• -1 comprimé Pioglitazon-Mepha Teva 15 mg contient 37.77 mg du lactose.
• -1 comprimé Pioglitazon-Mepha Teva 30 mg contient 75.54 mg du lactose.
• -1 comprimé Pioglitazon-Mepha Teva 45 mg contient 113.31 mg du lactose.
• +1 comprimé de Pioglitazon-Mepha Teva 15 mg contient 37, 77 mg du lactose.
• +1 comprimé de Pioglitazon-Mepha Teva 30 mg contient 75,54 mg du lactose.
• +1 comprimé de Pioglitazon-Mepha Teva 45 mg contient 113,31 mg du lactose.
• -Pioglitazon-Mepha Teva est indiqué dans le traitement de 2e intention du diabète sucré de type 2 (diabète non insulinodépendant) chez des patients dont la glycémie n'est qu'insuffisamment équilibrée par un régime alimentaire et de l'exercice physique.
• -En monothérapie, Pioglitazon-Mepha Teva ne doit être pris que lorsque la metformine est contre-indiquée ou non tolérée.
• -En bithérapie, Pioglitazon-Mepha Teva doit être pris en association avec:
• -·la metformine, uniquement chez les patients chez qui une dose maximale tolérée d'une monothérapie par metformine ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant;
• -·une sulfonylurée, uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée, lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie par sulfonylurée ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant.
• -Pioglitazon-Mepha Teva peut être utilisé en triple association avec la metformine et une sulfonylurée chez les patients chez lesquels les associations en bithérapie orale ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant.
• -La pioglitazone est également indiquée en association avec l'insuline chez les patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par l'insuline et chez qui la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée.
• -Les patients doivent être réexaminés trois à six mois après le début du traitement avec la pioglitazone, afin d'évaluer l'adéquation de la réponse au traitement (par ex. réduction de l'HbA1c). Chez les patients qui ne montrent pas de réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer le maintien des bienfaits du traitement lors des visites de routine ultérieures (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La durée du traitement doit être limitée à deux ans au maximum, à moins qu'une réévaluation faite après cette période ne montre qu'une durée plus longue présente des bénéfices supérieurs par rapport au risque de cancer de la vessie.
• +Pioglitazon-Mepha Teva est indiqué comme traitement de 2e choix du diabète sucré de type 2 (diabète non insulinodépendant) chez les patients dont le taux de glycémie ne peut être suffisamment ajusté par un régime et de l'activité physique.
• +Pioglitazon-Mepha Teva doit être prescrit comme monothérapie uniquement quand la metformine est contre-indiquée ou non tolérée.
• +Pioglitazon-Mepha Teva doit être utilisé en bithérapie orale
• +·avec la metformine uniquement chez les patients pour lesquels le contrôle glycémique est insuffisant en dépit d'un traitement avec les doses maximales tolérées de metformine.
• +·avec un sulfamide hypoglycémiant, uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée, lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie orale par sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant.
• +Pioglitazon-Mepha Teva peut être prescrit en combinaison avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients pour lesquels le contrôle glycémique est insuffisant en dépit d'une bithérapie orale.
• +La pioglitazone est également indiquée en association avec l'insuline chez les patients diabétiques insuffisamment contrôlés par l'insuline et chez qui la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée.
• +Les patients doivent être réexaminés trois à six mois après l'initiation du traitement avec la pioglitazone, afin d'évaluer l'adéquation de la réponse au traitement (p.ex. réduction de l'HbA1c). Chez les patients ne montrant pas de réponse adéquate, la pioglitazone doit être arrêtée. Au vu des risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des visites de routine ultérieures que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement doit être limité à une durée maximale de deux ans, à moins qu'une réévaluation après cette période ne montre qu'une application sur une durée plus longue présente des bénéfices supérieurs par rapport au risque de cancer de la vessie.
• -La posologie recommandée de Pioglitazon-Mepha Teva est de 15 mg ou 30 mg une fois par jour, pendant ou en dehors des repas. Si l'effet thérapeutique est insuffisant, la posologie peut être augmentée progressivement à 45 mg une fois par jour.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (clearance de la créatinine >4 ml/min). Aucune information concernant les patients dialysés n'est disponible.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -La clearance de la pioglitazone peut être réduite chez les patients souffrant d'une affection hépatique. En cas d'insuffisance hépatique légère, la posologie initiale sera de 15 mg une fois par jour et pourra être augmentée prudemment par la suite.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la pioglitazone ne doit pas être utilisée en raison du profil pharmacocinétique modifié (cf. «Contre-indications»).
• +Posologie habituelle
• +La dose initiale recommandée de Pioglitazon-Mepha Teva est de 15 ou 30 mg une fois par jour à prendre pendant ou en dehors des repas. Si les effets thérapeutiques sont insuffisants, la dose peut progressivement être augmentée à 45 mg une fois par jour.
• +Posologies particulières
• +Patients avec insuffisance hépatique
• +La clairance de la pioglitazone peut être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients ayant une légère insuffisance hépatique, il convient de commencer le traitement avec une dose de 15 mg, qui ne peut être augmentée que prudemment.
• +En raison du profil pharmacocinétique modifié, la pioglitazone ne doit pas être administrée aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Patients avec insuffisance rénale
• +Il n'est pas nécessaire de procéder à un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance à la créatinine > 4 ml/min). Aucune donnée n'est disponible pour les patients sous dialyse.
• -Si la pioglitazone est utilisée chez les sujets âgés, les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et l'augmenter progressivement, en particulier en cas d'association avec l'insuline (voir la rubrique «Mises en garde et précautions», sous «Rétention hydrique et insuffisance cardiaque»).
• +Si la pioglitazone est administrée à des patients âgés, les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et augmenter la dose progressivement, en particulier quand la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline (voir rubrique «Mises en garde et précautions», paragraphe «Rétention hydrique et insuffisance cardiaque»).
• -Il n'existe pas de données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de la pioglitazone chez l'enfant et l'adolescent.
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité et la sécurité de la pioglitazone au sein de la population pédiatrique.
• -·Hypersensibilité à la pioglitazone, à d'autres thiazolidinediones ou à l'un des excipients.
• -·Diabète sucré de type I.
• -·Patients présentant une insuffisance cardiaque classée NYHA III ou IV, en raison du risque de rétention hydrique.
• +·Hypersensibilité à la pioglitazone, à d'autres thiazolidinédiones ou à l'un des excipients.
• +·Diabète sucré de type 1.
• +·Patients souffrant d'une insuffisance cardiaque NYHA III et IV, en raison d'un risque de rétention hydrique.
• -·Cancer de la vessie existante ou antécédents de cancer de la vessie.
• +·Cancer de la vessie ou antécédents de cancer de la vessie.
• -La pioglitazone peut renforcer les effets des sulfonylurées et de l'insuline. Par conséquent, lors de l'association avec Pioglitazon-Mepha Teva, une réduction de la dose de ces médicaments pourrait s'avérer nécessaire.
• +La pioglitazone peut renforcer les effets des sulfamides hypoglycémiants et de l'insuline. Par conséquent, une réduction de la dose de ces médicaments peut s'avérer nécessaire dans le cas d'un traitement en combinaison avec Pioglitazon-Mepha Teva.
• -La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible de provoquer ou de détériorer une insuffisance cardiaque. Il conviendra de rechercher les symptômes d'une insuffisance cardiaque, d'oedèmes et de prise de poids, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés après commercialisation, en particulier lorsque l'insuline était associée à la pioglitazone ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Dans une étude (outcome) menée sur des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'affection macrovasculaire préexistante, une augmentation de l'insuffisance cardiaque a été observée sous pioglitazone. Ce phénomène n'a cependant pas entraîné une mortalité accrue.
• -Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque des classes I et II de la NYHA (New York Heart Association) ou chez les patients âgés, il conviendra de considérer soigneusement l'avantage potentiel d'un traitement par la pioglitazone par rapport au risque possible. Chez ces patients, le traitement sera instauré en administrant la plus faible dose possible. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, le traitement par la pioglitazone sera arrêté.
• -Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la pioglitazone étant associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque de développer des oedèmes, une prise de poids ou une insuffisance cardiaque.
• +La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution vers une insuffisance cardiaque. Il conviendra de rechercher les symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'œdème, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Après commercialisation, des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec la pioglitazone, en particulier en cas d'association à l'insuline ou chez des patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Dans une étude (outcome) menée sur des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'affection macrovasculaire préexistante, une augmentation de l'insuffisance cardiaque a été observée sous pioglitazone. Cela n'a cependant pas conduit à une augmentation de la mortalité.
• +Si les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe I et II NYHA (New York Heart Association) ou des patients âgés prennent de la pioglitazone, il conviendra de considérer soigneusement l'avantage potentiel de ce type de traitement par rapport au risque possible. Chez ces patients, il faut commencer par prescrire la plus petite dose disponible. En cas de détérioration de l'état cardiaque, le traitement par pioglitazone doit être arrêté.
• +L'antirhumastimal non stéroïdien et la pioglitazone étant associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'œdème, de prise de poids et d'insuffisance cardiaque.
• -L'association de la pioglitazone avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
• -Au vu des risques liés à l'âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement examiné avant et pendant le traitement chez les sujets âgés.
• +Chez les patients âgés, l'association de la pioglitazone avec l'insuline doit être considérée avec prudence en raison d'un risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
• +Au vu des risques liés à l'âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec attention à la fois avant et pendant le traitement chez les sujets âgés.
• -Lors de la pose de l'indication, il convient de tenir compte du fait que la pioglitazone est associée à un risque légèrement élevé d'apparition d'un cancer de la vessie. Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12'506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10'212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1,11–6,31, p= 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à 1 an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il restait 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin. Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, toutes les études n'ayant pas identifié un risque significativement élevé. Une association entre la durée d'exposition cumulée et le risque élevé d'apparition d'un cancer de la vessie n'a pas été démontrée dans certaines études, tandis que d'autres le prouvent. Les résultats incohérents et les restrictions inhérentes dans certaines de ces études excluent toute évaluation définitive des données d'observation.
• -Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant de commencer le traitement avec la pioglitazone (les risques comprennent des antécédents de tabagisme, certaines expositions professionnelles à des substances chimiothérapeutiques, par ex. le cyclophosphamide, ou des antécédents de radiothérapie dans la région pelvienne). Toute hématurie doit faire l'objet d'une investigation avant de débuter un traitement avec la pioglitazone.
• -Si, pendant le traitement, des symptômes d'hématurie ou d'autres symptômes tels que dysurie ou augmentation de la miction apparaissent, les patients doivent consulter leur médecin immédiatement.
• +Au moment de la pose d'indication, il convient de prendre en compte que la pioglitazone est associée à un risque légèrement élevé de cancer de la vessie. Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10 212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1,11 - 6,31, p=0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à un an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin.
• +Les études épidémiologiques ont également suggéré un risque accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques, bien que toutes les études n'aient pas identifié d'augmentation significative de ce risque. Un lien entre une durée d'exposition cumulée et un risque accru de cancer de la vessie n'a pas encore été établi dans certaines études, alors que d'autres l'ont démontré. Les résultats incohérents et les limitations inhérentes dans certaines de ces études excluent toute évaluation définitive des données d'observation.
• +Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant l'instauration du traitement par la pioglitazone (ces risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l'exposition professionnelle à certains produits et l'exposition à certains médicaments de chimiothérapie tels que les cyclophosphamides ou une radiothérapie antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie doit être explorée avant de débuter le traitement avec la pioglitazone.
• +Il faut conseiller aux patients de consulter rapidement leur médecin en cas d'apparition, pendant le traitement, d'une hématurie ou d'autres symptômes tels que dysurie ou urgence urinaire.
• -Les enzymes hépatiques devront être contrôlées chez tous les patients avant l'instauration du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone n'est pas indiqué si le taux avant le traitement est élevé (ALAT >2,5× la limite supérieure de la normale) ou chez des patients présentant des signes cliniques de troubles actifs de la fonction hépatique.
• -Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques à intervalles réguliers. Chez les patients traités par la pioglitazone, un nouveau contrôle des enzymes hépatiques devra être réalisé le plus tôt possible si l'ALAT dépasse plus de trois fois la limite supérieure de la normale. Si le taux d'ALAT reste supérieur à plus de trois fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté.
• -Les enzymes hépatiques devront être contrôlées si le patient développe des symptômes indiquant un dysfonctionnement hépatique, comme des nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées. Jusqu'à l'obtention des résultats des examens de laboratoire, la décision de poursuivre ou non le traitement par la pioglitazone reposera sur l'interprétation clinique. Le traitement doit être arrêté en cas de jaunisse.
• -Prise de poids
• -Lors d'essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est comparable à ce qui a été observé avec le groupe de comparaison sous sulfonylurée. Dans le cadre d'essais sur des associations, lors desquels la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l'association de la pioglitazone avec des sulfonylurées, de 2,8 kg. Dans les groupes de comparaison, l'adjonction de sulfonylurée à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l'adjonction de metformine en plus d'une sulfonylurée à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.
• -Le poids doit être surveillé attentivement lors d'un traitement par la pioglitazone. Le traitement du diabète comprenant également un contrôle diététique, les patients devront suivre scrupuleusement leur régime alimentaire.
• +Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par la pioglitazone. Chez les patients dont le taux avant le traitement est élevé (ALAT >2,5 x supérieur à la valeur supérieure normale) ou présentant des signes cliniques de troubles actifs de la fonction hépatique, le traitement à la pioglitazone ne doit pas être mis en place.
• +Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement. Si les valeurs ALAT des patients prenant de la pioglitazone sont plus de trois fois supérieures à la valeur normale supérieure, les enzymes hépatiques doivent être contrôlées le plus tôt possible. Si les valeurs ALAT demeurent trois fois supérieures à la valeur normale, le traitement doit être immédiatement interrompu.
• +Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées lorsque le patient développe des symptômes qui laissent supposer un dysfonctionnement hépatique tels que des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie et/ou des urines foncées. En attendant l'obtention des résultats du laboratoire, la décision de poursuivre ou non le traitement par la pioglitazone repose sur l'interprétation clinique. Le traitement doit être interrompu en cas de jaunisse.
• +Augmentation du poids
• +Lors d'essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg en un an. Ce résultat est comparable à ce qui a été observé avec le groupe comparateur sous sulfamide hypoglycémiant. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l'association avec les sulfamides hypoglycémiants, de 2,8 kg. Dans les essais comparatifs où les sulfamides hypoglycémiants ont été associés à la metformine, la prise de poids était de 1,3 kg. L'addition de metformine à un sulfamide hypoglycémiant a conduit à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.
• +Le poids doit être surveillé de près lors d'un traitement par pioglitazone. Le régime alimentaire fait partie du traitement du diabète. Il doit être conseillé aux patients de suivre rigoureusement un régime alimentaire avec un apport calorique contrôlé.
• -Une faible diminution du taux d'hémoglobine moyen (réduction relative de 4,0%) et de l'hématocrite (réduction relative de 4,1%) est apparue suite à une hémodilution sous le traitement par la pioglitazone. Lors d'essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone, des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution relative de l'hémoglobine de 3 à 4% et de l'hématocrite de 3,6 à 4,1%) et, dans une moindre mesure, sous sulfonylurées (diminution relative de l'hémoglobine de 1 à 2% et de l'hématocrite de 1 à 3,2%).
• -Troubles oculaires
• -L'apparition ou l'aggravation d'un oedème maculaire diabétique accompagnée d'une baisse de l'acuité visuelle a été rapportée chez des patients traités par des thiazolidinediones, y compris par la pioglitazone. Une apparition concomitante d'oedèmes périphériques a en outre été observée chez un grand nombre de ces patients. On ignore s'il existe ou non un rapport direct entre la pioglitazone et l'oedème maculaire diabétique. Chez les patients présentant des troubles de la vision, il conviendra de prendre en considération Ia survenue éventuelle d'un oedème maculaire et de les soumettre, le cas échéant, à un examen ophtalmologique approprié.
• +Une légère réduction des taux moyens d'hémoglobine (réduction relative de 4%) et d'hématocrite (réduction relative de 4,1%), cohérente avec une hémodilution, a été observée pendant le traitement par pioglitazone. Des modifications similaires ont été observées chez les patients traités par metformine (réduction relative des taux d'hémoglobine 3-4% et d'hématocrite 3,6-4,1%) et, dans une moindre mesure, par sulfamide hypoglycémiant et insuline (réduction relative des taux d'hémoglobine 1-2% et d'hématocrite 1-3,2%) dans des essais comparatifs et contrôlés avec la pioglitazone.
• +Yeux
• +L'apparition ou l'aggravation d'un œdème maculaire diabétique accompagnée d'une baisse de l'acuité visuelle a été très rarement rapportée chez des patients traités par des thiazolidinédiones, y compris par la pioglitazone. Une apparition concomitante d'œdèmes périphériques a en outre été observée chez un grand nombre de ces patients. Un lien direct entre pioglitazone et œdème maculaire diabétique n'a pas encore été établi. Pour les patients qui se plaignent de troubles oculaires, la survenue éventuelle d'œdèmes maculaires diabétiques devra être considérée, et le cas échéant, le patient pourra être soumis à des examens ophtalmologiques complémentaires.
• -L'analyse des rapports d'événements indésirables d'études randomisées, contrôlées, en double aveugle avec la pioglitazone (8100 patients sous pioglitazone et 7400 patients sous traitement de comparaison avec une durée de traitement allant jusqu'à 3,5 ans) a montré une incidence accrue de fractures osseuses chez les femmes.
• -On a constaté des fractures chez 2,6% des femmes sous pioglitazone par rapport à 1,7% chez les femmes sous traitement de comparaison. Cela correspond à 1,9 fractures pour 100 années-patient sous pioglitazone et 1,1 fractures pour 100 années-patient sous traitement de comparaison. Chez les hommes, on n'observe aucune augmentation du taux de fracture sous pioglitazone par rapport au traitement de comparaison. La plupart des fractures observées chez les femmes sous pioglitazone concernaient l'avant-bras, la main et le poignet et/ou le pied, la cheville, le péroné et le tibia. Il faudrait tenir compte du risque de fracture chez les femmes lors d'un traitement de longue durée par la pioglitazone.
• +L'analyse des rapports d'événements indésirables d'études randomisées, contrôlées, en double aveugle avec la pioglitazone (8 100 patients sous pioglitazone et 7 400 patients sous traitement de comparaison avec une durée de traitement allant jusqu'à 3,5 ans) a montré une incidence accrue de fractures osseuses chez les femmes.
• +Des fractures ont été constatées chez 2,6% des femmes sous pioglitazone contre 1,7% des femmes sous un traitement de comparaison. Cela correspond à 1,9 fracture pour 100 années-patient sous pioglitazone et 1,1 fracture pour 100 années-patient sous un traitement de comparaison. Aucune augmentation du nombre de fractures n'a été constatée chez les hommes sous pioglitazone par rapport à un traitement de comparaison. La majorité des fractures observées chez les femmes sous pioglitazone concernaient l'avant-bras, la main et le poignet ou encore le pied, les os, le péroné et le tibia. Le risque de fracture chez les femmes doit être pris en compte lors de traitement de longue durée avec la pioglitazone.
• -Le traitement par la pioglitazone améliorant l'action de l'insuline, il peut provoquer la reprise de l'ovulation chez les patientes souffrant d'un syndrome de l'ovaire polykystique. Ces patientes seront donc exposées au risque d'une grossesse. Elles doivent en être informées. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse chez ces patientes. Les patientes doivent en être informées. Si une patiente souhaite avoir un enfant ou tombe enceinte, le traitement doit être arrêté (voir rubrique «Grossesse, allaitement»).
• -Pioglitazon-Mepha Teva contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Pioglitazon-Mepha Teva contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Les études réalisées chez l'homme n'ont fourni aucun indice laissant supposer qu'il existe une induction du CYP1A, 2C8/9 et 3A4 par la pioglitazone.
• -Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous-type du CYP par la pioglitazone. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes ne sont pas attendues.
• -Pioglitazon-Mepha Teva n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone.
• -L'administration concomitante de Pioglitazon-Mepha Teva et de sulfonylurées ou de metformine n'a pas d'influence sur la cinétique des sulfonylurées et de la metformine.
• -L'administration simultanée d'antiacides contenants des sels d'aluminium et de magnésium n'influence pas la biodisponibilité de la pioglitazone.
• -Etant donné que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la pioglitazone sont associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque de souffrir d'oedème et d'insuffisance cardiaque.
• -Lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), une augmentation de l'ASC de la pioglitazone de 3 fois a été rapportée. Le cas échéant, il peut être nécessaire de réduire la dose de pioglitazone lors d'une administration simultanée de gemfibrozil ou d'un autre inhibiteur du CYP2C8 (p.ex. du triméthoprime). Une surveillance très étroite de la glycémie doit être envisagée.
• -Lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), une réduction de l'ASC de la pioglitazone d'environ 54% a été rapportée. Le cas échéant, la dose de pioglitazone doit être augmentée lors d'administration simultanée de rifampicine. Une surveillance très étroite de la glycémie doit être envisagée.
• +Aucune induction des principales isoenzymes du CYP1A, 2C8/9 et 3A4 n'est suggérée par les études réalisées sur l'humain.
• +Les études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous-type du CYP par la pioglitazone. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes ne sont pas attendues.
• +Pioglitazon-Mepha Teva ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine et de la phenprocoumone.
• +Une administration simultanée de Pioglitazon-Mepha Teva et de sulfamides hypoglycémiants ou de metformine n'a aucune influence sur la cinétique des sulfamides hypoglycémiants et de la metformine.
• +La biodisponibilité de la pioglitazone n'est pas entravée par l'administration simultanée d'antiacides à base de sels d'aluminium et de magnésium.
• +L'antirhumastimal non stéroïdien et la pioglitazone étant associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'œdème et d'insuffisance cardiaque.
• +Une augmentation de trois fois de l'AUC de la pioglitazone a été rapportée lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8). Une réduction de la dose de la pioglitazone peut être nécessaire en cas d'administration simultanée de gemfibrozil ou d'un autre inhibiteur du CYP2C8 (p. ex. triméthoprime). La glycémie doit être particulièrement surveillée.
• +Une réduction de l'AUC de la pioglitazone à hauteur de 54% a été rapportée lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du CYP2C8). En cas d'administration simultanée de rifampicine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de pioglitazone. La glycémie doit être particulièrement surveillée.
• +Dans une étude d'interaction avec le CYP2C8 chez des volontaires sains, l'administration concomitante de pioglitazone et d'une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone a augmenté l'ASC de la pioglitazone de 46% et diminué l'ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, de 10% chacun. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée.
• -Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le foetus (retard de croissance), mais il n'existe aucune étude humaine contrôlée. Le retard de croissance du foetus s'explique par le fait que la pioglitazone a réduit l'hyperinsulinémie de la mère et diminué l'insulinorésistance qui se développe durant la grossesse, restreignant ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance du foetus. La signification de ce mécanisme d'action pour les femmes souffrant d'un diabète non insulinodépendant n'a pas encore été déterminée. La pioglitazone ne doit pas être prise pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -La pioglitazone a été détectée dans le lait de rates allaitantes. On ignore si la pioglitazone passe dans le lait maternel. Lorsque le traitement par Pioglitazon-Mepha Teva est considéré comme indispensable, la patiente devra sevrer son enfant.
• +Grossesse
• +Des études sur des animaux ont montré des effets indésirables sur les fœtus (croissance retardée), mais il n'existe aucune étude contrôlée sur les humains. La croissance retardée du fœtus peut s'expliquer par le fait que la pioglitazone a réduit l'hyperinsulinisme de la mère et diminué l'insulinorésistance qui se développe durant la grossesse, restreignant ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance du fœtus. La signification de ce mode d'action pour les femmes souffrant d'un diabète sucré non insulinodépendant n'est pas encore établie. La pioglitazone ne doit pas être administrée au cours de la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Allaitement
• +Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait. Le passage dans le lait maternel de la pioglitazone n'est pas connu. En cas de nécessité de traitement par Pioglitazon-Mepha Teva, l'allaitement doit être interrompu.
• -La potentialisation possible des effets hypoglycémiants des sulfonylurées et de l'insuline lors d'un traitement combiné par Pioglitazon-Mepha Teva peut altérer l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
• +Le renforcement possible des effets hypoglycémiants des sulfamides hypoglycémiants et de l'insuline lors d'un traitement combiné avec Pioglitazon-Mepha Teva peut altérer l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
• -Lors de l'administration de la pioglitazone en monothérapie ou en association avec des sulfonylurées, de la metformine ou de l'insuline, des événements indésirables ont été constatés chez 50 à 70% des patients. Ces effets étaient pour la plupart peu sévères. Il s'agissait en premier lieu d'infections des voies respiratoires supérieures, de céphalées, d'arthralgies, d'oedèmes périphériques et de prises de poids.
• -Au cours d'études cliniques ayant impliqué l'administration de pioglitazone sous forme de monothérapie, des réactions hypoglycémiques sont apparues chez 1% des patients. Dans le cadre de thérapies associées à des sulfonylurées, la metformine ou l'insuline, des réactions hypoglycémiques sont apparues chez 1,9%, 0,6% et 11,6% des patients. Ces réactions ont généralement présenté une évolution bénigne et peuvent être traitées par la prise d'hydrates de carbone. Dans les cas sévères, une perfusion de glucose est nécessaire.
• +Des effets indésirables ont été observés dans 50 à 70% des cas lors de l'administration de pioglitazone en monothérapie ou en combinaison avec des sulfamides hypoglycémiants, de la metformine ou de l'insuline. Ces effets étaient généralement d'intensité légère. Il s'agissait en premier lieu d'infections des voies respiratoires supérieures, de maux de tête, d'arthralgies, d'œdèmes périphériques et d'une prise de poids.
• +Dans les études cliniques avec une administration de pioglitazone en monothérapie, 1% des patients ont eu des réactions hypoglycémiques. Dans le cas des traitements en combinaison avec des sulfamides hypoglycémiants, de la metformine ou de l'insuline, des réactions hypoglycémiques ont été vécues par 1,9%, 0,6% et 11,6% des patients. Elles sont généralement modérées et cèdent à la prise de glucides. Dans certains cas graves, une infusion de glucose peut s'avérer nécessaire.
• +La fréquence des effets indésirables est classifiée de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000)
• -Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, sinusite, pharyngite.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Occasionnels: cancer de la vessie.
• +Fréquent: Infections des voies respiratoires supérieures, sinusite, pharyngite. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes).
• +Occasionnel: Cancer de la vessie.
• -Très fréquents: hypoglycémie en association avec de l'insuline (11,6%).
• -Fréquents: prise de poids, hypoglycémie en monothérapie ou en association avec des sulfonylurées.
• -Occasionnels: augmentation de l'appétit, hypoglycémie en association avec la metformine.
• -Affections du système nerveux
• -Fréquents: céphalées, paresthésie, hypoesthésie, fatigue, insomnie.
• -Affections oculaires
• -Fréquents: troubles visuels.
• -Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie, qui entraîne une altération temporaire de la turgescence et de l'indice de réfraction du cristallin, comme cela a été observé avec d'autres hypoglycémiants.
• -Affections cardiaques
• -Rares: insuffisance cardiaque.
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: oedèmes, oedèmes périphériques.
• +Très fréquent: Hypoglycémie en association avec de l'insuline (11,6%).
• +Fréquent: Prise de poids, hypoglycémie en monothérapie ou en association avec des sulfamides hypoglycémiants.
• +Occasionnel: Hausse de l'appétit, hypoglycémie en association avec de la metformine.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquent: Maux de tête, paresthésie, hypoesthésie, fatigue, insomnie.
• +Troubles oculaires
• +Fréquent: Troubles de la vision.
• +Des troubles visuels ont été observés en particulier en début de traitement et résultent des variations de la glycémie. Ils sont liés aux modifications de la glycémie, responsable d'une altération temporaire de la turgescence et de l'indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d'autres hypoglycémiants.
• +Troubles cardiaques
• +Rare: Insuffisance cardiaque.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquent: Œdèmes, œdèmes périphériques.
• -Fréquents: gastro-entérite, dyspepsie, troubles dentaires.
• -Affections hépatobiliaires
• -Très rares: augmentation des transaminases (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: arthralgies, myalgies, mal de dos.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquents: dyspnée.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquents: hématurie.
• -Investigations
• -Fréquents: augmentation de la LDH, augmentation de la créatine phosphokinase.
• -Surveillance post-marketing
• -Depuis la commercialisation, de rares cas d'insuffisance cardiaque, d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés, et ce, en particulier chez des patients âgés ayant des antécédents de troubles cardiaques et des patients présentant d'autres facteurs de risque. Dans de très rares cas, une évolution fatale a été observée chez des patients avec des modifications des valeurs hépatiques. Aucune relation de cause à effet n'a toutefois pu être déterminée.
• -L'apparition d'un oedème maculaire a été rapportée. Les données disponibles ne permettent toutefois pas de déterminer la fréquence de ce type d'oedème (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Des analyses rétrospectives d'études cliniques ont montré un risque accru de fractures chez les femmes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquent: Gastro-entérite, dyspepsie, problèmes dentaires.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Très rarement: Augmentation des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquent: Arthralgies, myalgies, douleurs dorsales.
• +Troubles des voies respiratoires, de la cage thoracique et du médiastin
• +Fréquent: Dyspnée.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquent: Hématurie.
• +Examens
• +Fréquent: Augmentation de la LDH, élévation de la créatine phosphokinase sanguine.
• +Effets indésirables après introduction sur le marché
• +Depuis l'introduction sur le marché, de rares cas d'insuffisance cardiaque, d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés, surtout chez les patients âgés avec des antécédents cardiaques ainsi que les patients ayant d'autres facteurs de risque. Dans de très rares cas, ces modifications hépatiques ont été fatales pour ces patients. Un lien de cause à effet n'a cependant pas encore pu être prouvé.
• +L'apparition d'un œdème maculaire a été rapporté. Les données disponibles ne permettent toutefois pas de déterminer la fréquence de ce type d'œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des analyses rétrospectives d'études cliniques ont montré un risque de fracture accru chez les femmes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La dose maximale étudiée est de 60 mg. Il n'a pas été établi de dose maximale tolérée.
• -En cas de surdosage, on prendra les mesures de traitement des symptômes et de soutien général qui s'imposent.
• +La dose maximale étudiée est de 60 mg. Une dose maximale tolérée n'est pas établie.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -La pioglitazone fait partie du groupe des thiazolidinediones et semble agir par une activation des récepteurs nucléaires spécifiques (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes γ, PPARγ), ce qui entraîne une hausse de la sensibilité à l'insuline des cellules hépatiques, des cellules adipeuses et des cellules des muscles squelettiques. Il a pu être montré que la pioglitazone rétablit la capacité de l'insuline à réprimer la production de glucose par le foie et à augmenter l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance.
• -Le contrôle de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète sucré de type 2. Cette amélioration s'accompagne d'une réduction des concentrations de l'insuline plasmatique à jeun et post-prandiales.
• +Mécanisme d'action
• +La pioglitazone fait partie du groupe des thiazolidinédiones et est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires (peroxisomal proliferator activated receptor, PPAR ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes) induisant chez l'animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Il a pu être montré que la pioglitazone rétablit la capacité de l'insuline à réprimer la production de glucose par le foie et à augmenter l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance.
• +Pharmacodynamique
• +Le contrôle glycémique à jeun et postprandial est amélioré à la suite du traitement par pioglitazone chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Ce meilleur contrôle glycémique s'accompagne d'une baisse des concentrations de l'insuline plasmatique à jeun et post-prandiales.
• -Au cours d'études cliniques d'une durée de 2 ans, dans le cadre desquelles la pioglitazone a été examinée soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la metformine ou à une sulfonylurée, par comparaison avec la metformine ou une sulfonylurée, la pioglitazone a permis une amélioration du contrôle glycémique.
• -La pioglitazone diminue les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres et augmente les taux de cholestérol HDL. Les taux de cholestérol LDL restent inchangés.
• -La pioglitazone entraîne une prise de poids. Il s'agit principalement d'une augmentation du tissu adipeux périphérique et sous-cutané. Les modifications de la répartition du tissu sous-cutané sous la pioglitazone se sont accompagnées d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline.
• +Au cours d'études cliniques d'une durée de 2 ans, dans le cadre desquelles la pioglitazone a été examinée, soit en monothérapie, soit en traitement complémentaire à la metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant, en comparaison avec la metformine ou une sulfamide hypoglycémiant, la pioglitazone a permis une amélioration du contrôle glycémique.
• +La pioglitazone fait baisser les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres et augmente les taux de cholestérol HDL. Les taux de cholestérol LDL restent inchangés.
• +La pioglitazone engendre une prise de poids. Il s'agit principalement d'une augmentation des graisses corporelles périphériques et sous-cutanées. Des changements de la distribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone s'accompagnent d'une amélioration de l'insulinosensibilité.
• -Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ deux heures après la prise. Des augmentations proportionnelles des concentrations plasmatiques ont été observées avec des doses situées entre 2 et 60 mg. L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après l'instauration du traitement.
• -L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du principe actif et de ses métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise de nourriture. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
• +Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures environ. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise.
• +L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
• -La pioglitazone est liée aux protéines plasmatiques (albumine) à plus de 99%. La pioglitazone n'est pratiquement pas absorbée par les érythrocytes.
• +La liaison aux protéines plasmatiques (albumines) de la pioglitazone est supérieure à 99%. La pioglitazone n'est pratiquement pas absorbée par les érythrocytes.
• -La pioglitazone est métabolisée dans le foie par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques. La principale voie métabolique est CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par la CYP3A4; participe également divers autres isoformes dont le CYP1A1 principalement extra hépatique. Trois des six métabolites identifiés sont actifs. Les deux principaux métabolites actifs M-IV et M-III ont une demi-vie trois fois plus longue et leurs taux plasmatiques thérapeutiques dépassent ceux de la substance mère après 8 heures. La liaison aux protéines plasmatiques des métabolites M-II, M-III et M-IV est comparable à celle de la substance mère.
• +La pioglitazone est métabolisée dans le foie par hydroxylation des groupes méthylènes aliphatiques. La principale voie métabolique est le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, la CYP3A4; divers autres isoformes, dont le CYP1A1 principalement extra-hépatique, participent également. Trois des six métabolites identifiés sont actifs. Les deux principaux métabolites actifs M-IV et M-III ont une demi-vie trois fois plus longue et leurs taux plasmatiques dépassent ceux de la substance mère au bout de huit heures. La liaison aux protéines plasmatiques des métabolites M-II, M-III et M-IV est comparable à celle de la substance mère.
• -Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). M-III n'est pas éliminé par les reins.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la substance mère varie entre 5 et 6 heures, celle des métabolites actifs se situe entre 16 et 23 heures.
• +Après administration orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été essentiellement retrouvée dans les fèces (55%) et dans une moindre mesure dans les urines (45%). M-III n'est pas éliminé par les reins.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la substance-mère est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.
• -La pharmacocinétique à l'état d'équilibre chez les patients âgés est comparable à celle des sujets jeunes.
• +A l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés et chez les sujets plus jeunes.
• -On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles chez les patients insuffisants rénaux que chez les sujets sains, mais la clairance de la substance mère est similaire. La concentration de la pioglitazone libre reste donc inchangée.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -La clairance de la pioglitazone est diminuée chez les insuffisants hépatiques. La concentration plasmatique totale de la pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution et la fraction de pioglitazone non liée augmentent.
• +Aucune donnée n'est disponible sur les propriétés pharmacocinétiques en pédiatrie.
• +Altération de la fonction rénale
• +Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre est inchangée.
• +Affections hépatiques
• +La clairance de pioglitazone est réduite en cas d'insuffisance hépatique. La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution et la fraction non liée augmentent.
• -Les études de toxicité après administration répétée chez les souris, les rats, les chiens et les singes ont toutes montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des dépôts graisseux et des infiltrations a été observée. Ces résultats ont été notés chez toutes les espèces pour des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique.
• -Une diminution de la croissance foetale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone, qui diminue l'hyperinsulinémie apparue durant la grossesse, et à une augmentation de l'insulinorésistance maternelle, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance foetale.
• -Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans une longue série d'essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasies (chez le mâle et la femelle rat) et de tumeurs (chez le rat mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités par la pioglitazone (durant 2 ans au maximum). La formation ou la présence de calculs urinaires entraînant une irritation et une hyperplasie est considérée comme le mécanisme de base de la carcinogénicité observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l'administration de pioglitazone entraînait une augmentation de l'incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification de l'urine par l'adjonction de NH4Cl à la pioglitazone dans le cadre d'un régime a réduit significativement l'incidence des tumeurs, sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réaction hyperplasique, bien qu'elle n'ait pas été considérée comme étant la cause principale des modifications hyperplasiques. Une importance des résultats carcinogènes observés chez le rat mâle ne peut pas être exclue pour l'homme. Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez les souris des deux sexes. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez les chiens ou les singes traités pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 mois.
• -Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (PAF), un traitement par deux autres thiazolidinediones a augmenté le nombre des tumeurs du côlon. La signification de cette découverte est inconnue.
• +Toxicité de doses répétées
• +Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépôts graisseux a été observée. Ces résultats ont été notés d'une espèce à l'autre à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique.
• +Une diminution de la croissance fœtale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie maternelle, et à une augmentation de l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.
• +Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une augmentation de l'incidence de l'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et des tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium de la vessie urinaire a été observée chez les rats traités par pioglitazone pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. La formation et la présence de calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieures ont été considérées comme étant le mécanisme de base de la réponse tumorigène observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l'administration de pioglitazone provoquait une augmentation de l'incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification de l'urine, provoquée par l'adjonction de NH4Cl à la pioglitazone dans le cadre d'un régime, a diminué significativement l'incidence des tumeurs, sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle n'était pas considérée comme la cause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez l'homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue. Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités à la pioglitazone jusqu'à 12 mois.
• +Cancérogenèse
• +Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres thiazolidinédiones a augmenté le nombre de tumeurs du côlon. La pertinence de cette découverte est inconnue.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Pioglitazon-Mepha Teva 15 mg comprimés: EO 28 et EO 98. (B)
• -Pioglitazon-Mepha Teva 30 mg comprimés: EO 28 et EO 98. (B)
• -Pioglitazon-Mepha Teva 45 mg comprimés: EO 28 et EO 98. (B)
• +Pioglitazon-Mepha Teva comprimés de 15 mg: EO 28 et EO 98. (B)
• +Pioglitazon-Mepha Teva comprimés de 30 mg: EO 28 et EO 98. (B)
• +Pioglitazon-Mepha Teva comprimés de 45 mg: EO 28 et EO 98. (B)
• -Novembre 2016.
• -Numéro de version interne: 4.1
• +Mai 2021
• +Numéro de version interne: 5.1