• -L'estimation du profil de sécurité repose sur les données de 855 patients (avec MF ou PV) au total, qui ont été traités avec Jakavi dans le cadre d'études de phases 2 et 3.
• +L'estimation du profil de sécurité repose sur les données de 982 patients (avec MF ou PV) au total, qui ont été traités avec Jakavi dans le cadre d'études de phases 2 et 3.
• -La sécurité de Jakavi a été évaluée dans une étude ouverte, randomisée, contrôlée de phase 3 (RESPONSE) auprès de 110 patients PV. Les effets indésirables repris ci-après reposent sur la phase initiale de l'étude (jusqu'à la semaine 32), dans laquelle une prise équivalente de ruxolitinib et du meilleur traitement disponible était effectuée et dans laquelle la durée médiane d'exposition au Jakavi se situait à 7.8 mois.
• -Chez 3.6% des patients traités par Jakavi et chez 1.8% des patients traités par le meilleur traitement disponible, il y a eu interruption du traitement à cause d'événements indésirables indépendamment de la causalité.
• -Les effets indésirables hématologiques (de tous grades CTCAE; Common Terminology Criteria for Adverse Events) étaient l'anémie (43.6%) et la thrombopénie (24.5%). Chez 1.8% et respectivement, 5.4% des patients, une anémie ou thrombopénie de grade 3 ou 4 a été rapportée.
• -Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient les vertiges (15.5%), la constipation (8.2%) et le zona (6.4%).
• -Les trois anomalies de laboratoire non hématologiques les plus fréquentes (tous grades CTCAE) étaient l'hypercholestérolémie (30.0%), l'élévation de l'alanine aminotransférase (22.7%) et l'élévation de l'aspartate aminotransférase (20.9%). Ceux-ci correspondaient chaque fois, à un grade 1-2, à l'exception d'un événement avec élévation de l'alanine aminotransférase de grade 3.
• -Sécurité à long terme: la durée médiane de l'exposition au Jakavi se situe à 25.6 mois (plage de 0.3 à 43.5 mois).
• -Selon une analyse prédéfinie à la semaine 80, la fréquence cumulée des événements indésirables augmente, il n'en ressort cependant aucune nouvelle découverte concernant la sécurité. Lors d'un réajustement concernant l'exposition, les taux des événements indésirables étaient en général comparables à ceux observés pendant la phase initiale de l'étude.
• -Dans la liste suivante, sont repris les effets indésirables des études de phase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE) selon la classe de système d'organe MedRA (medical dictionary for regulatory activities [dictionnaire médical pour les autorités de règlementation]). Dans chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés selon la fréquence, en commençant avec le plus fréquent. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante: «Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000, «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Dans le programme d'études cliniques, la gravité des effets indésirables est évaluée selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events [critères de terminologie standards pour les événements indésirables]). Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = grave et grade 4 = met le pronostic vital en jeu ou engendre un handicap.
• +La sécurité de Jakavi a été évaluée dans deux études ouvertes, randomisées, contrôlées, respectivement de phase 3 et de phase 3b (RESPONSE et RESPONSE 2) auprès de 184 patients PV. Les effets indésirables repris ci-après reposent sur la phase randomisée de l’étude (jusqu’à la semaine 32 pour RESPONSE et la semaine 28 pour RESPONSE 2), dans laquelle une prise équivalente de ruxolitinib et du meilleur traitement disponible était effectuée. La durée médiane d’exposition à Jakavi pendant la phase randomisée des études se situait à 7.85 mois (de 0.03 à 7.85 mois).
• +Chez 2.2% des patients, il y a eu interruption du traitement à cause d’événements indésirables indépendamment de la causalité.
• +Les effets indésirables hématologiques (de tous grades CTCAE; Common Terminology Criteria for Adverse Events) étaient l’anémie (40.8%) et la thrombopénie (16.8%). Chez 1.1% et respectivement, 3.3% des patients, une anémie ou thrombopénie de grade 3 ou 4 a été rapportée.
• +Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient les vertiges (9.2%), la constipation (8.7%) et l’hypertension (6.5%).
• +Les trois anomalies de laboratoire non hématologiques les plus fréquentes (tous grades CTCAE), identifiées comme effets indésirables, étaient l’élévation de l’aspartate aminotransférase (26.1%), l’élévation de l’alanine aminotransférase (22.3%) et l’hypercholestérolémie (20.7%). Ceux-ci correspondaient chaque fois, à un grade 1-2, à l’exception d’un événement avec élévation de l’alanine aminotransférase de grade 3.
• +La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients atteints de PV issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisées dès le début dans le bras sous ruxolotinib (N=184, exposition: 0.03 à 43.5 mois, exposition médiane: 18.9 mois), et de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N=149 ; exposition: 0.2 à 33.5 mois, exposition médiane: 12.0 mois). En cas d’exposition prolongée, on observait une augmentation de la fréquence cumulée des événements indésirables, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Lors d’un réajustement concernant l’exposition, les taux des événements indésirables étaient en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.Selon une analyse prédéfinie à la semaine 80, la fréquence cumulée des événements indésirables augmente, il n’en ressort cependant aucune nouvelle découverte concernant la sécurité. Lors d’un réajustement concernant l’exposition, les taux des événements indésirables étaient en général comparables à ceux observés pendant la phase initiale de l’étude.
• +Effets indésirables observés lors des études cliniques et issus des données postcommercialisation
• +La sélection des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les fréquences ci-après sont basées sur les études de phase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2). Les effets indésirables sont listés selon la classe de système d’organe MedDRA (medical dictionary for regulatory activities [dictionnaire médical pour les autorités de règlementation]). Dans chaque classe de système d’organe, les effets indésirables sont classés selon la fréquence, en commençant avec le plus fréquent. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante: «Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1’000, «rares» (<1/1’000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000).
• +Dans le programme d’études cliniques, la gravité des effets indésirables est évaluée selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events [critères de terminologie standards pour les événements indésirables]). Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = grave et grade 4 = met le pronostic vital en jeu ou engendre un handicap.
• -Fréquents: herpès zoster (zona), sepsis (seulement chez les patients atteints de MF).
• +Fréquents: pneumonie (uniquement chez les patients MF), herpès zoster (zona), sepsis (seulement chez les patients atteints de MF).
• -Très fréquents: prise de poids (12.3%, fréquent chez les patients PV), hypercholestérolémies (30%, grade 1/2), hypertriglycéridémie (seulement chez les patients PV, 10.0%, grade 1).
• +Très fréquents: prise de poids (12.3%, fréquent chez les patients PV), hypercholestérolémies (20.7%, grade 1/2), hypertriglycéridémie (seulement chez les patients PV, 9.8%, grade 1).
• -Très fréquents: vertiges (15.5%), céphalées (seulement chez les patients MF, 14.0%).
• +Très fréquents: vertiges (15.3%), céphalées (seulement chez les patients MF, 14.0%).
• -Très fréquents: élévations de l'alanine-aminotransférase (27.2%, tous grades CTCAE), élévations de l'aspartate-aminotransférase (20.9%, tous grades CTCAE).
• +Très fréquents: élévations de l’alanine-aminotransférase (27.2%, tous grades CTCAE), élévations de l’aspartate-aminotransférase (26.1%, tous grades CTCAE).
• -Description d'effets indésirables médicamenteux sélectionnés
• +Description d’effets indésirables médicamenteux sélectionnés
• -Dans les études pivots de phase 3 portant sur la MF, des cas d'infection des voies urinaires de grades 3 et 4 ont été constatés chez 1,0% des patients, des cas d'herpès zoster (zona) chez 4,3% des patients et des cas de tuberculose chez 1,0% des patients. Dans les études cliniques de phase 3, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Une période de suivi prolongée des patients ayant été traités par le ruxolitinib n'a mis en évidence aucune tendance de la fréquence des cas de sepsis à augmenter au cours du temps.
• +Dans les études pivots de phase 3 portant sur la MF, des cas d’infection des voies urinaires de grades 3 et 4 ont été constatés chez 1,0% des patients, des cas d’herpès zoster (zona) chez 4,3% des patients et des cas de tuberculose chez 1,0% des patients. Dans les études cliniques de phase 3, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Une période de suivi prolongée des patients ayant été traités par le ruxolitinib n’a mis en évidence aucune tendance de la fréquence des cas de sepsis à augmenter au cours du temps.
• +Une deuxième étude randomisée, ouverte, contrôlée contre traitement actif, de phase 3b (RESPONSE 2) a été menée avec 149 patients atteints de PV, qui présentaient une résistance ou une intolérance à l’hydroxyurée, mais pas de splénomégalie palpable. 74 patients ont été randomisés dans le bras sous ruxolitinib et 75 patients dans le bras BAT. La dose initiale et les ajustements posologiques de Jakavi et du BAT sélectionnés par le médecin investigateur étaient les mêmes que pour l’étude RESPONSE. Les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient comparables au début de l’étude dans les deux bras et semblables à la population des patients inclus dans l’étude RESPONSE. Le critère d’efficacité primaire était constitué par le nombre de patients qui présentaient un contrôle d’hématocrite à la semaine 28 (pas d’indication de phlébotomie). Le principal critère d’efficacité secondaire était la proportion de patients qui présentaient une rémission hématologique complète à la semaine 28.
• +RESPONSE 2 a atteint son objectif primaire du fait que la proportion de patients du groupe Jakavi ayant atteint le critère d’efficacité primaire était supérieure à celle du groupe BAT (62.2% vs 18.7%, p<0.0001). Le principal critère d’efficacité secondaire a également été atteint, puisqu’une rémission hématologique complète a été observée chez un nombre significativement supérieur de patients du bras Jakavi (23.0%) à celui du groupe BAT (5.3%, p=0.0019). A la semaine 28, la proportion de patients ayant atteint une réduction de la charge symptomatique ≥50% selon l’indice global des symptômes MPN-SAF était de 45.3% dans le bras Jakavi et de 22.7% dans le bras BAT.
• +
• -Mai 2017.
• +Janvier 2018.