conventionnelles à base de complexe de neurotoxine botulique de type A, d'autres après l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A en association avec d'autres substances connues pour déclencher des réactions similaires.
• +Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates aux préparations à base de toxine botulique ont été signalées, englobant anaphylaxie, maladie sérique, dyspnée, Å“dème des tissus mous et urticaire. Certaines de ces réactions sont signalées après l'utilisation seule de préparations conventionnelles à base de complexe de neurotoxine botulique de type A, d'autres après l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A en association avec d'autres substances connues pour déclencher des réactions similaires.
• -Des symptômes de type grippal et des réactions d'hypersensibilité tels que tuméfactions, Å“dèmes (également éloignés du point d'injection), érythème, prurit, éruption cutanée (local ou généralisé) et détresse respiratoire ont été rapportés.
• +Des symptômes de type grippal et des réactions d'hypersensibilité tels que gonflements/Å“dèmes (également éloignés du point d'injection), érythème, prurit, éruption cutanée (locale ou généralisée) et détresse respiratoire ont été rapportés.
• -Vous trouverez ci-après la liste des effets indésirables observés après administration deXeominlors des études cliniques et après la mise sur le marché selon les différentes indications. La fréquence est définie comme suit: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%, cas isolé: basée sur des signalements spontanés après la mise sur le marché, détermination exacte de la fréquence impossible.
• +Vous trouverez ci-après la liste des effets indésirables observés après administration de Xeomin lors des études cliniques et après la mise sur le marché selon les différentes indications. La fréquence est définie comme suit: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%, cas isolé: basée sur des signalements spontanés après la mise sur le marché, détermination exacte de la fréquence impossible.
• -Système nerveux
• -Occasionnel:céphalée, paresthésie.
• -Cas isolé:paralysie faciale, troubles de la parole.
• -Yeux
• -Fréquent:sécheresse oculaire, ptose, vision trouble.
• -Occasionnel:production accrue de larmes, défauts visuels, diplopie.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent:bouche sèche.
• -Occasionnel:dysphagie.
• -Appareilmusculo-squelettique
• -Occasionnel:faiblesse musculaire.
• -Troubles généraux et réactions au site d'application
• -Fréquent:douleur au point d'injection.
• -Occasionnel:fatigue.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnel: céphalée, paresthésie.
• +Cas isolé: paralysie faciale, troubles de la parole.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: sécheresse oculaire, ptose, vision trouble.
• +Occasionnel: production accrue de larmes, défauts visuels, diplopie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: bouche sèche.
• +Occasionnel: dysphagie.
• +Affections musculo-squelettique et du tissu conjonctif
• +Occasionnel: faiblesse musculaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: douleur au point d'injection.
• +Occasionnel: fatigue.
• -Infections
• -Cas isolé:infections des voies aériennes supérieures.
• -Système nerveux
• -Fréquent:céphalée.
• -Occasionnel:étourdissements,présyncopes, tremblement de la tête, troubles de la parole.
• -Voie respiratoire
• -Occasionnel:dysphonie, dyspnée.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent:dysphagie (10,4%).
• -Occasionnel:bouche sèche, nausées, vomissements, diarrhée.
• -Peau
• -Occasionnel:érupption, érythème, sudation augmentée, prurit.
• -Appareil musculo-squelettique
• -Fréquent:cervicalgie, faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques, raideur musculaire.
• -Occasionnel:spasmes musculaires.
• -Troubles généraux et réactions au site d'application
• -Fréquent:douleur au point d'injection.
• -Occasionnel:asthénie.
• +Infections et infestations
• +Cas isolé: infections des voies aériennes supérieures.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalée.
• +Occasionnel: étourdissements, présyncopes, tremblement de la tête, troubles de la parole.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: dysphonie, dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: dysphagie (10,4%).
• +Occasionnel: bouche sèche, nausées, vomissements, diarrhée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: éruption, érythème, sudation augmentée, prurit.
• +Affections musculo-squelettique et du tissu conjonctif
• +Fréquent: cervicalgie, faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques, raideur musculaire.
• +Occasionnel: spasmes musculaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: douleur au point d'injection.
• +Occasionnel: asthénie.
• -Système nerveux
• -Occasionnel:céphalée, dysesthésie, hypo-esthésie.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Occasionnel:bouche sèche, nausées, dysphagie.
• -Peau
• -Occasionnel: éruption cutané.
• -Appareil musculo-squelettique
• -Fréquent:faiblesse musculaire.
• -Occasionnel:douleurs aux extrémités, tuméfaction articulaire.
• -Cas isolé:myalgie.
• -Troubles généraux et réactions au site d'application
• -Occasionnel:sensation de chaleur, asthénie, Å“dème périphérique.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnel: céphalée, dysesthésie, hypo-esthésie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnel: bouche sèche, nausées, dysphagie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: éruption cutané.
• +Affections musculo-squelettique et du tissu conjonctif
• +Fréquent: faiblesse musculaire.
• +Occasionnel: douleurs aux extrémités, tuméfaction articulaire.
• +Cas isolé: myalgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnel: sensation de chaleur, asthénie, Å“dèmes périphériques.
• -Les autres effetsindésirables suivants ont été signalés après l'administration de préparations conventionnelles à base de complexe de toxine botulique de type A: anorexie, somnolence, paralysie faciale, dysarthrie, ectropion, entropion, photophobie, kératite ponctuée superficielle, ulcère de la cornée, acouphènes, hypoacousie, douleurs abdominales,hyperhidrose, exanthèmepsoriasiforme, érythème multiforme etradiculopathie.
• -Dans de rares cas, des effets indésirables cardiovasculaires ont été signalés après l'administration de complexe de neurotoxine botulique de type A, tels qu'une arythmie ou un infarctus du myocarde, d'issue parfois fatale. Nous ignorons si ces décès sont imputables au complexe de toxine botulique de type A ou à des affections cardio-vasculairespré-existantes.
• +Les autres effets indésirables suivants ont été signalés après l'administration de préparations conventionnelles à base de complexe de toxine botulique de type A: anorexie, somnolence, paralysie faciale, dysarthrie, ectropion, entropion, photophobie, kératite ponctuée superficielle, ulcère de la cornée, acouphènes, hypoacousie, douleurs abdominales, hyperhidrose, exanthème psoriasiforme, érythème multiforme et radiculopathie.
• +Dans de rares cas, des effets indésirables cardiovasculaires ont été signalés après l'administration de complexe de neurotoxine botulique de type A, tels qu'une arythmie ou un infarctus du myocarde, d'issue parfois fatale. Nous ignorons si ces décès sont imputables au complexe de toxine botulique de type A ou à des affections cardio-vasculaires pré-existantes.
• -Des doses élevées de neurotoxine botulique de type A peuvent déclencher des paralysies neuromusculaires marquées et/ou éloignées du point d'injection. Les symptômes possibles d'un surdosage sont une faiblesse générale, une ptose, une diplopie, des troubles respiratoires et de la parole, une parésie de la musculature respiratoire ou des troubles de la déglutition. Il peut s'en suivre une pneumopathie d'inhalation.
• -Les symptômes n'apparaissent généralement pasjusteaprès l'injection. En casde surdosage, le patient doit être placé sous surveillance médicale pendant plusieurs jours (voire plusieurs semaines) afin de détecter l'apparition de symptômes tels qu'une faiblesse musculaire excessive et une paralysie musculaire. Un traitement symptomatique, pouvant aller jusqu'à l'hospitalisation, peut s'avérer nécessaire. En cas de paralysie de la musculature respiratoire, une intubation et une assistance respiratoire peuvent être requises.
• +Des doses élevées de neurotoxine botulique de type A peuvent déclencher des paralysies neuromusculaires prononcées et/ou éloignées du point d'injection. Les symptômes possibles d'un surdosage sont une faiblesse générale, une ptose, une diplopie, des troubles respiratoires et de la parole, une parésie de la musculature respiratoire ou des troubles de la déglutition. Il peut s'en suivre une pneumopathie d'inhalation.
• +Les symptômes n'apparaissent généralement pas juste après l'injection. En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance médicale pendant plusieurs jours (voire plusieurs semaines) afin de détecter l'apparition de symptômes tels qu'une faiblesse musculaire excessive et une paralysie musculaire. Un traitement symptomatique, pouvant aller jusqu'à l'hospitalisation, peut s'avérer nécessaire. En cas de paralysie de la musculature respiratoire, une intubation et une assistance respiratoire peuvent être requises.
• -La neurotoxine botulique de type Abloquela transmission cholinergique du signal aux connexions neuromusculaires en entravant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses des connexions neuromusculaires ne réagissent donc plus aux influx nerveux et la sécrétion du neurotransmetteur aux plaques terminales motrices est empêchée (dénervation chimique). La fonction des plaques terminales et la transmission des influx sont normalement entièrement rétablies dans les 3 à 4 mois suivant l'injection grâce àla formation de nouvelles terminaisons nerveuses et à leur reconnexion avec les plaques terminales motrices.
• -La neurotoxine botulique de type Abloquela libération périphérique d'acétylcholine au niveau des terminaisonsprésynaptiquespar le clivage de la protéine SNAP-25 («synaptosomal-associatedproteinof 25kDa»). SNAP-25 est une protéine importante pour assurer la liaison et la libération de l'acétylcholine par les vésicules qui se trouvent dans les terminaisons nerveuses.
• -L'injection est d'abord suivie d'une liaison à forte affinité de la toxine avec des récepteurs spécifiques présents à la surface des cellules. Un processus d'endocytose déclenché par les récepteurs permet à la toxine de traverser la membrane cellulaire et libère la chaîne légèredela toxine dans le cytosol, induisant le clivage de la protéine SNAP-25 et inhibant ainsi la libération d'acétylcholine par les vésicules de neurotransmetteurs.
• -La toxine botulique native desérotypeAconstitueun complexe à haut poids moléculaire (complexe de toxine botulique de type A) qui contient, outre la neurotoxine (150 kD), d'autres protéines non toxiques p.ex.hémagglutinineet non hémagglutinine. Contrairement au complexe de toxine botulique de type A,Xeominne contient que la neurotoxine pure, sans aucune protéine complexe.
• +La neurotoxine botulique de type A bloque la transmission cholinergique du signal aux connexions neuromusculaires en entravant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses des connexions neuromusculaires ne réagissent donc plus aux influx nerveux et la sécrétion du neurotransmetteur aux plaques terminales motrices est empêchée (dénervation chimique). La fonction des plaques terminales et la transmission des influx sont normalement entièrement rétablies dans les 3 à 4 mois suivant l'injection grâce à la formation de nouvelles terminaisons nerveuses et à leur reconnexion avec les plaques terminales motrices.
• +Le mode d'action de la neurotoxine botulique de type A aux terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit comme un processus séquentiel composé des quatre étapes suivantes:
• +·Liaison: La chaîne lourde de la neurotoxine botulique de type A se lie avec une sélectivité et une affinité exceptionnellement élevées avec les récepteurs qui se trouvent uniquement sur les terminaisons nerveuses cholinergiques.
• +·Entrée ou inclusion (internalisation): Etranglement de la membrane de la terminaison nerveuse et absorption de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).
• +·Translocation: La partie amino-terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule, le pont disulfure est divisé et la chaîne légère de la neurotoxine parvient dans le cytosol par le pore.
• +·Effet: Après la diffusion de la chaîne légère, celle-ci divise très spécifiquement une protéine cible (SNAP 25), qui est requise pour la diffusion de l'acétylcholine.
• -L'efficacité et la sécurité deXeomin(50 unités max. par Å“il) ont été examinées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique portant sur 109 patients (Xeomin: n= 75; placebo: n= 34) atteints deblépharospasmebilatéral et atteignant un score de gravité d'au moins 2 sur l'échelle JRS (JankovicRatingScale). Par la suite, 102 patients ont participé à une phase d'extension ouverte comprenant 5 cycles d'injection maximum. La dose totale moyenne par session d'injection était de 66,9 unités. Pendant la phase d'extension, une dose cumulative de 276,7 unités a été administrée.
• -Xeomina exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cycles d'injection suivants. Le critère d'évaluationprimaire (modification du score de gravité JRS au bout de 6 semaines) a démontré queXeominprésentait une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (Xeomin: -0,83 point [1,178]; placebo: 0,21 point [0,914]; différence: -1,0 point;IC à 95% de -1,4 à -0,5; p <0,001). Les critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative deXeominpar rapport au placebo pour la quasi-totalité des mesures. Pendant la phase d'extension, une nette amélioration des symptômes a également été observée pendant les cycles d'injection répétés.
• -Lors d'une étude de phase III en double aveugle, l'efficacité et la sécurité deXeominont été comparées à celles duBotoxchez n= 300 patients atteints deblépharospasme. Les patients recevaient une injection de 35 unités maximum deXeominou deBotoxpar Å“il. Les deux groupes ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du score JRS final au bout de 3 semaines (réduction de -2,90 pourXeominet de -2,67 pourleBotoxpar rapport au score initial). Les résultats des autres critères d'évaluation étaient cohérents avec cette observation. La non-infériorité deXeominpar rapport auBotoxa pu être démontrée.Xeomincommençait à agir en moyenne 4 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent uneéquipotencedes deux préparations pour le traitement dublépharospasme, dans un rapport de dose 1:1.
• +L'efficacité et la sécurité de Xeomin (50 unités max. par Å“il) ont été examinées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique portant sur 109 patients (Xeomin: n= 75; placebo: n= 34) atteints de blépharospasme bilatéral et atteignant un score de gravité d'au moins 2 points sur l'échelle JRS (Jankovic Rating Scale). Par la suite, 102 patients ont participé à une phase d'extension ouverte comprenant 5 cycles d'injection maximum. La dose totale moyenne par session d'injection était de 66,9 unités. Pendant la phase d'extension, une dose cumulative de 276,7 unités a été administrée.
• +Xeomin a exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cycles d'injection consécutifs. Le critère d'évaluation primaire (modification du score de gravité JRS au bout de 6 semaines) a démontré que Xeomin présentait une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (Xeomin: -0,83 point [1,178]; placebo: 0,21 point [0,914]; différence: -1,0 point; IC à 95% de -1,4 à -0,5; p <0,001). Les critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative de Xeomin par rapport au placebo pour la quasitotalité des mesures. Pendant la phase d'extension, une nette amélioration des symptômes a également été observée pendant les cycles d'injection répétés.
• +Lors d'une étude de phase III en double aveugle, l'efficacité et la sécurité de Xeomin ont été comparées à celles du produit comparatif, qui comporte le complexe de toxine botulique de type A classique, la toxine onabotulinique A (900kD) chez n= 300 patients atteints de blépharospasme. Les patients ont reçu une seule injection de 35 unités maximum de Xeomin ou du produit comparatif par Å“il. Les deux groupes ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du score JRS final au bout de 3 semaines (réduction de -2,90 pour Xeomin et de -2,67 pour le produit comparatif par rapport au score initial). Les résultats des autres critères d'évaluation étaient cohérents avec cette observation. La non-infériorité de Xeomin par rapport au produit comparatif a pu être démontrée. Xeomin commençait à agir en moyenne 4 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent une équipotence des deux préparations pour le traitement du blépharospasme, dans un rapport de dose 1:1.
• -Xeomina été examiné lorsd'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 233 patients (Xeomin: 240 unités, n= 81; 120 unités, n= 78; placebo: n= 74) atteints de dystonie cervicale rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant unscore de gravité d'au moins 10 sur l'échelle TWSTRS (Toronto WesternSpasmodicTorticollisRatingScale); 143 patients avaient déjà subi un traitement antérieur à l'aide de complexe de neurotoxine botulique de type A. Par la suite, 214 patients ontparticipé à une phase d'extension en double aveugle comprenant 5 cycles d'injection maximum, répartis en deux groupes de dosage (240 unités, n= 111, 120 unités, n= 103).
• -Xeomina exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cyclesd'injection suivants. Le critère d'évaluation primaire (modification du score TWSTRS total 4 semaines après injection unique) a démontré que l'administration de 240 unités deXeomin(-10,9 points), ainsi que de 120 unités deXeomin(-9,9 points) assuraitune supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (‑2,2 points; différence, 240 unités: -9,0 points; IC à 95% de -12,0 à -5,9; 120 unités: -7,5 points; IC à 95% de -10,4 à -4,6; p <0,001). Des résultats similaires ont été obtenus chez les patients précédemment traités (240 unités: ‑11,4 points; 120 unités: -8,5 points; placebo: -2,4 points) et non précédemment traités (240 unités: -10,0 points; 120 unités: -11,9 points; placebo: -2,0 points). Les principaux critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative deXeominpar rapport au placebo. Pendant la phase d'extension, les deux dosages ont également assuré une nette amélioration des symptômes pendant les cycles d'injection répétés. Les différences entre les deux groupes de dosage n'étaient pas statistiquement significatives. La dose totale moyenne par session était de 241,11 ou 119,58 unités. Pendant la phase d'extension, des doses cumulatives de 917,75 unités (groupe de 240 unités) ou 423,74 unités (groupe de 120 unités) ont été administrées.
• -Une étude de phase III multicentrique, prospective et randomisée a également été menée sur 463 patients atteints de dystonie cervicale rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant un score de gravité d'au moins 10 points sur l'échelle TWSTRS, qui ont été traités parXeominouBotox. Quatre semaines après le début du traitement, les deux groupes présentaient une réduction significative du score par rapport au score initial (-6,6 pourXeominet -6,4 pour leBotox). La non-infériorité deXeominpar rapport auBotoxa pu être démontrée.Xeomincommençait à agir en moyenne 7 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent uneéquipotencedes deux préparations pour le traitement de la dystonie cervicale, dans un rapport de dose 1:1.
• +Xeomin a été examiné lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 233 patients (Xeomin: 240 unités, n= 81; 120 unités, n= 78; placebo: n= 74) atteints de dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant un score de gravité d'au moins 10 points sur l'échelle TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale); 143 patients avaient déjà subi un traitement antérieur à l'aide de complexe de neurotoxine botulique de type A. Par la suite, 214 patients ont participé à une phase d'extension en double aveugle comprenant 5 cycles d'injection maximum, répartis en deux groupes de dosage (240 unités, n= 111, 120 unités, n= 103).
• +Xeomin a exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cycles d'injection consécutifs. Le critère d'évaluation primaire (modification du score TWSTRS total 4 semaines après injection unique) a démontré que l'administration de 240 unités de Xeomin (-10,9 points), ainsi que de 120 unités de Xeomin (-9,9 points) assurait une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (-2,2 points; différence, 240 unités: -9,0 points; IC à 95% de -12,0 à -5,9; 120 unités: -7,5 points; IC à 95% de -10,4 à -4,6; p <0,001). Des résultats similaires ont été obtenus chez les patients précédemment traités (240 unités: -11,4 points; 120 unités: -8,5 points; placebo: -2,4 points) et non précédemment traités (240 unités: -10,0 points; 120 unités: -11,9 points; placebo: -2,0 points). Les principaux critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative de Xeomin par rapport au placebo. Pendant la phase d'extension, les deux dosages ont également assuré une nette amélioration des symptômes pendant les cycles d'injection répétés. Les différences entre les deux groupes de dosage n'étaient pas statistiquement significatives. Les doses totales moyennes par session étaient de 241,11 ou 119,58 unités. Pendant la phase d'extension, des doses cumulatives de 917,75 unités (groupe de 240 unités) ou 423,74 unités (groupe de 120 unités) ont été administrées.
• +Une étude de phase III multicentrique, prospective et randomisée a également été menée sur 463 patients atteints de dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant un score de gravité d'au moins 10 points sur l'échelle TWSTRS, qui ont été traités par Xeomin ou un produit comparatif, qui comporte le complexe de toxine botulique de type A classique, la toxine onabotulinique A (900kD). Quatre semaines après le début du traitement, les deux groupes présentaient une réduction significative du score par rapport au score initial (-6,6 pour Xeomin et -6,4 pour le produit comparatif). La non-infériorité de Xeomin par rapport au produit comparatif a pu être démontrée. Xeomin commençait à agir en moyenne 7 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent une équipotence des deux préparations pour le traitement de la dystonie cervicale, dans un rapport de dose 1:1.
• -Xeomina été examiné lors d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 148 patients (Xeomin: n= 73; placebo: n= 75) atteints de spasticité des membres supérieurs après accident vasculaire cérébral. Le dosage a été effectué conformément au schéma indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»pour le traitement initial. Par la suite, 145 patients ont participé à une phase d'extension ouverte (avec possibilité de dosage variable). La dose cumulative utilisée dans l'étude clinique s'élevait en moyenne à 1'333 unités (maximum 2'395 unités) après6 traitements répétés au maximum s'étendant sur une durée de traitement allant jusqu'à 89 semaines.
• -Le taux de réponse selon l'échelle d'Ashworthen cas de flexion du poignet au bout de 4 semaines (critère d'évaluation primaire; réponse définie comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle d'Ashworthde 0 à 4 points) était nettement supérieur avecXeomin(68,5%) qu'avec le placebo (37,3%; p <0,001). Les patients traités parXeominétaient 3,97 fois plus susceptibles de répondre au traitement que les patients du groupe placebo (IC à 95%: 1,90 à 8,30).
• -Le délai d'action moyen était de 4 jours après l'administration, l'effet maximum sur le tonus musculaire était en moyenne observé au bout de 4 semaines et l'effet thérapeutique perdurait pendant environ 12 semaines.
• -Une étude de phase III randomisée, en aveugle de l'observateur et multicentrique a été menée sur n= 192 patients atteints de spasticité d'étiologie diverse (avec un dosage comparable) afin de comparer l'effet de différentes dilutions deXeomin(20 U/ml, n= 97 ou 50 U/ml, n= 95) sur son efficacité.
• -Le critère d'évaluation primaire (défini comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelleDisabilityAssessmentScale4 semaines après l'injection) a permis de démontrer la non-infériorité du groupe 20 U/ml par rapport au groupe 50 U/ml. Ces résultats ont également été confirmés par la plupart des autres indicateurs d'efficacité.
• +Xeomin a été examiné lors d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 148 patients (Xeomin: n= 73; placebo: n= 75) atteints de spasticité des membres supérieurs après accident vasculaire cérébral. Le dosage a été effectué conformément au schéma indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour le traitement initial. Par la suite, 145 patients ont participé à une phase d'extension ouverte (avec possibilité de dosage variable). La dose cumulative utilisée dans l'étude clinique s'élevait en moyenne à 1'333 unités (maximum 2'395 unités) après 6 traitements répétés au maximum s'étendant sur une durée de traitement allant jusqu'à 89 semaines.
• +Le taux de réponse selon l'échelle d'Ashworth en cas de flexion du poignet au bout de 4 semaines (critère d'évaluation primaire; réponse définie comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle d'Ashworth de 0 à 4 points) était nettement supérieur avec Xeomin (68,5%) qu'avec le placebo (37,3%; p <0,001). Les patients traités par Xeomin étaient 3,97 fois plus susceptibles de répondre au traitement que les patients du groupe placebo (IC à 95%: 1,90 à 8,30).
• +Le délai d'action moyen était de 4 jours après l'administration, l'effet maximum sur le tonus musculaire était en moyenne observé au bout de 4 semaines et l'effet thérapeutique perdurait pendant environ 12 semaines.
• +Une étude de phase III randomisée, en aveugle de l'observateur et multicentrique a été menée sur n= 192 patients atteints de spasticité d'étiologie diverse (avec un dosage comparable) afin de comparer l'effet de différentes dilutions de Xeomin (20 U/ml, n= 97 ou 50 U/ml, n= 95) sur son efficacité.
• +Le critère d'évaluation primaire (défini comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle Disability Assessment Scale 4 semaines après l'injection) a permis de démontrer la non-infériorité du groupe 20 U/ml par rapport au groupe 50 U/ml. Ces résultats ont également été confirmés par la plupart des autres indicateurs d'efficacité.
• -Il n'est pas possible d'effectuer des études cinétiques et de répartition classiques avec la neurotoxine botulique de type A car le principe actif est appliqué en quantités infimes (picogrammepar injection) et se lie rapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveuses cholinergiques.
• -La neurotoxine botulique de type A liée au récepteur pénètre par endocytose dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP-25). Elle est décomposée au niveau intracellulaire. Les molécules circulantes de neurotoxine botulique de type A qui ne se sont pas liées aux récepteursprésynaptiquesau niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques, sont capturées par phagocytose ou pinocytose et décomposées à l'instar des autres protéines circulantes.
• +Des études cinétiques et de distribution classiques ne peuvent pas être réalisées avec la neurotoxine botulique de type A car le principe actif est appliqué en quantités infimes (picogramme par injection) et se lie rapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveuses cholinergiques.
• +La toxine botulique native de sérotype A est un complexe de masse moléculaire élevée (complexe de toxine botulique de type A) qui contient, outre la neurotoxine (150 kD), d'autres protéines non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinantes. Contrairement au complexe de toxine botulique de type A, Xeomin ne contient que la neurotoxine à l'état pur et aucune protéine complexante.
• +Comme pour de nombreuses autres protéines, il a été démontré que la neurotoxine botulique de type A suivait un transport axonal rétrograde après l'injection intramusculaire. Par contre, aucun passage transsynaptique rétrograde de la neurotoxine botulique de type A activé n'a été trouvé dans le système nerveux central.
• +La neurotoxine botulique de type A liée au récepteur pénètre par endocytose dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP-25). Elle est finalement décomposée au niveau intracellulaire. Les molécules de neurotoxine botulique de type A circulant librement et qui ne se sont pas liées aux récepteurs présynaptiques au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques sont capturées par phagocytose ou pinocytose et décomposées à l'instar des autres protéines circulant librement.
• -Des études précliniques de sécurité pharmacologique portant sur l'effet deXeominsur le système cardiovasculaire n'ont démontré aucun accroissement du risque chez l'homme.
• -Les résultats d'études de toxicité systémique après administration répétée deXeominont été essentiellement conformes aux propriétés pharmacodynamiques.
• -Aucun cas d'intolérance locale n'a été signalé. Dans des études de toxicité pour la reproduction deXeominchez le rat et le lapin, aucune atteinte de la fécondité du mâle ou de la femelle ni influence directe sur le développement embryonnaire ni le développement pré- et post-natal n'a été observée. Néanmoins, l'administration de doses deXeominnettement toxiques pour la mère a entraîné une augmentation du taux d'avortement dans le cadre d'une étude de toxicité pour l'embryon chez le lapin et une légère réduction du poids à la naissance dans une étude de toxicité pour l'embryon chez le rat.
• -Aucune étude n'a été menée sur le potentielgénotoxiqueou cancérigène deXeomin.
• +Des études précliniques de sécurité pharmacologique portant sur l'effet de Xeomin sur le système cardiovasculaire n'ont démontré aucun accroissement du risque chez l'homme.
• +Les résultats d'études de toxicité systémique après administration répétée de Xeomin ont été essentiellement conformes aux propriétés pharmacodynamiques.
• +Aucun cas d'intolérance locale n'a été signalé. Dans des études de toxicité pour la reproduction, aucune atteinte de la fécondité du mâle ou de la femelle chez le lapin ni influence directe sur le développement embryonnaire ou le développement pré- et post-natal chez le rat et/ou le lapin n'a été observée sous Xeomin. Toutefois, l'administration de doses de Xeomin toxiques pour les mères, qui font baisser le poids corporel maternel, ont provoqué une hausse du taux de fausses couches lors d'une étude de toxicologie embryonnaire chez des lapins et une légère baisse du poids de naissance lors d'une étude de toxicologie embryonnaire chez des rats.
• +Aucune étude n'a été menée sur le potentiel génotoxique ou cancérigène de Xeomin.
• -Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conservation de la solution injectable reconstituée: la stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Conservation de la solution injectable reconstituée: la stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
• -Avant utilisation,Xeominest reconstitué à l'aide de sérum physiologique stérile (sans conservateurs). La reconstitution et la dilution doivent s'effectuer en respectantles mesuresstandard, notamment en termes de manipulation aseptique.
• +Avant utilisation, Xeomin est reconstitué à l'aide de sérum physiologique stérile (sans conservateurs). La reconstitution et la dilution doivent s'effectuer en respectant les mesures standard, notamment en termes de manipulation aseptique.
• -Une quantité équivalente de solution de chlorure de sodium (voir tableau de dilution) est aspirée dans une seringue. Nettoyer à l'alcool (70%) la partie exposée du bouchon en caoutchouc du flacon avant d'y enfoncer l'aiguille. La reconstitution doit être effectuée avec précaution afin d'éviter la formation de bulles. Ne pas utiliser le flacon si en l'absence de dépression, la solution n'est pas aspirée via laseringue.Lasolution reconstituée deXeominest limpide, incolore et exempte de particules.
• -Ne pas utiliserXeominsi la solution reconstituée conformément aux instructions ci-dessus paraît trouble, contient des particules ou présente une floculation.
• +Une quantité appropriée de solution de chlorure de sodium (voir tableau de dilution) est aspirée dans une seringue. Nettoyer à l'alcool (70%) la partie exposée du bouchon en caoutchouc du flacon avant d'y enfoncer l'aiguille. Après avoir introduit verticalement l'aiguille à travers le bouchon en caoutchouc du flacon, la reconstitution doit être effectuée lentement afin d'éviter la formation de mousse. Une canule à biseau court 20-27 G est recommandée pour la reconstitution. Ne pas utiliser le flacon s'il n'y a pas à l'intérieur une dépression qui aspire la solution contenue dans la seringue. Sortir la seringue du flacon et mélanger lentement Xeomin avec le solvant en inclinant et en tournant le flacon – ne pas secouer fortement. Si nécessaire, la canule avec laquelle la reconstitution a été effectuée doit rester dans le flacon. La quantité de solution nécessaire doit être prélevée avec une nouvelle seringue stérile adaptée pour l'injection.
• +(image)
• +La solution reconstituée de Xeomin est limpide, incolore et exempte de particules.
• +Ne pas utiliser Xeomin si la solution reconstituée conformément aux instructions ci-dessus paraît trouble, contient des particules ou présente une floculation.
• -Quantité de diluant ajouté(solution injectable de chloruredesodiumà 0,9%) Flacon de50 unitésDose reçue (enunitéspar 0,1 ml) Flacon de 100 unitésDose reçue (enunitéspar 0,1 ml)
• -0,25 ml 20,0 -
• -0,5 ml 10,0 20,0
• -1,0 ml 5,0 10,0
• -2,0 ml 2,5 5,0
• -4,0 ml 1,25 2,5
• -8,0 ml - 1,25
• +Quantité de diluant ajouté (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%) Flacon de 50 unités Dose reçue (en unités par 0,1 ml) Flacon de 100 unités Dose reçue (en unités par 0,1 ml)
• +0,25 ml 20,0 -
• +0,5 ml 10,0 20,0
• +1,0 ml 5,0 10,0
• +2,0 ml 2,5 5,0
• +4,0 ml 1,25 2,5
• +8,0 ml - 1,25
• -Les solutions injectables conservées plus de 24 heures doivent être jetées.
• +Les solutions injectables conservées plus de 24 heures doivent être jetées.
• -Les flacons inutilisés, ainsi que la solution reconstituée restée dans le flacon ou la seringue, peuvent être inactivés en y ajoutant l'un des diluants suivants: éthanolà 70%, isopropanol à50%, solution d'hydroxyde de sodium diluée (0,1 NNaOH) ou solution d'hypochlorite de sodium diluée (au moins 0,1% deNaOCl).
• -Les flacons, seringues et consommables usagés ne doivent pas être vidés, mais jeté dans des conteneurs appropriés, conformément aux règlements locaux.
• -·Toute éclaboussure du médicament doit être éliminée: s'il s'agit de la poudre, à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées ci‑dessus ou, s'il s'agit de la solution reconstituée, d'unmatériau absorbant sec. Les surfaces contaminées doivent être nettoyées à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées ci-dessus.Laisserensuitesécher.
• -·En cas de bris d'un flacon, les éclats de verre doivent être rassemblés avec prudence afin d'éviter les coupures. Les surfaces contaminées doivent ensuite être nettoyées comme indiqué ci-dessus.
• -·En cas de contact deXeominavec la peau, nettoyer d'abord la surface de peau touchée à l'aide d'une solution d'hypochlorite diluée, puis bien rincer sous l'eau courante.
• -·En cas de piqûre d'aiguille, nettoyer d'abord la surface de peau touchée et surveiller le patient comme recommandé à la rubrique «Surdosage». Il en va de même en cas de contact avec une peau présentant des lésions ou une inflammation.
• -·En cas de contact deXeominavec les yeux, bien rincer les yeux à l'eau courante ou à l'aide d'une solution prévue à cet effet.
• +Les flacons inutilisés, ainsi que la solution reconstituée restée dans le flacon ou la seringue, peuvent être inactivés en y ajoutant l'un des diluants suivants: éthanol à 70%, isopropanol à 50%, solution d'hydroxyde de sodium diluée (0,1 N NaOH) ou solution d'hypochlorite de sodium diluée (au moins 0,1% de NaOCl).
• +Les flacons, seringues et consommables usagés ne doivent pas être vidés, mais mis au rebut dans des conteneurs appropriés, conformément aux règlements locaux.
• +·Toute éclaboussure du médicament doit être éliminée: s'il s'agit de la poudre, à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées cidessus ou, s'il s'agit de la solution reconstituée, d'un matériau absorbant sec.
• +·Les surfaces contaminées doivent être nettoyées à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées ci-dessus. Laisser ensuite sécher.
• +·En cas de bris d'un flacon, procéder comme indiqué précédemment, les éclats de verre doivent être rassemblés et le médicament essuyé avec prudence afin d'éviter les coupures.
• +·Si le médicament entre en contact avec la peau, rincer abondamment la zone de peau touchée avec de l'eau.
• +·En cas de contact du médicament avec les yeux, bien rincer les yeux à l'eau courante ou à l'aide d'une solution prévue à cet effet.
• +·Si le médicament entre en contact avec une plaie, une coupure ou une zone cutanée non intacte, bien rincer avec de l'eau et prendre les mesures médicales qui s'imposent en fonction de la dose injectée.
• -LyophilisatXeomin:
• -emballagesd'un flacon de 50 unités(A).
• -emballagesd'un flacon de 100 unités(A).
• +Lyophilisat Xeomin:
• +emballages d'un flacon de 50 unités (A)
• +emballages d'un flacon de 100 unités (A)
• +Catégorie de vente A
• -Février2013.
• +Novembre 2016.