• -Comprimés pelliculés à 250, 500 ou 1000 mg de lévétiracétam.
• +Comprimés pelliculés (sécables) à 250, 500 ou 1000 mg de lévétiracétam.
• -Lévétiracétam Sandoz est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte et l’enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie.
• -Lévétiracétam Sandoz est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.
• -Lévétiracétam Sandoz est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
• +Lévétiracétam Sandoz est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie.
• +Lévétiracétam Sandoz est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.
• +Lévétiracétam Sandoz est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
• -Forme galénique Dosage Limite d’âge
• - recommandée
• -Lévétiracétam Sandoz 250 mg Adultes et enfants
• -Comprimés pelliculés à partir de 4 ans
• -Lévétiracétam Sandoz 500 mg Adultes et enfants
• -Comprimés pelliculés à partir de 10 ans
• -Lévétiracétam Sandoz 1000 mg Adultes et enfants
• -Comprimés pelliculés à partir de 12 ans
• -
• +Forme galénique Dosage Limite d'âge recommandée
• +Lévétiracétam Sandoz comprimés pelliculés 250 mg Adultes et enfants à partir de 4 ans
• +Lévétiracétam Sandoz comprimés pelliculés 500 mg Adultes et enfants à partir de 10 ans
• +Lévétiracétam Sandoz comprimés pelliculés 1000 mg Adultes et enfants à partir de 12 ans
• +
• -Le traitement devrait être commencé avec 2× 250 mg/jour et augmenté après 2 semaines à 2× 500 mg/jour. Selon la réponse clinique la dose peut être adaptée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu’à un maximum de 2× 1500 mg/jour.
• +Le traitement devrait être commencé avec 2× 250 mg/jour et augmenté après 2 semaines à 2× 500 mg/jour. Selon la réponse clinique la dose peut être adaptée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.
• -Parce qu’aucune expérience sur l’administration de lévétiracétam en monothérapie chez les enfants et les adolescents <16 ans n’est actuellement disponible, l’emploi n’est pas recommandé.
• -Thérapie en association
• -Adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) de plus de 40 kg
• -La posologie est de 1000 mg par jour en complément thérapeutique. Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon l’efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu’à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s’effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.
• -Enfants de 4 à 11 ans de moins de 40 kg
• -Chez les enfants, la dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel 2 fois par jour.
• -En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu’à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s’effectuer par paliers de 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. Pour un traitement chez l’enfant, il est préférable de débuter avec une solution de lévétiracétam (disponible sous un autre nom de marque). La posologie chez l’enfant de ≥40 kg est la même que chez l’adulte.
• -Jeunes enfants et enfants de moins de 4 ans
• -Parce qu’aucune expérience chez l’enfant de moins de 4 ans n’est actuellement disponible, l’emploi du lévétiracétam n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge.
• -
• +Parce qu'aucune expérience sur l'administration de lévétiracétam en monothérapie chez les enfants et les adolescents <16 ans n'est actuellement disponible, l'emploi n'est pas recommandé.
• +Thérapie en association adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) de plus de 40 kg
• +La posologie est de 1000 mg par jour en complément thérapeutique. Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.
• -Sujets âgés
• +Chez l'enfant jeune adolescent de 4 à 11 pesant de moins 40 kg
• +Pour un traitement chez l'enfant, il est préférable de débuter avec une solution de lévétiracétam (disponible sous un autre nom de marque).
• +Chez les enfants, la dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel 2 fois par jour.
• +En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. La plus petite dose efficace doit être utilisée. La posologie chez l'enfant et l'adolescent de >40 kg est la même que chez l'adulte.
• +Recommandations posologiques chez l'enfant et l'adolescent
• +Poids Dose initiale: 10 mg/kg 2×/jour Dose maximale: 30 mg/kg 2×/jour
• +10 kg(1) 100 mg 2×/jour 300 mg 2×/jour
• +15 kg(1) 150 mg 2×/jour 450 mg 2×/jour
• +20 kg(1) 200 mg 2×/jour 600 mg 2×/jour
• +25 kg 250 mg 2×/jour 750 mg 2×/jour
• +Plus de 40 kg(2) 500 mg 2×/jour 1500 mg 2×/jour
• +
• +(1) Les enfants de 20 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement 100 mg/ml solution buvable (disponible sous un autre nom de marque).
• +(2) La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 40 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
• +Sujets âgés (à partir de 65 ans)
• -Chez l’adulte, la posologie journalière (dose d’entretien) de Lévétiracétam Sandoz doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
• +Chez l'adulte, la posologie journalière (dose d'entretien) de Lévétiracétam Sandoz doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
• -CLcr (ml/min) = [(140 – âge (années)) × poids (kg)] : [72× créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour la femme).
• +CLcr (ml/min)= [140-âge (années)] × poids (kg) / [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour la femme).
• -CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : SC Patient (m²) × 1,73.
• -Il convient d’adapter la posologie selon le tableau suivant
• -Groupe d’admi- Clairance de Dose d’entretien et
• -nistration la créatinine fréquence
• - (ml/min/
• - 1,73 m²)
• -Fonction rénale >80 500 à 1500 mg
• -normale deux fois par jour
• -Insuffisance 50–79 500 à 1000 mg
• -rénale légère deux fois par jour
• -Insuffisance 30–49 250 à 750 mg
• -rénale modérée deux fois par jour
• -Insuffisance <30 250 à 500 mg
• -rénale sévère deux fois par jour
• -Patients sous – 500 à 1000 mg
• -dialyse* une fois par jour**
• -
• +CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min): SC Patient (m²) × 1,73.
• +Il convient d'adapter la posologie selon le tableau suivant:
• +Groupe d'administration Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) Dose d'entretien et fréquence
• +Fonction rénale normale >80 500 à 1500 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale légère 50–79 500 à 1000 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale modérée 30–49 250 à 750 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale sévère <30 250 à 500 mg deux fois par jour
• +Patients sous dialyse* – 500 à 1000 mg une fois par jour**
• -Bien que l’étude ait été effectuée uniquement chez le patient insuffisant rénal adulte, la dose de lévétiracétam sera également ajustée selon la fonction rénale chez l’enfant et l’adolescent insuffisant rénal.
• +Bien que l'étude ait été effectuée uniquement chez le patient insuffisant rénal adulte, la dose de lévétiracétam sera également ajustée selon la fonction rénale chez l'enfant et l'adolescent insuffisant rénal.
• +La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent et l'enfant, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz):
• +CLcr (ml/min/1,73 m²) = Taille (cm) × ks : Créatinine sérique (mg/dl).
• +ks = 0,55 chez l'enfant jusqu'à moins de 13 ans et chez l'adolescente; ks = 0,7 chez l'adolescent.
• +Adaptation posologique chez l'enfant et l'adolescent pesant moins de 50 kg atteints d'insuffisance rénale:
• +Groupe Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) Dose et fréquence
• +Enfants et adolescents pesant moins de 50 kg
• +Normal >80 10 à 30 mg/kg 2×/jour
• +Légère 50−79 10 à 20 mg/kg 2×/jour
• +Modérée 30−49 5 à 15 mg/kg 2×/jour
• +Sévère <30 5 à 10 mg/kg 2×/jour
• +Patients sous dialyse - 10 à 20 mg/kg 1×/jour(1) (2)
• +
• +(1) Une dose initiale de 15 mg/kg est recommandée le 1er jour de traitement par lévétiracétam.
• +(2) Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg est recommandée.
• +
• -Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d’insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d’insuffisance rénale. C’est pourquoi une réduction de moitié de la dose d’entretien quotidienne est recommandé si la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min.
• +Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié de la dose d'entretien quotidienne est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2.
• -Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel du traitement par Lévétiracétam Sandoz doit être réalisé de manière progressive (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Lévétiracétam Sandoz doit être réalisé de manière progressive (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu’aux substances de structure apparentée, ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu'aux substances de structure apparentée, ou à l'un des excipients.
• -En raison de l’absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques sont prévisibles à partir de la dose orale administrée (mg/kg de poids corporel). Il n’est donc pas nécessaire de contrôler les taux plasmatiques du lévétiracétam.
• -Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, les effets à long terme chez l’enfant sur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la fertilité restent inconnus.
• -14% des patients adultes et enfants présentant des crises partielles sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
• -Quand du lévétiracétam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n’y a pas eu d’effet dans le sens d’une diminution de la fréquence des absences.
• +Enfants et adolescents
• +Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, les effets à long terme chez l'enfant sur l'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la fertilité restent inconnus.
• +Fréquence des crises
• +14% des patients adultes et enfants (de 4 à 16 ans) présentant des crises partielles sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
• +Absences
• +Quand du lévétiracétam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.
• +Suicide
• +
• -Dans le cadre d’un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d’aggravation de l’humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d’hostilité/agressivité ou d’autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d’idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s’annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s’il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés (par ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, etc.) et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ce point de vue.
• +Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés (par ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, etc.) et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ce point de vue.
• +Réactions cutanées graves:
• +Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• +Réactions d'hypersensibilité à impact systémique:
• +Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d'autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d'une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente.
• +Il convient d'une manière générale d'arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité.
• +
• -In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l’activité de l’hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation in vitro de l’acide valproïque. Dans les cultures d’hépatocytes humains, le lévétiracétam n’a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l’éthinylestradiol.
• -À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu’elles ont été observées lors d’une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence biologique. C’est pourquoi des interactions entre Lévétiracétam Sandoz et d’autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• -Le probénécide inhibe la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du métabolite principal reste faible. Il semble vraisemblable que d’autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L’effet du lévétiracétam sur le probénécide n’a pas été étudié et l’effet du lévétiracétam sur d’autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
• -L’administration concomitante d’autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n’influence également pas la concentration sérique de ces antiépileptiques.
• -Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) confirme que le traitement en association par le lévétiracétam n’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Des résultats similaires ont été observés pour le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des données suggèrent que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (par exemple la carbamazépine) augmentent la clairance du lévétiracétam de 22% et diminuent la demi-vie du lévétiracétam de 22%. Cet effet est cependant jugé comme étant sans pertinence clinique et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• -Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d’interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
• -Aucune donnée n’est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l’alcool.
• +In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque. Dans les cultures d'hépatocytes humains, le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol.
• +À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence biologique. C'est pourquoi des interactions entre Lévétiracétam Sandoz et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• +Le probénécide inhibe la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du métabolite principal reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
• +L'administration concomitante d'autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, lamotrigine, phénobarbital, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n'influence également pas la concentration sérique de ces antiépileptiques.
• +Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) confirme que le traitement en association par le lévétiracétam n'influence pas les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Des résultats similaires ont été observés pour le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des données suggèrent que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (par exemple la carbamazépine) augmentent la clairance du lévétiracétam de 22% et diminuent la demi-vie du lévétiracétam de 22%. Cet effet est cependant jugé comme étant sans pertinence clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
• +Aucune donnée n'est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.
• -Les données relatives à l’utilisation de lévétiracétam chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Le risque potentiel dans l’espèce humaine est inconnu.
• +On ne dispose pas d'études suffisantes et fiables concernant l'utilisation de lévétiracétam chez la femme enceinte. Les données post-marketing de trois registres des grossesses à caractère prospectif permettent de connaître l'issue de la grossesse chez plus d'un millier de femmes enceintes ayant suivi une monothérapie au lévétiracétam.
• +Si la plupart des données n'indiquent pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales, il est impossible d'exclure absolument tout effet tératogène. En outre, les données tirées de ces registres et d'autres études montrent que les combinaisons thérapeutiques avec divers autres anti-épileptiques induisent un risque plus élevé d'effets tératogènes. Il convient par conséquent, lorsque cela est possible et indiqué, de choisir une monothérapie.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Comme c’est le cas pour d’autres médicaments antiépileptiques, pendant la grossesse, on peut observer l’apparition de modifications physiologiques susceptibles d’influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.
• -Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse.
• -Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu’à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• -L’interruption d’un traitement antiépileptique peut conduire à une aggravation de la maladie avec des conséquences nuisibles pour la mère et l’enfant à naître.
• -Prise pendant l’allaitement
• -Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C’est pourquoi l’allaitement est déconseillé.
• +Comme c'est le cas pour d'autres médicaments antiépileptiques, pendant la grossesse, on peut observer l'apparition de modifications physiologiques susceptibles d'influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam. Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse.
• +Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse). L'interruption d'un traitement antiépileptique peut conduire à une aggravation de la maladie avec des conséquences nuisibles pour la mère et l'enfant à naître.
• +Prise pendant l'allaitement
• +Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé.
• -L’influence du lévétiracétam sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a pas fait l’objet d’étude. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d’autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C’est pourquoi la prudence s’impose lors d’activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines.
• +L'influence du lévétiracétam sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.
• -Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d’études dans lesquelles du lévétiracétam a été employé en association avec d’autres antiépileptiques. C’est pourquoi l’attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n’était pas toujours possible.
• -Les données sur la sécurité d’emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l’apparition d’effets secondaires chez 46,4% des patients du groupe lévétiracétam et chez 42,2% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l’asthénie et l’étourdissement. L’analyse récapitulative des données sur la sécurité d’emploi et la tolérance n’a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• +Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles du lévétiracétam a été employé en association avec d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.
• +Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients du groupe lévétiracétam et chez 42,2% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement. L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• +Au cours d'un traitement en monothérapie de crises partielles, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• +Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3% des patients dans le groupe Lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des patients souffrant de crises partielles (33,3% versus 46,4%).
• +Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.
• +L'enfant et jeune adolescent
• +
• -Les effets indésirables le plus souvent rapportés dans la population pédiatrique étaient la somnolence, l’hostilité, la nervosité, une labilité émotionnelle, l’agitation, l’asthénie, l’anorexie et les céphalées.
• -Au cours d’un traitement en monothérapie, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• -De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu’agitation, dépersonnalisation, mouvements réflexes (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés. De telles manifestations comportementales et psychopathologiques étaient plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).
• -Une étude menée chez l’adulte et l’enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L’effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.
• -Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3% des patients dans le groupe Lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33,3% versus 46,4%).
• -Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante:
• -Très fréquent: (≥1/10); fréquent: (≥1/100, <1/10); peu fréquent: (≥1/1000, <1/100); rare: (≥1/10’000, <1/1000); très rare: (<1/10’000); (cas isolés inclus).
• +Les effets indésirables le plus souvent rapportés dans la population pédiatrique étaient la somnolence, l'hostilité, la nervosité, une labilité émotionnelle, l'agitation, l'asthénie, l'anorexie et les céphalées.
• +De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu'agitation, dépersonnalisation, mouvements réflexes (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés. De telles manifestations comportementales et psychopathologiques étaient plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).
• +Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques de lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.
• +Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents et enfants) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante: très fréquent: (≥1/10); fréquent: (≥1/100, <1/10); peu fréquent: (≥1/1000, <1/100); rare: (≥1/10'000, <1/1000); très rare: (<1/10'000); (cas isolés inclus).
• -Expérience après commercialisation: leucopénie, neutropénie, pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas).
• +Expérience après commercialisation: pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.
• +Troubles du système immunitaire
• +Expériences faites après l'agrément: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions»).
• -Expérience après commercialisation: perte de poids.
• +Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.
• -Fréquent: agitation, dépression, labilité émotionnelle/sautes d’humeur, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité, troubles de la personnalité, réflexion anormale.
• -Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, anxiété, confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide et suicide.
• +Fréquent: agitation, dépression, labilité émotionnelle/sautes d'humeur, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité, troubles de la personnalité, réflexion anormale.
• +Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide et suicide.
• -Fréquent: amnésie, ataxie, convulsion, étourdissement, céphalée, hyperkinésie, tremblement, troubles de l’équilibre, troubles de l’attention, troubles de la mémoire.
• -Expérience après commercialisation: paresthésie.
• +Fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, convulsion, étourdissement, céphalée, hyperkinésie, tremblement, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, troubles de la mémoire.
• +Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie.
• -Fréquent: accentuation de la toux.
• +Fréquent: toux.
• -Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe et alopécie. Dans plusieurs cas d’alopécie, une amélioration a été observée après l’arrêt du lévétiracétam.
• +Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie. Dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam.
• -Troubles de l’état général
• +Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire.
• +Troubles de l'état général
• -Fréquent: blessures accidentelles.
• +Fréquent: blessures.
• -Lors de surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l’état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.
• +Lors de surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l'état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.
• -Un antidote spécifique au lévétiracétam n’est pas connu. Le traitement d’un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d’extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.
• +Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.
• -Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l’acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n’est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
• -Mécanisme d’action
• -Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètement élucidé, mais semble être différent des mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
• -Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.
• -Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.
• -Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d’épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d’action antiépileptique du médicament.
• +Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
• +Mécanisme d'action
• +Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé, mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
• +Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.
• +Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.
• +Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.
• -En association dans le traitement de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les enfants épileptiques à partir de 4 ans
• -L’efficacité thérapeutique et la sécurité d’emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve initiale de l’efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d’un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d’épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d’épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s’est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).
• -En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile
• -L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
• -En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique
• -L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent, épilepsie-absences de l’enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).
• -Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.
• -Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
• +En association dans le traitement de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents, les enfants épileptiques nés à terme à partir de 4 ans
• +L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).
• +Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises).
• +Chez 44,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins un an.
• +En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile
• +L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
• +En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique
• +L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).
• +Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
• -L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d’un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• +L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques.
• +Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• -Parmi 69 patients atteints d’épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l’adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d’entre eux (52%) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.
• +Parmi 69 patients adultes atteints d'épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l'adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d'entre eux (52%) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.
• -Le profil pharmacocinétique est linéaire, associé à une faible variabilité intra- et interindividuelle. Après application répétée, la clairance est inchangée. Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l’origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d’épilepsie.
• +Le profil pharmacocinétique est linéaire, associé à une faible variabilité intra- et interindividuelle. Après application répétée, la clairance est inchangée. Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'épilepsie.
• +Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n'est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
• +
• -Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1,3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s’élève à presque 100%. Dans le cas d’une administration biquotidienne, l’état d’équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) s’élèvent à environ 31 µg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 µg/ml après l’administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L’ampleur de l’absorption n’est pas modifiée par les aliments.
• +Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1,3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s'élève à presque 100%. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) s'élèvent à environ 31 µg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 µg/ml après l'administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'ampleur de l'absorption n'est pas modifiée par les aliments.
• -Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire.
• -Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l’adulte et l’enfant (rapport des concentrations salive/plasma entre 1 et 1,6).
• +Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire.
• +Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salive/plasma entre 1 et 1,6).
• -La voie métabolique principale est l’hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L’hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L’un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l’autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D’autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
• -Une interconversion des énantiomères n’a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam, ni pour son métabolite inactif principal.
• -Elimination
• -La demi-vie plasmatique est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale s’élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.
• -L’élimination se fait principalement par voie urinaire à hauteur de 95% de la dose environ. L’élimination par voie fécale représente seulement 0,3% de la dose. L’élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s’élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s’élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L’élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
• +La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
• +Une interconversion des énantiomères n'a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam, ni pour son métabolite inactif principal.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.
• +L'élimination se fait principalement par voie urinaire à hauteur de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0,3% de la dose. L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
• -Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d’environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Après administration d’une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6–12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est supérieure d’environ 30% à celle des adultes épileptiques.
• -Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique a été atteint 0,5 à 1,0 heure après l’administration. La demi-vie d’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
• +Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6–12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est supérieure d'environ 30% à celle des adultes épileptiques.
• +Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique a été atteint 0,5 à 1,0 heure après l'administration. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
• -La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C’est pourquoi un ajustement des doses journalières d’entretien de Lévétiracétam Sandoz en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Chez les patients anuriques en stade terminal d’affection rénale, la demi-vie est d’environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d’une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• +La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement des doses journalières d'entretien de Lévétiracétam Sandoz en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients anuriques en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• -Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients atteints d’une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d’une insuffisance rénale associée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale associée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Sur la base d’études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’être humain. Des études effectuées chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du lévétiracétam.
• -Des modifications hépatiques ont été observées chez le rat et, à un moindre degré, également chez la souris après exposition à des doses utilisées en thérapeutique humaine, indiquant une réaction d’adaptation avec par ex. une augmentation du poids du foie, une hypertrophie centrolobulaire, une infiltration adipeuse et une augmentation des enzymes hépatiques dans le plasma. Bien que ces effets secondaires n’aient pas été observés dans les études cliniques, ils sont jugés comme étant vraisemblablement pertinents pour l’emploi clinique.
• -Lors d’études toxicologiques sur la reproduction chez le rat, le lévétiracétam s’est avéré toxique sur le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux) à des taux de principe actif similaires ou plus élevés que chez l’homme. Chez le lapin, une toxicité sur l’embryon (mort embryonnaire, augmentation des anomalies du squelette et des malformations) a été observée à des doses toxiques pour la mère. Le taux de principe actif auquel un effet toxique n’était pas encore observable chez le lapin, était environ 4–5 fois supérieur au taux de principe actif chez l’être humain.
• -Les études menées chez le rat et le chien nouveau-nés et juvéniles n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables sur aucun des paramètres standard d’évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour. L’exposition des animaux était nettement supérieure à l’exposition obtenue chez l’être humain après administration de la dose maximale recommandée.
• +Sur la base d'études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain. Des études effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du lévétiracétam.
• +Des modifications hépatiques ont été observées chez le rat et, à un moindre degré, également chez la souris après exposition à des doses utilisées en thérapeutique humaine, indiquant une réaction d'adaptation avec par ex. une augmentation du poids du foie, une hypertrophie centrolobulaire, une infiltration adipeuse et une augmentation des enzymes hépatiques dans le plasma. Bien que ces effets secondaires n'aient pas été observés dans les études cliniques, ils sont jugés comme étant vraisemblablement pertinents pour l'emploi clinique.
• +Lors d'études toxicologiques sur la reproduction chez le rat, le lévétiracétam s'est avéré toxique sur le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux) à des taux de principe actif similaires ou plus élevés que chez l'homme. Chez le lapin, une toxicité sur l'embryon (mort embryonnaire, augmentation des anomalies du squelette et des malformations) a été observée à des doses toxiques pour la mère. Le taux de principe actif auquel un effet toxique n'était pas encore observable chez le lapin, était environ 4–5 fois supérieur au taux de principe actif chez l'être humain.
• +Les études menées chez le rat et le chien nouveau-nés et juvéniles n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standard d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition des animaux était nettement supérieure à l'exposition obtenue chez l'être humain après administration de la dose maximale recommandée.
• -Aucune influence du lévétiracétam sur les méthodes de diagnostic n’est connue.
• +Aucune influence du lévétiracétam sur les méthodes de diagnostic n'est connue.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver le médicament dans l’emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
• -Lévétiracétam Sandoz cpr pell 250 mg 30. (B)
• -Lévétiracétam Sandoz cpr pell 500 mg 20. (B)
• -Lévétiracétam Sandoz cpr pell 500 mg 100. (B)
• -Lévétiracétam Sandoz cpr pell 500 mg 200. (B)
• -Lévétiracétam Sandoz cpr pell 1000 mg 30. (B)
• -Lévétiracétam Sandoz cpr pell 1000 mg 100. (B)
• -Lévétiracétam Sandoz cpr pell 1000 mg 200. (B)
• +Lévétiracétam Sandoz 250: emballage de 30 comprimés pelliculés (sécables). [B]
• +Lévétiracétam Sandoz 500: emballages de 20, 100 et 200 comprimés pelliculés (sécables). [B]
• +Lévétiracétam Sandoz 1000: emballages de 30, 100 et 200 comprimés pelliculés (sécables). [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch.
• -Domicile
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Janvier 2011.
• +Septembre 2014.