• -Traitement de la splénomégalie ou des symptômes associés à la maladie chez les patients avec myélofibrose à risque intermédiaire ou à haut risque en cas de myélofibrose primaire ou secondaire à une polycythémie vraie ou à une thrombocytémie essentielle.
• -Polycythémie vraie (PV)
• -Pour le traitement des patients avec polycythémie vraie, qui sont résistants ou intolérants à un traitement avec une hydroxyurée ou à un autre traitement cytoréducteur de première intention.
• +Pour le traitement de la splénomégalie ou des symptômes associés à la maladie chez les patients avec myélofibrose à risque intermédiaire ou à haut risque en cas de myélofibrose primaire ou secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle.
• +Polyglobulie primitive (PP)
• +Pour le traitement des patients avec polyglobulie primitive, qui sont résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée ou à un autre traitement cytoréducteur de première intention.
• +Maladie du greffon contre l'hôte (en anglais, Graft-versus-Host Disease, GvHD)
• +Pour le traitement des patients à partir de 12 ans atteints d'une maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD) de grade 2 ou plus, qui n'ont pas répondu de manière satisfaisante à une corticothérapie systémique (aGvHD réfractaire aux corticoïdes) (voir «Efficacité clinique»).
• +
• -La posologie initiale recommandée de Jakavi en cas de MF avec une numération thrombocytaire ≥50 000/mm3 est basée sur les valeurs de cette dernière (voir tableau).
• -Pour une numération thrombocytaire située entre 50 000 et 100 000/mm3, il existe peu de données comparatives concernant l'efficacité et la sécurité de deux fois 5 mg par jour par rapport à deux fois 10 mg par jour (voir «Efficacité clinique»).
• -PV
• -La posologie initiale recommandée de Jakavi en cas de PV est de deux fois 10 mg par jour par voie orale.
• -On ne dispose que de données limitées sur la posologie initiale chez les patients atteints de PV dont la numération thrombocytaire est située entre 50 000/mm3 et 100 000/mm3. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de deux fois 5 mg par jour, la prudence étant de mise en cas de titration des doses.
• -Numération thrombocytaire Dose initiale recommandée MF Dose initiale recommandée PV
• -> 200 000/mm3 2 × 20 mg par jour 2 × 10 mg par jour
• -100 000–200 000/mm3 2 × 15 mg par jour
• -50 000/mm3–100 000/mm3 max. 2 × 10 mg par jour 2 × 5 mg par jour
• +La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de MF avec une numération thrombocytaire ≥50 000/mm3 est basée sur les valeurs de cette dernière (voir tableau).
• +Pour une numération thrombocytaire située entre 50 000 et 100 000/mm3, il existe peu de données comparatives concernant l'efficacité et la sécurité de 5 mg deux fois par jour par rapport à 10 mg deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).
• +PP
• +La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de PP est de 10 mg deux fois par jour par voie orale.
• +On ne dispose que de données limitées sur la dose initiale chez les patients atteints de PP dont la numération thrombocytaire est située entre 50 000/mm3 et 100 000/mm3. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de 5 mg deux fois par jour, la prudence étant de mise en cas de titration des doses.
• +Numération thrombocytaire Dose initiale recommandée MF Dose initiale recommandée PP
• +> 200 000/mm3 20 mg 2 x par jour 10 mg 2 x par jour
• +100 000–200 000/mm3 15 mg 2 x par jour
• +50 000/mm3–100 000/mm3 max. 10 mg 2 x par jour 5 mg 2 x par jour
• -En cas d'efficacité insuffisante, la dose peut être augmentée après les 4 premières semaines de deux fois 5 mg par jour, à intervalles de deux semaines.
• +En cas d'efficacité insuffisante, la dose peut être augmentée de 5 mg deux fois par jour à intervalles de deux semaines après les quatre premières semaines.
• +aGvHD
• +La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de GvHD aiguë est de 5 mg deux fois par jour par voie orale.
• +Si nécessaire et en cas de tolérance suffisante, la dose peut être augmentée au plus tôt après trois jours de traitement, à la dose maximale de 10 mg deux fois par jour, si le nombre de granulocytes neutrophiles et de thrombocytes s'élève à plus de 50% de celui du premier jour de traitement. Chez plus de 40% des patients de l'étude pivot, une augmentation de la dose à 10 mg deux fois par jour n'a pas été possible (voir «Efficacité clinique»), et les données disponibles n'ont pas démontré une meilleure efficacité de la dose maximale par rapport à la dose initiale recommandée de 5 mg deux fois par jour.
• +Les recommandations de diminution progressive de la dose de Jakavi sont résumées à la rubrique «Durée du traitement».
• -En cas d'efficacité insuffisante après les 4 premières semaines La dose peut être augmentée de deux fois 5 mg par jour à intervalles de deux semaines.
• -En cas de neutropénie avec une valeur absolue inférieure à 500/mm3 Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines seront repassées au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour, avec une augmentation progressive et moyennant une surveillance étroite de la formule sanguine.
• -Lorsque la numération thrombocytaire chute en cours de traitement Des réductions de la posologie doivent être envisagées selon les indications figurant dans le tableau:
• +En cas d'efficacité insuffisante après les quatre premières semaines La dose peut être augmentée de 5 mg deux fois par jour à intervalles de deux semaines.
• +En cas de neutropénie avec une valeur absolue inférieure à 500/mm³ Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines seront repassées au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour, avec une augmentation progressive et moyennant une surveillance attentive de la formule sanguine.
• +Lorsque la numération thrombocytaire chute en cours de traitement Des réductions de la dose doivent être envisagées selon les indications figurant dans le tableau:
• -Numération thrombocytaire Nouvelle Dose
• -100 000 à < 125 000/mm3 20 mg 2 × par jour 15 mg 2 × par jour Aucun ajustement Aucun ajustement Aucun ajustement
• -75 000 à < 100 000/mm3 10 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour Aucun ajustement Aucun ajustement
• -50 000 à < 75 000/mm3 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour Aucun ajustement
• -Inférieure à 50 000/mm3 Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement
• -
• -PV
• -En cas d'efficacité insuffisante après les 4 premières semaines La dose peut être augmentée de deux fois 5 mg par jour à intervalles de deux semaines.
• -En cas de chute de la numération thrombocytaire au-dessous de 100 000/mm3 Une réduction de la posologie doit être envisagée.
• -En cas de chute du taux d'hémoglobine sous 12 g/dl ou sous 10 g/dl Une réduction de la posologie doit être envisagée lorsque le taux d'hémoglobine chute sous 12 g/dl et est recommandée sous 10 g/dl.
• -·En cas de numération thrombocytaire inférieure à 50 000/mm3 OU ·En cas de neutropénie avec une valeur absolue inférieure à 500/mm3 OU ·En cas de taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines seront repassées au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour, avec une augmentation progressive et moyennant une surveillance étroite de la formule sanguine.
• +Numération thrombocytaire Nouvelle dose
• +100 000 à < 125 000/mm³ 20 mg 2 × par jour 15 mg 2 × par jour Aucun ajustement Aucun ajustement Aucun ajustement
• +75 000 à < 100 000/mm³ 10 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour Aucun ajustement Aucun ajustement
• +50 000 à < 75 000/mm³ 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour Aucun ajustement
• +Inférieure à 50 000/mm³ Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement
• +
• +PP
• +En cas d'efficacité insuffisante après les quatre premières semaines La dose peut être augmentée de 5 mg deux fois par jour à intervalles de deux semaines.
• +En cas de chute de la numération thrombocytaire au-dessous de 100 000/mm3 Une réduction de la dose doit être envisagée.
• +En cas de chute du taux d'hémoglobine sous 12 g/dl ou sous 10 g/dl Une réduction de la dose doit être envisagée lorsque le taux d'hémoglobine chute sous 12 g/dl et est recommandée sous 10 g/dl.
• +·En cas de numération thrombocytaire inférieure à 50 000/mm3 OU ·En cas de neutropénie avec une valeur absolue inférieure à 500/mm3 OU ·En cas de taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines seront repassées au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour, avec une augmentation progressive et moyennant une surveillance attentive de la formule sanguine.
• +
• +Maladie du greffon contre l'hôte aiguë
• +Avant le début du traitement, toutes les deux à quatre semaines jusqu'à stabilisation de la dose, puis selon l'indication clinique, une formule sanguine complète, incluant le nombre de thrombocytes et le nombre absolu de neutrophiles (NAN), devra être réalisée et le taux de bilirubine mesuré.
• +En cas d'effets indésirables, la dose de Jakavi devra être ajustée comme indiqué dans le tableau. En cas de réduction de la dose, celle-ci pourra être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients qui reçoivent actuellement 10 mg de Jakavi deux fois par jour et à 5 mg une fois par jour chez les patients qui reçoivent actuellement 5 mg deux fois par jour. Chez les patients qui ne tolèrent pas Jakavi à la dose de 5 mg une fois par jour, le traitement devra être interrompu jusqu'à ce que les paramètres cliniques et/ou biologiques reviennent à leur valeur initiale.
• +Paramètre biologique Recommandation posologique
• +Thrombopénie cliniquement significative malgré des mesures de soutien Réduire la dose d'un niveau. Si la numération thrombocytaire remonte à la valeur précédente, le traitement peut être poursuivi à la dose précédente.
• +Taux absolu des neutrophiles inférieur à 1 x 109/l en lien avec Jakavi Interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus; dès que la valeur est revenue au niveau précédent, reprendre le traitement en diminuant la dose d'un niveau.
• +Augmentation de la bilirubine totale, pas de GvHD hépatique 3,0–5,0 x LSN: poursuivre le traitement par Jakavi au niveau de dose inférieur dès que la valeur est revenue au niveau précédent. > 5.0-10.0 x LSN: interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus, jusqu'à ce que la bilirubine totale soit revenue à une valeur ≤ 1,5 x LSN; dès que la valeur atteint le niveau précédent, reprendre le traitement à la dose actuelle. > 10,0 x LSN: interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus, jusqu'à ce que la bilirubine totale soit revenue à une valeur ≤ 1,5 x LSN; dès que la valeur atteint le niveau précédent, reprendre le traitement au niveau de dose inférieur.
• +Augmentation de la bilirubine totale, GvHD hépatique > 3,0 x LSN: reprendre le traitement par Jakavi en diminuant la dose d'un niveau, jusqu'à ce que la valeur précédente soit à nouveau atteinte.
• -Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste favorable.
• -Le traitement sera interrompu en cas d'augmentation du volume de la rate ou d'aggravation des symptômes associés à la maladie sous dose maximale.
• +Le traitement de la MF et de la PP peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste favorable.
• +Le traitement doit être interrompu en cas d'augmentation du volume de la rate ou d'aggravation des symptômes associés à la maladie à la dose maximale.
• +En cas de GvHD, une diminution progressive de la dose de Jakavi après 6 mois de traitement peut être envisagée chez les patients présentant une réponse et après l'arrêt du traitement par corticoïdes. Une diminution progressive de la dose de Jakavi tous les deux mois est recommandée comme suit: 10 mg deux fois par jour, puis 5 mg deux fois par jour et enfin 5 mg une fois par jour. Si des signes ou symptômes de GvHD réapparaissent pendant ou après la diminution progressive de la dose Jakavi, une nouvelle escalade du traitement doit être envisagée.
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique de tout type, la dose initiale doit être réduite d'environ 50% en fonction de la numération thrombocytaire et une surveillance étroite est indiquée.
• +Trouble de la fonction hépatique Numération thrombocytaire Dose initiale recommandée
• +Patients MF
• +Légère, modérée, sévère (classe Child-Pugh A, B, C) > 150 × 109/l Pas d'ajustement posologique
• +100 à 150 × 109/l 10 mg deux fois par jour
• +50 à < 100 × 109/l 5 mg une fois par jour
• +< 50 × 109/l Éviter l'utilisation (voir «Pharmacocinétique»)
• +Patients PP
• +Légère, modérée, sévère (classe Child-Pugh A, B, C) Toutes 5 mg deux fois par jour
• +Patients aGvHD
• +Légère, modérée, sévère sur la base des critères NCI sans aGvHD hépatique Toutes Pas d'ajustement posologique
• +Grade 1, 2 ou 3 aGvHD hépatique Toutes Pas d'ajustement posologique
• +Grade 4 aGvHD hépatique Toutes 5 mg une fois par jour
• +
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 30 ml/min), la dose initiale recommandée doit être réduite d'environ 50% en fonction de la numération thrombocytaire chez les patients MF. La dose initiale recommandée chez les patients PV avec insuffisance rénale sévère se situe à deux fois 5 mg par jour. Pendant le traitement par Jakavi, les patients avec insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillés.
• -On ne dispose que de données limitées chez les patients MF insuffisants rénaux dialysés. Une dose unitaire initiale de 15 mg ou 20 mg est recommandée, en fonction de la numération thrombocytaire, les doses suivantes n'étant données qu'après chaque séance de dialyse et sous étroite surveillance. La dose initiale recommandée chez les patients PV hémodialysés avec insuffisance rénale terminale se situe à 10 mg en une prise unique ou deux doses de 5 mg à intervalle de 12 heures, administrées après chaque séance de dialyse et seulement le jour de l'hémodialyse, et sous étroite surveillance.
• +Pendant le traitement par Jakavi, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillés. Jakavi ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr inférieure à 15 ml/min).
• +Trouble de la fonction rénale Numération thrombocytaire Dose initiale recommandée
• +Patients MF
• +Modérée ou sévère > 150 × 109/l Pas d'ajustement posologique
• +100 à 150 × 109/l 10 mg deux fois par jour
• +50 à < 100 × 109/l 5 mg une fois par jour
• +< 50 × 109/l Éviter l'utilisation (voir «Pharmacocintéique»)
• +Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse 100 à 200 × 109/l 15 mg une fois après la séance de dialyse, uniquement le jour de l'hémodialyse et sous surveillance étroite
• +> 200 × 109/l 20 mg une fois après la séance de dialyse, uniquement le jour de l'hémodialyse et sous surveillance étroite
• +Patients PP
• +Modérée ou sévère Toutes 5 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse Toutes 10 mg une fois après la séance de dialyse, ou deux doses de 5 mg espacées de 12 heures, uniquement le jour de l'hémodialyse et sous surveillance étroite
• +Patients aGvHD
• +Modérée ou sévère Toutes 5 mg une fois par jour
• +Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse Toutes 5 mg une fois après la séance de dialyse, uniquement le jour de l'hémodialyse et sous surveillance étroite
• +
• -Aucune adaptation supplémentaire des doses n'est recommandée chez les patients âgés.
• +Aucun ajustement supplémentaire de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés.
• -La sécurité et l'efficacité de Jakavi n'ont pas été testées chez les patients pédiatriques.
• +La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les patients pédiatriques atteints de MF ou de PP n'ont pas été étudiées, et Jakavi n'est pas autorisé pour le traitement de ces patients.
• +À ce jour, la sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les patients pédiatriques (à partir de 12 ans) atteints d'aGvHD n'ont été étudiées de manière cliniquement satisfaisante que chez 5 patients; les données sont donc limitées. Pour les patients pédiatriques à partir de 12 ans atteints d'aGvHD, la même dose que pour les adultes est recommandée.
• +La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les patients de moins de 12 ans atteints d'aGvHD n'ont pas été étudiées, et Jakavi n'est pas autorisé pour le traitement de ces patients.
• -Avant de commencer un traitement par Jakavi, il convient d'effectuer une formule sanguine complète. Le traitement par Jakavi peut induire une thrombopénie, une anémie et/ou une neutropénie. Suivant l'indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui développent une anémie peuvent nécessiter des transfusions sanguines. Des modifications des doses ou une interruption du traitement peuvent être envisagées chez les patients développant une anémie. Les neutropénies (numération des neutrophiles en valeur absolue < 500/mm3) étaient en règle générale réversibles et traitées par un arrêt passager de Jakavi.
• +Avant de commencer un traitement par Jakavi, il convient d'effectuer une formule sanguine complète. Le traitement par Jakavi peut induire une thrombopénie, une anémie et une neutropénie. Suivant l'indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui développent une anémie peuvent nécessiter des transfusions sanguines. Des modifications de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées chez les patients développant une anémie. Les cas de neutropénie (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 500/mm3) ont été en règle générale réversibles et traités par un arrêt temporaire de Jakavi.
• -Des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales graves et d'autres infections opportunistes, y compris des sepsis, sont survenues chez des patients ayant été traités par Jakavi. Les patients doivent être examinés pour évaluer le risque de développer des infections graves. Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'infection et recevoir immédiatement, le cas échéant, un traitement approprié. Un traitement par Jakavi ne doit être démarré que lorsque d'éventuelles infections actives graves ont été guéries.
• -Des cas de tuberculose ont été rapportés chez les patients qui ont reçu Jakavi.
• -Avant le début du traitement, les patients doivent être examinés, conformément aux recommandations locales, à la recherche d'une tuberculose active ou inactive («latente»). L'existence d'infections chroniques ou récidivantes ou encore une exposition récente à une tuberculose requièrent un suivi attentif.
• +Des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales et autres infections opportunistes graves, y compris des sepsis, sont survenues chez des patients traités par Jakavi. Les patients doivent être examinés pour évaluer le risque de développer des infections graves. Les patients doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'infection et, le cas échéant, recevoir immédiatement un traitement approprié. Le traitement par Jakavi ne doit être démarré qu'après régression complète des infections graves actives.
• +Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients qui ont reçu Jakavi.
• +Avant le début du traitement, il convient de rechercher une éventuelle tuberculose active ou inactive («latente») conformément aux recommandations locales. Les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes ou récemment exposés à la tuberculose requièrent une surveillance attentive.
• -Des augmentations de la charge virale de VHB (concentration d'ADN du VHB), avec ou sans augmentations concomitantes de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients souffrant d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B et prenant Jakavi. L'effet de Jakavi sur la réplication virale chez les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB n'est pas connu. Les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB doivent être traités et surveillés conformément aux directives cliniques.
• +Des augmentations de la charge virale de VHB (concentration d'ADN du VHB), avec ou sans augmentations concomitantes de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients souffrant d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B et prenant Jakavi. L'effet de Jakavi sur la réplication virale chez les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB n'est pas connu. Les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB doivent être traités et surveillés conformément aux recommandations cliniques.
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés sous traitement par le ruxolitinib. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes neuropsychiatriques qui pourraient suggérer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, la prise de Jakavi doit être interrompue jusqu'à ce qu'une LEMP ait pu être exclue.
• -Cancer cutané non mélanocytaire
• -Chez les patients PV sous traitement par Jakavi, des formes non mélanocytaires de cancer cutané (Non Melanoma Skin Cancer, NMSC), y compris de carcinome basocellulaire, épidermoïde et à cellules de Merkel, ont été rapportées. La plupart de ces patients étaient déjà traités par une hydroxyurée depuis longtemps et avaient un NMSC ou des lésions cutanées prémalignes à l'anamnèse. Un lien causal avec le ruxolitinib n'a pas été établi. Chez les patients avec risque élevé de cancer cutané, il est recommandé d'effectuer des contrôles réguliers de la peau.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés sous traitement par ruxolitinib. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes neuropsychiatriques qui pourraient suggérer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, la prise de Jakavi doit être interrompue jusqu'à ce qu'une LEMP ait été exclue.
• +Cancer cutané non mélanocytaire (CCNM)
• +Chez les patients PP sous traitement par Jakavi, des formes non mélanocytaires de cancer cutané, incluant le carcinome basocellulaire, épidermoïde et à cellules de Merkel, ont été rapportées. La plupart de ces patients étaient déjà traités par hydroxyurée depuis longtemps et présentaient des antécédents de CCNM ou de lésions cutanées précancéreuses. Un lien causal avec le ruxolitinib n'a pas été établi. Chez les patients présentant un risque élevé de cancer cutané, il est recommandé d'effectuer des contrôles réguliers de la peau.
• -Le traitement par Jakavi a été associé à une augmentation des paramètres lipidiques, y compris le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (cholestérol HDL), le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (cholestérol LDL) et les triglycérides. Une surveillance des paramètres lipidiques et un traitement des dyslipidémies conformément aux directives cliniques sont recommandés.
• +Le traitement par Jakavi a été associé à une augmentation des paramètres lipidiques, y compris le cholestérol total, les lipoprotéines de haute densité (HDL), les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides. Une surveillance des paramètres lipidiques et un traitement des dyslipidémies conformément aux recommandations cliniques doivent être instaurés.
• -Après l'arrêt du traitement par Jakavi, il faut s'attendre à ce que les symptômes de la MF réapparaissent. Il existe des rapports de cas de patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'arrêt du traitement par Jakavi, notamment en cas d'existence d'une infection intercurrente aiguë. On ignore à ce jour si l'arrêt du traitement par Jakavi était responsable de ces événements. Si un arrêt immédiat ne s'avère pas nécessaire, une réduction progressive de la dose de Jakavi doit être envisagée, même s'il n'est pas certain que cela soit bénéfique.
• +Après l'arrêt du traitement par Jakavi, il faut s'attendre à ce que les symptômes de la MF réapparaissent. Il a ainsi été rapporté des cas de patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'arrêt du traitement par Jakavi, notamment en présence d'une comorbidité aiguë. On ignore à ce jour si l'arrêt du traitement par Jakavi était responsable de ces événements. Si un arrêt immédiat ne s'avère pas nécessaire, une diminution progressive de la dose de Jakavi doit être envisagée, même s'il n'est pas certain que cela soit bénéfique.
• -Jakavi contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Jakavi contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4: chez des patients sains ayant reçu durant quatre jours deux fois 200 mg par jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'ASC du ruxolitinib s'est élevée de 91% et la demi-vie a été allongée, passant de 3,7 à 6,0 heures.
• -Lorsque Jakavi est pris avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose journalière totale de Jakavi doit être réduite d'environ 50%.
• -Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler une éventuelle cytopénie et pour titrer le cas échéant les doses en fonction de l'efficacité et de la sécurité.
• -Inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 (p.ex. fluconazole): chez les sujets sains ayant reçu une dose unique de 400 mg de fluconazole, inhibiteur double du CYP2C9 et du CYP3A4, puis une dose de 200 mg une fois par jour pendant sept jours, l'ASC du ruxolitinib a été augmentée de 232%. Une réduction de la dose de 50% doit être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4. Éviter l'utilisation concomitante de Jakavi avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.
• -Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4: chez des sujets sains ayant reçu de l'érythromycine à raison de 500 mg deux fois par jour pendant quatre jours, l'ASC du ruxolitinib s'est élevée de 27%.
• -Aucune adaptation des doses n'est donc recommandée. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés dès la mise en route d'un traitement par un inhibiteur modéré du CYP3A4, à la recherche d'une éventuelle cytopénie.
• -Inducteurs du CYP3A4: chez des sujets sains traités durant dix jours par la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 100 mg une fois par jour, l'ASC du ruxolitinib a diminué de 71% et la demi-vie a été raccourcie, passant de 3,3 heures à 1,7 heure après une dose unique. La concentration des métabolites actifs a augmenté par rapport à la substance mère. L'activité totale est par conséquent restée plus ou moins identique. Aucune adaptation des doses n'est recommandée lors de l'instauration d'un inducteur du CYP3A4. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés.
• -Glycoprotéine P et autres transporteurs: une adaptation des doses n'est pas recommandée lorsque Jakavi est administré avec des substances interagissant avec la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et du kétoconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,91 fois (ratio des moyennes géométriques (GMR [geometric mean ratio]) de l'ASC avec et sans kétoconazole (intervalle de confiance à 90%): 1,91 (1,72; 2,12)). La demi-vie a été allongée, passant de 3,7 à 6,0 heures.
• +Lorsque des patients MF ou PP prennent Jakavi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose journalière totale de Jakavi doit être réduite d'environ 50%.
• +Aucune influence significative des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur les paramètres n'a été établie chez les patients aGvHD dans le modèle de population pharmacocinétique. Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler une éventuelle cytopénie et pour titrer la dose, le cas échéant, en fonction de la sécurité et de l'efficacité.
• +Inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 (p.ex. fluconazole): l'administration concomitante de Jakavi et de fluconazole, un inhibiteur double du CYP2C9 et du CYP3A4, à une dose unique de 400 mg, puis à une dose de 200 mg une fois par jour pendant sept jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 3,32 fois (GMR de l'ASC avec et sans fluconazole (intervalle de confiance à 90%): 3,32 (3,02; 3,65)). Chez les patients MF, PP ou GvHD, une réduction de la dose de 50% doit être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont des inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de Jakavi avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.
• +Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et d'érythromycine à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une faible augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,27 fois (GMR de l'ASC avec et sans érythromycine (intervalle de confiance à 90%): 1,27 (1,17; 1,38)).
• +Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés dès le début du traitement par un inhibiteur modéré du CYP3A4, à la recherche d'une éventuelle cytopénie.
• +Inducteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant dix jours a entraîné une réduction de l'ASC du ruxolitinib de 0,292 fois (GMR de l'ASC avec et sans rifampicine (intervalle de confiance à 90%): 0,292 (0,213; 0,400)), et la demi-vie a été raccourcie, passant de 3,3 heures à 1,7 heure. La concentration des métabolites actifs a augmenté par rapport à la substance mère. L'activité totale est par conséquent restée plus ou moins identique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé lors de l'instauration d'une administration concomitante d'un inducteur du CYP3A4. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés.
• +Glycoprotéine P et autres transporteurs: in vitro, le ruxolitinib n'était pas un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Un ajustement posologique n'est pas recommandé lorsque Jakavi est administré avec des substances interagissant avec la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs.
• -Substrats du CYP3A4: une étude menée sur des sujets sains a montré avec une valeur moyenne géométrique (et un intervalle de confiance à 90%) de 1,09 (1,03, 1,16) pour ASCinf et 1,14 (1,05, 1,25) pour Cmax, que Jakavi n'avait aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec le midazolam administré par voie orale (substrat du CYP3A4).
• -Contraceptifs oraux: une étude menée chez des sujets sains a montré que Jakavi n'influence pas la pharmacocinétique d'un contraceptif oral qui contient de l'éthinylestradiol et du lénovorgestrel. Par conséquent, on ne s'attend pas à ce que l'efficacité contraceptive de cette association soit altérée par l'administration concomitante du ruxolitinib.
• +Substrats du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de midazolam (substrat du CYP3A4) administré par voie orale a entraîné une légère augmentation de l'ASCinf du ruxolitinib de 1,09 fois (GMR de l'ASC avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,09 (1,03; 1,16)) et une augmentation de la Cmax du ruxolitinib de 1,14 fois (GMR de la Cmax avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,14 (1,05; 1,25)).
• +Contraceptifs oraux: une étude menée chez des sujets sains a montré que Jakavi n'influence pas la pharmacocinétique d'un contraceptif oral qui contient de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Par conséquent, on ne s'attend pas à ce que l'efficacité contraceptive de cette association soit altérée par l'administration concomitante du ruxolitinib.
• +Études in vitro
• +Enzymes du cytochrome P450 (CYP): le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas entraîné d'inhibition du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. À des concentrations cliniquement significatives, le ruxolitinib n'a pas entraîné d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.
• +Systèmes de transport: à des concentrations cliniquement significatives, le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas entraîné d'inhibition de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Jakavi (méthodes entraînant un taux de grossesse < 1%).
• +
• -On ne dispose pas de données cliniques suffisantes issues d'études bien contrôlées menées chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez des rates et des lapines ont montré une embryotoxicité et une fœtotoxicité induites par le ruxolitinib (voir rubrique «Données précliniques»).
• +On ne dispose pas de données cliniques suffisantes issues d'études bien contrôlées menées chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -On ne sait pas si le ruxolitinib passe dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du ruxolitinib sur l'enfant allaité ni sur la lactation. Le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été retrouvés en petites quantités dans le lait de rates allaitantes. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves de Jakavi chez le nourrisson allaité, il convient de décider au cas par cas d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement, en tenant en compte de l'importance du médicament pour la mère. Il est recommandé aux femmes suivant un traitement par Jakavi de ne pas allaiter.
• -Femmes en âge de procréer
• -Les femmes en âge de procréer doivent être averties que le ruxolitinib a eu un effet nocif sur le fœtus en cours de développement dans des expérimentations animales. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Jakavi (méthodes entraînant un taux de grossesse < 1%).
• -
• +On ne sait pas si le ruxolitinib passe dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du ruxolitinib sur l'enfant allaité ou sur la lactation. Le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été retrouvés dans le lait de rates allaitantes. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves de Jakavi chez le nourrisson allaité, il convient de décider au cas par cas d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement, en tenant en compte de l'importance du médicament pour la mère. Il est recommandé aux femmes suivant un traitement par Jakavi de ne pas allaiter.
• -Dans des expérimentations animales, aucun effet n'a été observé sur la fertilité ni sur les capacités de reproduction des rats mâles et femelles. Dans une étude du développement pré- et post-natal chez le rat, la fertilité des descendants de la première génération n'a pas été affectée non plus.
• +Dans des expérimentations animales, aucun effet n'a été observé sur la fertilité ou sur les capacités de reproduction des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
• -Jakavi n'a pas d'effet sédatif ou alors un effet sédatif négligeable et on ne s'attend pas à ce qu'il exerce une influence directe sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Jakavi n'a pas d'effet sédatif ou alors un effet sédatif négligeable, et on ne s'attend pas à ce qu'il exerce une influence directe sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les données sur la sécurité d'emploi à long terme (suivi d'une durée allant jusqu'à 5 ans) issues de deux études pivots de phase 3, au cours desquelles 457 patients atteints de MF et traités par le ruxolitinib ont été évalués, y compris les données des patients randomisés dès le début dans le bras sous ruxolitinib (N = 301, exposition: de 0,3 à 68,1 mois, exposition moyenne: 33,4 mois) et les données des patients provenant du bras témoin et ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N = 156), indiquent que la fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté proportionnellement à la durée de la période de suivi.
• -Dans les deux études pivots de phase 3 ainsi que pendant le suivi à long terme, la durée médiane d'exposition a été de 30,5 mois (durée comprise entre 0,3 et 68,1 mois).
• +Les données sur la sécurité d'emploi à long terme (suivi d'une durée allant jusqu'à 5 ans) issues de deux études pivots de phase 3, au cours desquelles 457 patients atteints de MF et traités par le ruxolitinib ont été évalués, y compris les données des patients randomisés dès le début dans le bras ruxolitinib (n = 301, exposition: de 0,3 à 68,1 mois, exposition moyenne: 33,4 mois) et les données des patients provenant du bras témoin et ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (n = 156), indiquent que la fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté proportionnellement à la durée de la période de suivi.
• +Dans les deux études pivots de phase 3 ainsi que pendant le suivi à long terme, la durée médiane d'exposition a été de 30,5 mois (extrêmes: 0,3–68,1 mois).
• -D'après ces données mises à jour, le traitement a été interrompu chez 30,0% des patients traités par le ruxolitinib en raison de la survenue d'événements indésirables.
• -Polycythémie vraie
• -La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients atteints de PV issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisées dès le début dans le bras sous ruxolitinib (N = 184), et de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N = 156). En cas d'exposition prolongée, une augmentation de la fréquence cumulée des événements indésirables a été observée, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.
• -Selon une analyse prédéfinie à la semaine 80, la fréquence cumulée des événements indésirables augmente, il n'en ressort cependant aucune nouvelle découverte concernant la sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables étaient en général comparables à ceux observés pendant la phase initiale de l'étude.
• -L'exposition médiane sur laquelle les catégories de fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de PV sont basées a été de 41,7 mois (durée comprise entre 0,03 et 59,7 mois).
• -Les effets indésirables qui ont été rapportés le plus fréquemment ont été l'anémie (61,8%) et une élévation des taux d'ALAT (45,3%).
• -Les effets indésirables hématologiques (de tous grades CTCAE; Common Terminology Criteria for Adverse Events) ont été l'anémie (61,8%) et la thrombopénie (25,0%). Chez 2,9% et 2,6% des patients, respectivement, une anémie ou thrombopénie de grade 3 ou 4 a été rapportée.
• +Le traitement a été interrompu chez 30,0% des patients traités par le ruxolitinib en raison de la survenue d'événements indésirables.
• +Polyglobulie primitive
• +La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients PP issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisées dès le début dans le bras ruxolitinib (n = 184) et celles de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (n = 156). En cas d'exposition prolongée, une augmentation de la fréquence cumulée des événements indésirables a été observée, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.
• +Selon une analyse prédéfinie à la semaine 80, la fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté; il n'en ressort cependant aucune nouvelle découverte concernant la sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant la phase initiale de l'étude.
• +L'exposition médiane sur laquelle les catégories de fréquence des effets indésirables chez les patients PP sont basées a été de 41,7 mois (extrêmes: 0,03–59,7 mois).
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été l'anémie (61,8%) et une élévation des taux d'ALAT (45,3%).
• +Les effets indésirables hématologiques (de tous grades selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events])) ont été l'anémie (61,8%) et la thrombopénie (25,0%). Chez 2,9% et 2,6% des patients, respectivement, une anémie ou thrombopénie de grade 3 ou 4 a été rapportée.
• -Une interruption du traitement en raison de la survenue d'événements indésirables, indépendamment du lien de causalité, a été observée chez 19,4% des patients traités par le ruxolitinib.
• +Une interruption du traitement en raison de la survenue d'événements indésirables, indépendamment du lien de causalité, a été observée chez 19,4% des patients traités par ruxolitinib.
• +GvHD aiguë
• +La sécurité de Jakavi chez les patients atteints de GvHD aiguë a été examinée chez 272 patients dans le cadre des études REACH1 (n = 71) et REACH2 (n = 201), incluant les données des patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n = 152) et des patients recevant le ruxolitinib après un transfert depuis le bras témoin (n = 49). L'exposition médiane a atteint 7,9 semaines (extrêmes: 0,3–115,9 semaines).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la thrombopénie (84,9%), l'anémie (78,2%) et la neutropénie (65,1%).
• +Les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes ont inclus la thrombopénie (84,9%), l'anémie (78,2%) et la neutropénie (65,1%). Une anémie de grade 3 a été rapportée chez 48,7% des patients. Des thrombopénies de grades 3 et 4 ont été rapportées chez 29,2% et 48,1% des patients, respectivement.
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été l'infection à cytomégalovirus (CMV) (29,0%), le sepsis (24,6%) et l'infection des voies urinaires (16,9%).
• +Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes ont été une élévation de l'ALAT (53,8%), une élévation de l'ASAT (51,9%) et une hypercholestérolémie (49,2%). La plupart ont été de grade 1 ou 2.
• +Une interruption du traitement en raison d'effets indésirables, indépendamment de la causalité, a été rapportée chez 30,1% des patients traités par ruxolitinib.
• +Chez les patients âgés de plus de 65 ans traités par ruxolitinib pour une GvHD, une incidence numériquement plus élevée d'infections et d'hématomes a été observée. Dans une étude clinique menée chez des patients traités par ruxolitinib pour leur aGvHD, une incidence accrue de GvHD chronique a été observée par rapport au bras témoin (meilleur traitement disponible).
• +Dans une étude clinique menée chez des patients présentant une GvHD chronique et traités par ruxolitinib, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que chez les patients présentant une GvHD aiguë: élévation de la créatinine (38,4%, dont 1,3% de grade 3), augmentation de la lipase (35,9%), augmentation de l'amylase (32,4%), augmentation de la créatine kinase (31,1%, dont 1% de grade 3 et 1,4% de grade 4), constipation (6,6%) et infections à virus BK (4,9%, dont 0,4% de grade 3).
• -La sélection des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études de phase 3 avec un suivi allant jusqu'à la semaine 256.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés selon la fréquence, en commençant par les plus fréquents. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Dans le programme d'études cliniques, la gravité des effets indésirables est évaluée selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events [critères de terminologie standards pour les événements indésirables]). Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = met le pronostic vital en jeu ou engendre un handicap.
• -Effets indésirables MF PV
• +La liste des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études de phase 3 avec un suivi allant jusqu'à la semaine 256.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés selon la fréquence, en commençant par les plus fréquents. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).
• +Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables est évaluée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]). Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital en jeu ou entraînant un handicap.
• +Effets indésirables MF PP
• -Infections des voies urinaires Très fréquent (21,4) Très fréquent (11,8)
• -Zona Très fréquent (19,7) Très fréquent (14,7)
• -Pneumonie Très fréquent (19,7) Fréquent
• -Tuberculose Occasionnel Fréquence inconnue#
• -Réactivation du virus de l'hépatite B Fréquence inconnue Occasionnel
• +Infections des voies urinaires Zona Pneumonie Tuberculose Réactivation du virus de l'hépatite B Très fréquents (21,4) Très fréquents (19,7) Très fréquents (19,7) Occasionnels Fréquence inconnue Très fréquents (11,8) Très fréquents (14,7) Fréquents # Occasionnels
• -Anémie, tous grades Très fréquent (83,8) Très fréquent (61,8)
• -Thrombopénie, tous grades Très fréquent (80,5) Très fréquent (25,0)
• -Neutropénie, tous grades Très fréquent (20,8) Fréquent
• -Pancytopénie* Fréquent Fréquent
• -Hématomes Très fréquent (33,3) Très fréquent (17,4)
• +Anémie, tous grades Thrombopénie, tous grades Neutropénie, tous grades Pancytopénie* Hématomes Très fréquents (83,8) Très fréquents (80,5) Très fréquents (20,8) Fréquents Très fréquents (33,3) Très fréquents (61,8) Très fréquents (25,0) Fréquents Fréquents Très fréquents (17,4)
• -Hypercholestérolémie Très fréquent (23,2) Très fréquent (34,7)
• -Hypertriglycéridémie de grade 1 Très fréquent (25,2) Très fréquent (28,8)
• -Prise de poids Très fréquent (13,1) Très fréquent (20,3)
• +Hypercholestérolémie Hypertriglycéridémie de grade 1 Prise de poids Très fréquents (23,2) Très fréquents (25,2) Très fréquent (13,1) Très fréquents (34,7) Très fréquents (28,8) Très fréquents (20,3)
• -Vertiges Très fréquent (21,9) Très fréquent (19,4)
• -Céphalées Très fréquent (19,3) Très fréquent (17,9)
• +Vertiges Céphalées Très fréquents (21,9) Très fréquents (19,3) Très fréquents (19,4) Très fréquents (17,9)
• -Constipation Très fréquent (18,4) Très fréquent (14,4)
• -Flatulences Fréquent Fréquent
• -Dysfonctionnement hépatobiliaire
• -Élévation de l'ALAT, tous grades Très fréquent (40,7) Très fréquent (45,3)
• -Élévation de l'ASAT, tous grades Très fréquent (31,5) Très fréquent (42,6)
• +Constipation Flatulences Très fréquents (18,4) Fréquents Très fréquents (14,4) Fréquents
• +Dysfonctionnements hépatobiliaires
• +Élévation de l'ALAT, tous grades Élévation de l'ASAT, tous grades Très fréquents (40,7) Très fréquents (31,5) Très fréquents (45,3) Très fréquents (42,6)
• -Hypertension Très fréquent (10,1) Très fréquent (16,8)
• -* La pancytopénie est définie comme un taux d'hémoglobine < 100 g/l, une numération thrombocytaire < 100 × 109/l et une numération des neutrophiles < 1,5 × 109/l (ou un nombre réduit de GB de grade 2, lorsque la numération des neutrophiles n'est pas connue), simultanément lors du même examen. # Fréquence inconnue. Inclus en tant qu'effet indésirable survenant après la mise sur le marché pour la PV.
• +Hypertension Très fréquents (10,1) Très fréquents (16,8)
• +* La pancytopénie est définie comme un taux d'hémoglobine < 100 g/l, une numération thrombocytaire < 100 × 109/l et une numération des neutrophiles < 1,5 × 109/l (ou un nombre réduit de GB de grade 2, lorsque la numération des neutrophiles n'est pas connue), simultanément lors du même examen. # Fréquence inconnue. Inclus en tant qu'effet indésirable survenant après la mise sur le marché pour la PP.
• +
• +Effets indésirables GvHD aiguë
• +Infections et infestations
• +Infections à CMV de tous grades - Grade ≥3 Sepsis, tous grades - Grade ≥3 Infections des voies urinaires, tous grades - Grade ≥3 Très fréquents (29,0) Très fréquents (10,7) Très fréquents (24,6) Très fréquents (21,7) Très fréquents (16,9) Fréquents
• +Troubles des systèmes hématologique et lymphatique
• +Thrombopénie, tous grades - Grade ≥3 Anémie, tous grades - Grade 3 Neutropénie, tous grades - Grade ≥3 Pancytopénie* - Grade ≥3 Très fréquents (84,9) Très fréquents (69,9) Très fréquents (78,2) Très fréquents (48,7) Très fréquents (65,1) Très fréquents (39,5) Très fréquents (76,8) Très fréquents (70,2)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hypercholestérolémie, tous grades - Grade ≥3 Très fréquents (49,2#) Fréquents
• +Troubles du système nerveux
• +Céphalées, tous grades - Grade 3 Très fréquents (11,8) Fréquents
• +Affections vasculaires
• +Hypertension, tous grades - Grade 3 Très fréquents (15,8) Fréquents
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Nausées, tous grades - Grade 3 Très fréquents (20,6) Fréquents
• +Dysfonctionnements hépatobiliaires
• +Élévation de l'ALAT, tous grades - Grade ≥3 Élévation de l'ASAT, tous grades - Grade 3 Très fréquents (53,8) Très fréquents (15,5) Très fréquents (51,9) Fréquents
• +* La pancytopénie comprend la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie et d'autres événements liés à une cytopénie, qui ne surviennent pas nécessairement en même temps.
• +# La fréquence est basée exclusivement sur l'étude REACH2.
• -Dans les études pivots de phase 3 portant sur la MF, des cas d'infection des voies urinaires de grades 3 et 4 ont été constatés chez 1,0% des patients, des cas de zona chez 4,3% des patients et des cas de tuberculose chez 1,0% des patients. Dans les études cliniques de phase 3, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Une période de suivi prolongée des patients ayant été traités par le ruxolitinib n'a mis en évidence aucune tendance de la fréquence des cas de sepsis à augmenter au cours du temps.
• +Dans les études pivots de phase 3 portant sur la MF, des cas d'infection des voies urinaires de grades 3 et 4 ont été constatés chez 1,0% des patients, des cas de zona chez 4,3% des patients et des cas de tuberculose chez 1,0% des patients. Dans les études cliniques de phase 3, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Une période de suivi prolongée des patients traités par ruxolitinib n'a mis en évidence aucune tendance de la fréquence des cas de sepsis à augmenter au cours du temps.
• +Dans les études portant sur l'aGvHD (REACH1 et REACH2), une infection bactérienne a été rapportée chez 28,3% des patients (21,0%, grade ≥3), une infection virale chez 44,1% des patients (19,1%, grade ≥3), et d'autres infections par des pathogènes non spécifiés chez 54,8% des patients (34,9%, grade ≥3). Les infections bactériennes les plus fréquemment rapportées ont été les suivantes: infection à entérocoques (4,0%), infection bactérienne non spécifiée (2,9%) et infection à staphylocoques (2,2%). Les infections virales les plus souvent rapportées ont été les suivantes: réactivation d'une infection à cytomégalovirus (18,0%), infection à cytomégalovirus (7,4%) et infection à virus BK (3,3%). Autres infections par des pathogènes non spécifiés: sepsis (12,9%), inflammation pulmonaire (11,8%) et infection des voies urinaires (8,5%).
• +
• -Dans les études pivots de phase III sur la MF, des hémorragies (y compris des hématomes intracrâniens et gastro-intestinaux ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 32,6% des patients traités par le ruxolitinib et chez 23,2% des patients des bras de contrôle (placebo ou meilleur traitement disponible). Pendant le suivi à long terme des études de phase III sur la MF, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 1,3% et 10,1% des patients, respectivement.
• -Au cours de la phase comparative des études de phase III menées auprès de patients atteints de PV, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes et autres hémorragies) ont été rapportées chez 16,8% des patients traités par le ruxolitinib et chez respectivement 15,3% et 12,0% des patients traités par le meilleur traitement disponible. Pendant le suivi à long terme des études de phase III menées auprès de patients atteints de PV, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (17,4%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 0,3% et 3,5% des patients, respectivement.
• +Dans les études pivots de phase III sur la MF, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 32,6% des patients traités par ruxolitinib et chez 23,2% des patients des bras témoin (placebo ou meilleur traitement disponible). Pendant le suivi à long terme des études de phase III sur la MF, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 1,3% et 10,1% des patients, respectivement.
• +Au cours de la phase comparative des études de phase III menées auprès de patients atteints de PP, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 16,8% des patients traités par ruxolitinib et chez respectivement 15,3% et 12,0% des patients traités par le meilleur traitement disponible. Pendant le suivi à long terme des études de phase III menées auprès de patients atteints de PP, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (17,4%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 0,3% et 3,5% des patients, respectivement.
• -Les mesures de soutien appropriées seront prises en cas de besoin.
• +Des mesures de soutien appropriées doivent être prises en cas de besoin.
• -Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAKs) JAK1 et JAK2 (valeurs IC50 pour la JAK1 3,3 nM et pour la JAK2 2,8 nM). Ces enzymes transmettent les signaux de toute une série de cytokines et de facteurs de croissance jouant un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les voies de transmission des signaux JAK englobent le recrutement de STAT (transducteurs de signaux et activateurs de la transcription) pour les récepteurs des cytokines et l'activation et la localisation consécutive de STAT dans le noyau cellulaire, permettant ainsi la modulation de l'expression génique. Un trouble de la régulation de la transmission des signaux JAK-STAT a été associé à l'apparition de divers types de cancers et à une augmentation de la prolifération et du taux de survie des cellules malignes.
• -On pense que des taux élevés de cytokines circulantes et des mutations avec augmentation des signaux (gain-of-function), tels que JAK2V617F, ainsi que la suppression des mécanismes de régulation négatifs sont les facteurs déclenchants de la myélofibrose (MF) et de la polycythémie vraie (PV). Chez les patients PV, des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) ont été établies dans > 95% des cas.
• -Le ruxolitinib inhibe la transmission des signaux JAK-STAT et la prolifération des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques, ainsi que des cellules Ba/F3 rendus indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine JAK2V617F mutée (valeurs IC50 dans l'intervalle 80–320 nM). Dans un modèle de souris MPN JAK2V617F-positif, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules principalement JAK2V617Fmutantes dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (par ex. TNFalpha, IL-6) et significativement prolongé la survie des souris.
• +Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 pour JAK1 3,3 nM et pour JAK2 2,8 nM). Ces enzymes transmettent les signaux de toute une série de cytokines et de facteurs de croissance jouant un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les voies de transmission des signaux JAK englobent le recrutement de transducteurs de signaux et activateurs de la transcription (STAT [Signal Transducers and Activators of Transcription]) pour les récepteurs des cytokines et l'activation et la localisation consécutive des STAT dans le noyau cellulaire, permettant ainsi la modulation de l'expression génique. Une perturbation de la régulation de la transmission des signaux JAK-STAT a été associée à l'apparition de divers types de cancers et à une augmentation de la prolifération et du taux de survie des cellules malignes.
• +Il est probable que des taux élevés de cytokines circulantes et des mutations avec augmentation des signaux (gain-of-function), tels que JAK2V617F, ainsi que la suppression des mécanismes de régulation négatifs constituent les facteurs déclenchants de la myélofibrose (MF) et de la polyglobulie primitive (PP). Chez les patients PP, des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) ont été retrouvées dans > 95% des cas.
• +Le ruxolitinib inhibe la transmission des signaux JAK-STAT et la prolifération des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques, ainsi que des cellules Ba/F3 rendus indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine JAK2V617F mutée (valeurs CI50 dans la plage 80–320 nM). Dans un modèle de souris MPN JAK2V617F-positif, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules principalement JAK2V617F-mutantes dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (p.ex. TNF-alpha, IL-6) et significativement prolongé la survie des souris.
• +Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la prolifération et de l'activation de différents types de cellules immunitaires importantes pour la pathogenèse de la GvHD. Dans un modèle murin de la GvHD aiguë, l'administration orale du ruxolitinib a été associée à une réduction de l'expression des cytokines inflammatoires dans des homogénats de gros intestin et à une réduction de l'infiltration cellulaire dans le gros intestin.
• +
• -Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé et de patients atteints de MF et de PV. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés avec des symptômes physiques, tels que le TNFalpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients avec MF à la suite du traitement de ruxolitinib. Ainsi, les patients PV présentent également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement. Après le traitement avec ruxolitinib, le taux de ces marqueurs a baissé.
• -Dans une étude QT chez des sujets sains avec des doses uniques allant jusqu'à 200 mg, soit une dose suprathérapeutique, aucun effet sur l'allongement du QT/QTc n'a été observé sous ruxolitinib. Ces observations suggèrent que le ruxolitinib n'a pas d'action sur la repolarisation cardiaque.
• +Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé et de patients atteints de MF et de PP. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés à des symptômes physiques, tels que le TNF-alpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients MF après un traitement par ruxolitinib. De même, les patients PP qui présentaient également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement par ruxolitinib ont vu leur taux baisser après le traitement.
• +Dans une étude sur l'intervalle QT chez des sujets sains à des doses uniques allant jusqu'à 200 mg, soit une dose suprathérapeutique, aucun effet sur l'allongement du QT/QTc n'a été observé sous ruxolitinib. Ces observations suggèrent que le ruxolitinib n'a pas d'action sur la repolarisation cardiaque.
• -Deux essais randomisés de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été conduits chez des patients avec myélofibrose primaire ou myélofibrose secondaire à une polycythémie vraie ou d'une thrombocytémie essentielle. Ces deux essais ont inclus des patients avec rate augmentée palpable, dépassant d'au moins 5 cm le rebord costal et faisant partie de la catégorie de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]: âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération thrombocytaire: en cas de numération thrombocytaire comprise entre 100'000 et 200'000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour, en cas de > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour.
• +Deux études randomisées de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients présentant une myélofibrose primaire ou une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle. Ces deux études ont inclus des patients avec rate augmentée palpable, dépassant d'au moins 5 cm le rebord costal et faisant partie de la catégorie de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]: âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération thrombocytaire: en cas de numération thrombocytaire comprise entre 100 000 et 200 000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour, en cas de numération thrombocytaire > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour.
• -Les posologies utilisées dans les études COMFORT ont été adaptées de la manière suivante, en fonction de la numération thrombocytaire: pour des thrombocytes compris entre 100 000 et ≤125 000/mm3 deux fois 20 mg par jour, entre 75'000 et ≤100 000/mm3 deux fois 10 mg par jour et entre 50 000 et ≤75 000/mm3 deux fois 5 mg par jour.
• -Dans une étude ouverte de phase 1b visant à déterminer la dose chez les patients atteints de MFP, de MF post-PV ou de MF post-TE, une dose initiale maximale sûre de 10 mg deux fois par jour pour les patients présentant une numération thrombocytaire initiale ≥50 000 et < 100 000/mm3 a été établie. L'étude a inclus 8 patients recevant une dose de 5 mg deux fois par jour et 38 patients recevant une dose de 10 mg deux fois par jour. L'étude n'était pas conçue pour examiner l'efficacité de Jakavi chez les patients atteints de MF.
• -COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo avec 309 patients réfractaires à un traitement disponible ou non-candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients avec ≥35% de réduction du volume de la rate à la semaine 24 versus valeur initiale, mesuré par CT ou IRM.
• -Critères secondaires: la durée du maintien d'une réduction de ≥35% du volume de la rate versus valeur initiale; la proportion de patients présentant une réduction de ≥50% du score de symptômes global à la semaine 24 versus valeur initiale, mesurée à l'aide d'un formulaire d'évaluation des symptômes (MFSAF [Symptom Assessment Form] v2.0) modifié pour la myélofibrose; la variation du score de symptômes global entre le début de l'étude et la semaine 24, mesurée à l'aide du MFSAF v2.0 modifié pour la myélofibrose, ainsi que le taux de survie globale.
• -COMFORT-II était une étude randomisée en protocole ouvert avec 219 patients. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 entre Jakavi et le «meilleur traitement disponible». Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur sur une base individuelle en fonction de chaque patient. Dans le groupe recevant le meilleur traitement disponible, 47% des patients ont été mis sous hydroxyurée et 16% sous glucocorticoïde. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients présentant une réduction de ≥35% du volume de la rate à la semaine 48 versus valeur initiale, mesurée par CT ou IRM.
• -Les critères secondaires comprenaient la durée du maintien de la réduction de ≥35% du volume de la rate versus sa valeur initiale et la survie globale.
• -Dans COMFORT-I, 50% des patients présentaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose secondaire à une polycythémie vraie (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (18%).
• -Soixante-seize pour cent des patients présentaient la mutation codant pour la substitution V617F dans la protéine JAK. Les patients avaient une longueur médiane de rate palpable de 16 cm. À l'entrée dans l'étude, 37,4% des patients du groupe Jakavi avaient une anémie de grade 1, 31,6% une anémie de grade 2 et 4,5% une anémie de grade 3, tandis que dans le groupe placebo l'incidence de l'anémie était de 35,8% pour le grade 1, de 35,1% pour le grade 2, 4,6% pour le grade 3 et de 0,7% pour le grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 12,9% des patients du groupe Jakavi et chez 13,2% des patients du groupe placebo.
• -Dans COMFORT-II, 53% des patients avaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose secondaire à une polycythémie vraie préexistante (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (16%). À l'entrée dans l'étude, 34,2% des patients sous Jakavi avaient une anémie de grade 1, 28,8% une anémie de grade 2 et 7,5% une anémie de grade 3 contre, dans le groupe «meilleur traitement disponible» (BAT [Best Available Treatment]), 37% pour l'anémie de grade 1, 27,4% pour l'anémie de grade 2, 13,7% pour l'anémie de grade 3 et 1,4% pour l'anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8,2% des patients du groupe Jakavi versus 9,6% dans le groupe BAT. Dix-neuf pour cent des patients ont été considérés comme requérants des transfusions à l'entrée dans l'étude. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
• -Dans COMFORT-I, 41,9% (IC à 95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 24 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC à 95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
• -Dans COMFORT II, 28,5% (IC à 95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 48 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC à 95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement disponible (p < 0,0001). À la semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets présentaient une réduction de ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale était indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie de base, le taux de réponse à 24 semaines était de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primaire, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PV préexistante et 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-I et COMFORT-II respectivement. À 48 semaines, le taux de réponse était de 18,4% en cas de myélofibrose primaire, de 41,7% en cas de myélofibrose secondaire à une PV et de 35% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-II.
• -Parmi les 80 patients de COMFORT-I et les 69 patients de COMFORT-II ayant présenté une réduction de ≥35% à un moment quelconque de l'étude, la probabilité de maintien d'une réponse à Jakavi pendant au moins 24 semaines a été de 89% et de 87% respectivement. La probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines était de 52% dans COMFORT-II.
• -Dans COMFORT-I et COMFORT-II, le risque de mortalité globale était plus faible pour le ruxolitinib après un suivi moyen d'environ 3 ans: HR 0,69 (IC à 95% 0,46–1,029; p = 0,067) et HR 0,48 (IC à 95% 0,28–0,95; p = 0,009).
• +Les posologies utilisées dans les études COMFORT ont été ajustées de la manière suivante, en fonction de la numération thrombocytaire: pour des numérations thrombocytaires comprises entre 100 000 et ≤125 000/mm3 20 mg deux fois par jour, entre 75 000 et ≤100 000/mm3 10 mg deux fois par jour et entre 50 000 et ≤75 000/mm3 5 mg deux fois par jour.
• +Dans une étude ouverte de phase 1b visant à déterminer la dose chez les patients atteints de myélofibrose primaire ou de MF secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle, une dose initiale maximale sûre de 10 mg deux fois par jour pour les patients présentant une numération thrombocytaire initiale ≥50 000 et < 100 000/mm3 a été établie. L'étude a inclus 8 patients recevant une dose de 5 mg deux fois par jour et 38 patients recevant une dose de 10 mg deux fois par jour. L'étude n'était pas conçue pour examiner l'efficacité de Jakavi chez les patients atteints de MF.
• +COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo menée chez 309 patients réfractaires ou non candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère d'efficacité principal était la proportion de patients avec ≥35% de réduction du volume de la rate à la semaine 24 versus valeur initiale, mesuré par IRM ou TDM.
• +Les critères secondaires incluaient la durée du maintien d'une réduction ≥35% du volume de la rate versus valeur initiale; la proportion de patients présentant une réduction ≥50% du score de symptômes global à la semaine 24 versus valeur initiale, mesurée à l'aide d'un formulaire d'évaluation des symptômes (MFSAF [Symptom Assessment Form] v2.0) modifié pour la myélofibrose; la variation du score de symptômes global entre le début de l'étude et la semaine 24, mesurée à l'aide du MFSAF v2.0 modifié pour la myélofibrose, ainsi que le taux de survie globale.
• +COMFORT-II était une étude randomisée menée en ouvert chez 219 patients. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 entre Jakavi et le «meilleur traitement disponible». Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur sur une base individuelle en fonction de chaque patient. Dans le bras recevant le meilleur traitement disponible, 47% des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16% des glucocorticoïdes. Le critère d'efficacité principal était la proportion de patients présentant une réduction ≥35% du volume de la rate à la semaine 48 versus valeur initiale, mesurée par IRM ou TDM.
• +Les critères secondaires comprenaient la durée du maintien de la réduction ≥35% du volume de la rate versus valeur initiale et la survie globale.
• +Dans COMFORT-I, 50% des patients présentaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (18%).
• +Soixante-seize pour cent des patients présentaient la mutation codant pour la substitution V617F dans la protéine JAK. Les patients avaient une longueur médiane de rate palpable de 16 cm. À l'entrée dans l'étude, 37,4% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 31,6% une anémie de grade 2 et 4,5% une anémie de grade 3, tandis que dans le bras placebo l'incidence de l'anémie était de 35,8% pour le grade 1, de 35,1% pour le grade 2, 4,6% pour le grade 3 et de 0,7% pour le grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 12,9% des patients du bras Jakavi et chez 13,2% des patients du bras placebo.
• +Dans COMFORT-II, 53% des patients présentaient une myélofibrose primaire. D'autres patients présentaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive préexistante (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (16%). À l'inclusion dans l'étude, 34,2% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 28,8% une anémie de grade 2 et 7,5% une anémie de grade 3 alors que dans le groupe «meilleur traitement disponible» (BAT [Best Available Treatment]), 37% présentaient une anémie de grade 1, 27,4% une anémie de grade 2, 13,7% une anémie de grade 3 et 1,4% une anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8,2% des patients du bras Jakavi versus 9,6% dans le bras BAT. Dix-neuf pour cent des patients ont été considérés comme nécessitant une transfusion à l'inclusion dans l'étude. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
• +Dans COMFORT-I, 41,9% (IC95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi ont présenté une réduction du volume de la rate à la semaine 24 ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
• +Dans COMFORT-II, 28,5% (IC95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi ont présenté une réduction du volume de la rate à la semaine 48 ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement disponible (p < 0,0001). À la semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets ont présenté une réduction ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale a été indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie principale, le taux de réponse à 24 semaines dans COMFORT-I et COMFORT-II a été, respectivement, de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primaire, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PP préexistante et de 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante. À 48 semaines, le taux de réponse dans COMFORT-II a été de 18,4% pour la myélofibrose primaire, de 41,7% pour la myélofibrose secondaire à une PP et de 35% pour la myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante.
• +Parmi les 80 patients de COMFORT-I et les 69 patients de COMFORT-II ayant présenté une réduction ≥35% à un moment quelconque de l'étude, la probabilité de maintien d'une réponse à Jakavi pendant au moins 24 semaines a été de 89% et de 87% respectivement. La probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines a été de 52% dans COMFORT-II.
• +Dans COMFORT-I et COMFORT-II, le risque de mortalité globale a été plus faible pour le ruxolitinib après un suivi moyen d'environ 3 ans: HR 0,69 (IC à 95% 0,46–1,029; p = 0,067) et HR 0,48 (IC à 95% 0,28–0,95; p = 0,009).
• -La durée médiane de survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras sous Jakavi. Le traitement par Jakavi a amélioré les symptômes associés à la maladie et la qualité de vie (QOL [quality of life]). Une amélioration de l'histologie de la moelle osseuse dans la myélofibrose n'a pas été rapportée.
• -Polycythémie vraie (PV)
• -Une étude randomisée, ouverte, contrôlée par un principe actif, de phase 3 (RESPONSE) a été réalisée auprès de 222 patients PV, qui étaient résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée. Parmi ces patients, 110 ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 dans le bras BAT. La dose initiale de Jakavi se situait à deux fois 10 mg par jour. Les doses ont ensuite été ajustées individuellement selon la tolérance et l'efficacité, la dose maximale se situant à deux fois 25 mg par jour. Le meilleur traitement disponible était choisi individuellement par le médecin de l'étude parmi l'hydroxyurée (59,5%), l'interféron/interféron pégylé (11,7%), l'anagrélide (7,2%), le pipobroman (1,8%) et la surveillance (15,3%).
• -L'âge médian se situait à 60 ans (plage de 33 à 90 ans). Chez les patients du bras ruxolitinib, le diagnostic de PV datait de 8,2 ans, comme valeur médiane, et la durée médiane du traitement préalable avec hydroxyurée se situait environ à 3 ans. La plupart des patients (> 80%) avaient eu au moins deux phlébotomies au cours des 24 semaines précédant l'examen préliminaire.
• -Le critère primaire combiné était le nombre de patients chez lesquels il n'y avait aucune indication pour une phlébotomie 32 semaines après le début de l'étude (valeur de contrôle hématocrite (hct)) et qui présentaient simultanément, une réduction du volume de la rate de ≥35%. Une indication pour une phlébotomie était définie par une hct confirmée > 45%, qui était supérieure d'au moins 3% à l'hct mesurée au début de l'étude ou une hct confirmée > 48%, selon la valeur qui était la plus faible. Les critères secondaires les plus importants étaient le nombre de patients, qui ont atteint le critère primaire et étaient encore sans progression à la semaine 48, ainsi que le nombre de patients avec rémission hématologique complète à la semaine 32.
• -L'étude a atteint son objectif primaire et, dans le groupe Jakavi, un nombre plus élevé de patients a atteint le critère primaire combiné ainsi que chacune de ses composantes individuelles. Sous Jakavi, significativement plus de patients (23%) ont atteint une réponse primaire que lors de l'utilisation du meilleur traitement disponible (BAT) (0,9%) (p < 0,0001). La valeur de contrôle hct était atteinte par 60% des patients dans le bras Jakavi et 18,75% des patients dans le bras BAT, et une réduction du volume de la rate de ≥35% a été établie chez 40% des patients du bras Jakavi ainsi que chez 0,9% des patients du bras BAT. La probabilité que la réponse primaire sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse, se situait à 92%.
• -De même, les deux critères secondaires principaux ont été atteints: la proportion de patients avec rémission hématologique complète se situait sous Jakavi à 23,6% et sous BAT, à 8,0% (p = 0,0013), et la proportion de patients avec réponse primaire durable à la semaine 48 se situait sous Jakavi à 20% et sous BAT à 0,9% (p < 0,0001). La probabilité que la rémission hématologique complète sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse se situait à 69%.
• -La charge symptomatique a été évaluée à l'aide d'un carnet patient électronique pour le relevé du score global des symptômes (TSS [Total Symptom Score]) à l'évaluation des symptômes du néoplasme myéloprolifératif (MPN-SAF [Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form]) par 14 questions. À la semaine 32, 49% et respectivement, 64% des patients traités par ruxolitinib avaient atteint une réduction du TSS-14 et respectivement, du TSS-5 de ≥50%, comparé à seulement 5% et respectivement 11% des patients qui recevaient le meilleur traitement disponible (BAT).
• -Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation ont évalué la constance de la réponse.
• -Sur les 25 patients ayant présenté une réponse primaire à la semaine 32, 3 patients ont montré une progression de la maladie à la semaine 80 et 6 patients à la semaine 256. La probabilité qu'une réponse perdure de la semaine 32 à la semaine 80 ou à la semaine 256 a été de 92% et de 74%, respectivement.
• -Une deuxième étude randomisée, ouverte, contrôlée contre traitement actif, de phase 3b (RESPONSE 2) a été menée avec 149 patients atteints de PV, qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'hydroxyurée, mais pas de splénomégalie palpable. 74 patients ont été randomisés dans le bras sous ruxolitinib et 75 patients dans le bras BAT. La dose initiale et les ajustements posologiques de Jakavi et du BAT sélectionnés par le médecin investigateur étaient les mêmes que pour l'étude RESPONSE. Les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient comparables au début de l'étude dans les deux bras et semblables à la population des patients inclus dans l'étude RESPONSE. Le critère d'efficacité primaire était constitué par le nombre de patients qui présentaient un contrôle d'hématocrite à la semaine 28 (pas d'indication pour une phlébotomie). Le principal critère d'efficacité secondaire était la proportion de patients qui présentaient une rémission hématologique complète à la semaine 28.
• -RESPONSE 2 a atteint son objectif primaire du fait que la proportion de patients du groupe Jakavi ayant atteint le critère d'efficacité primaire était supérieure à celle du groupe BAT (62,2% vs 18,7%, p < 0,0001). Le principal critère d'efficacité secondaire a également été atteint, puisqu'une rémission hématologique complète a été observée chez un nombre significativement supérieur de patients du bras Jakavi (23,0%) à celui du groupe BAT (5,3%, p = 0,0019). À la semaine 28, la proportion de patients ayant atteint une réduction de la charge symptomatique ≥50% selon le score global des symptômes du MPN-SAF était de 45,3% dans le bras Jakavi et de 22,7% dans le bras BAT.
• +La durée médiane de survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras Jakavi. Le traitement par Jakavi a amélioré les symptômes associés à la maladie et la qualité de vie (QdV). Une amélioration de l'histologie de la moelle osseuse dans la myélofibrose n'a pas été rapportée.
• +Polyglobulie primitive (PP)
• +Une étude de phase 3 randomisée, ouverte, contrôlée par un principe actif(RESPONSE) a été réalisée auprès de 222 patients PP, qui étaient résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée. Parmi ces patients, 110 ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 dans le bras BAT. La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été ajustées individuellement selon la tolérance et l'efficacité, la dose maximale étant de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement disponible était choisi individuellement par le médecin de l'étude parmi l'hydroxyurée (59,5%), l'interféron/interféron pégylé (11,7%), l'anagrélide (7,2%), le pipobroman (1,8%) et la surveillance (15,3%).
• +L'âge médian était de 60 ans (extrêmes: 33–90 ans). Chez les patients du bras ruxolitinib, le diagnostic de PP datait de 8,2 ans, comme valeur médiane, et la durée médiane du traitement préalable par hydroxyurée était d'environ 3 ans. La plupart des patients (> 80%) avaient eu au moins deux phlébotomies au cours des 24 semaines précédant la visite préliminaire.
• +Le critère principal combiné était le nombre de patients chez lesquels il n'y avait aucune indication pour une phlébotomie 32 semaines après le début de l'étude (valeur contrôle de l'hématocrite [hct]) et qui présentaient simultanément une réduction du volume de la rate ≥35%. Une indication pour une phlébotomie était définie par un hct confirmé > 45%, qui était supérieur d'au moins 3% à l'hct mesuré au début de l'étude ou un hct confirmé > 48%, selon la valeur qui était la plus faible. Les principaux critères secondaires étaient le nombre de patients qui ont atteint le critère principal et étaient encore sans progression à la semaine 48, ainsi que le nombre de patients avec rémission hématologique complète à la semaine 32.
• +L'étude a atteint son objectif principal et, dans le groupe Jakavi, un nombre plus élevé de patients a atteint le critère principal combiné ainsi que chacune de ses composantes individuelles. Sous Jakavi, significativement plus de patients (23%) ont atteint une réponse primaire que lors de l'utilisation du meilleur traitement disponible (BAT) (0,9%) (p < 0,0001). La valeur contrôle de l'hématrocrite a été atteinte par 60% des patients dans le bras Jakavi et 18,75% des patients dans le bras BAT, et une réduction du volume de la rate ≥35% a été observée chez 40% des patients du bras Jakavi ainsi que chez 0,9% des patients du bras BAT. La probabilité que la réponse primaire sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse, a été de 92%.
• +De même, les deux principaux critères secondaires ont été atteints: la proportion de patients avec rémission hématologique complète a été de 23,6% sous Jakavi et de 8,0% sous BAT (p = 0,0013), et la proportion de patients avec réponse primaire durable à la semaine 48 a été de 20% sous Jakavi et de 0,9% sous BAT (p < 0,0001). La probabilité que la rémission hématologique complète sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 69%.
• +La charge symptomatique a été évaluée à l'aide d'un carnet patient électronique pour le relevé du score global des symptômes (TSS [Total Symptom Score]) à l'évaluation des symptômes du néoplasme myéloprolifératif (MPN-SAF [Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form]) par 14 questions. À la semaine 32, 49% et 64% respectivement des patients traités par ruxolitinib avaient atteint une réduction du TSS-14 et du TSS-5 ≥50%, comparé à seulement 5% et 11% respectivement des patients qui recevaient le meilleur traitement disponible (BAT).
• +Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation ont évalué le maintien de la réponse.
• +Sur les 25 patients ayant présenté une réponse primaire à la semaine 32, 3 patients ont montré une progression de la maladie à la semaine 80 et 6 patients à la semaine 256. La probabilité qu'une réponse se maintienne de la semaine 32 à la semaine 80 ou à la semaine 256 a été de 92% et de 74%, respectivement.
• +Une deuxième étude de phase 3b randomisée, ouverte, contrôlée contre traitement actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PP, qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'hydroxyurée, mais pas de splénomégalie palpable. Soixante-quatorze patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 75 patients dans le bras BAT. La dose initiale et les ajustements posologiques de Jakavi et du BAT sélectionnés par l'investigateur étaient les mêmes que pour l'étude RESPONSE. Les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient comparables au début de l'étude dans les deux bras de traitement et semblables à celles de la population des patients inclus dans l'étude RESPONSE. Le critère d'efficacité principal était le nombre de patients atteignant la valeur contrôle de l'hématocrite à la semaine 28 (pas d'indication pour une phlébotomie). Le principal critère d'efficacité secondaire était la proportion de patients qui présentaient une rémission hématologique complète à la semaine 28.
• +RESPONSE 2 a atteint son objectif principal puisque la proportion de patients du groupe Jakavi ayant atteint le critère d'efficacité principal a été supérieure à celle du bras BAT (62,2% vs 18,7%, p < 0,0001). Le principal critère d'efficacité secondaire a également été atteint puisqu'une rémission hématologique complète a été observée chez une proportion de patients du bras Jakavi (23,0%) significativement supérieure à celle du groupe BAT (5,3%, p = 0,0019). À la Semaine 28, la proportion de patients ayant atteint une réduction de la charge symptomatique ≥50% selon le score global des symptômes du MPN-SAF a été de 45,3% dans le bras Jakavi et de 22,7% dans le bras BAT.
• +Maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD)
• +Une étude multicentrique ouverte, à bras unique (REACH1) a examiné Jakavi pour le traitement de patient atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères du consortium international sur la GvHD aiguë du Mont Sinaï (MAGIC [Mount Sinai Acute GVHD International Consortium])), survenant après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes. Jakavi a été administré à la dose de 5 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, cette dose a pu être augmentée à 10 mg deux fois par jour après trois jours. Au total, 61% des patients sont passés à la dose de 10 mg deux fois par jour, et 28% ont reçu également 10 mg deux fois par jour comme dernière dose avant la diminution progressive de la dose ou l'arrêt du traitement.
• +L'étude incluait 49 patients atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes. L'âge médian de ces patients était de 57 ans (extrêmes: 18–72 ans) et 53% étaient de sexe féminin. Au début de l'étude, 27% présentaient une aGvHD de grade 2, 55% de grade 3 et 18% de grade 4; 84% présentaient une aGvHD viscérale. La durée médiane de la corticothérapie antérieure au début de l'étude était de 15 jours (extrêmes: 3–106 jours).
• +L'efficacité de Jakavi a été évaluée au moyen du taux de réponse global (TRG) au jour 28 (réponse complète, très bonne réponse partielle ou réponse partielle selon les critères du centre de recherche international sur la greffe de sang et de moelle (CIBMTR [Center for International Blood and Marrow Transplant Research])) et de la durée de la réponse. Le TRG au jour 28 a été de 57,1% (IC à 95%: 42,2, 71,2); 30,6% des patients ont développé une réponse complète, 4,1% une très bonne réponse partielle et 22,4% une réponse partielle.
• +La durée médiane de la réponse a été de 16 jours (IC à 95%: 9, 83), calculée à partir des réponses au jour 28 jusqu'à la progression de la maladie, un nouveau traitement de secours pour l'aGvHD ou le décès toutes causes confondues (une progression étant définie comme une aggravation d'un grade dans un organe sans amélioration dans d'autres organes par comparaison à l'évaluation précédente de la réponse).
• +Les résultats d'une autre étude clinique (REACH2), dans laquelle 309 patients âgés de 12 ans et plus, atteints d'une GvHD aiguë réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères MAGIC), ont été randomisés selon un schéma d'étude ouvert dans un rapport de 1:1 entre Jakavi et le BAT, ont été cohérents avec les résultats de l'étude REACH1.
• -Selon le système de classification biopharmaceutique, le ruxolitinib appartient au groupe de molécules de classe I à haute perméabilité, à forte solubilité et à propriétés de dilution rapide. Dans les essais cliniques, le ruxolitinib est rapidement absorbé après la prise orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte environ 1 heure après la prise.
• -La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. La Cmax et l'exposition totale (ASC) du ruxolitinib augmentent proportionnellement sur un intervalle de doses compris entre 5 et 200 mg. Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observé en cas de prise avec un repas riche en graisses. À la suite d'une prise avec un repas riche en graisses, la Cmax était modérément abaissée (24%), alors que l'ASC moyenne était presque inchangée (augmentation de 4%).
• +Selon le système de classification biopharmaceutique, le ruxolitinib appartient au groupe de molécules de classe I à haute perméabilité, à forte solubilité et à propriétés de dilution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est rapidement absorbé après la prise orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte environ 1 heure après la prise.
• +La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. La Cmax moyenne et l'exposition totale (ASC) du ruxolitinib augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses allant de 5 à 200 mg. Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observé en cas de prise avec un repas riche en graisses. À la suite d'une prise avec un repas riche en graisses, la Cmax moyenne a été modérément abaissée (24%), alors que l'ASC moyenne est restée presque inchangée (augmentation de 4%).
• -Le volume moyen de distribution à l'équilibre (steady state) est de 72 l avec une variabilité interindividuelle de 29,4% chez les patients atteints de MF et de 75 l avec une variabilité interindividuelle de 22,6% chez les patients atteints de PV.
• -En présence de concentrations de ruxolitinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine) était de l'ordre de 97% in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez des rats a montré que le ruxolitinib ne passe pas la barrière hématoencéphalique.
• +Le volume moyen de distribution à l'équilibre (steady state) est de 72 l avec une variabilité interindividuelle de 29,4% chez les patients atteints de MF et de 75 l avec une variabilité interindividuelle de 22,6% chez les patients atteints de PP.
• +En présence de concentrations de ruxolitinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine) est de l'ordre de 97% in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez des rats a montré que le ruxolitinib ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique.
• -Le métabolisme se déroule dans le foie. Dans le plasma, le ruxolitinib est la principale substance avec 60%. Deux métabolites hydroxylés actifs représentent 25% et 11% de l'ASC de la molécule initiale et d'autres métabolites ont été identifiés avec des proportions inférieures à 10%. Ces métabolites comptent pour la moitié à un cinquième de l'activité pharmacologique relative à la JAK de la substance mère.
• +Le métabolisme s'effectue dans le foie. Dans le plasma, le ruxolitinib est la principale substance présente (60%). Deux métabolites hydroxylés actifs représentent 25% et 11% de l'ASC de la molécule initiale, et d'autres métabolites ont été identifiés dans des proportions inférieures à 10%. Ces métabolites contribuent à hauteur de la moitié à un cinquième à l'activité pharmacologique de la substance mère sur les JAK .
• -L'élimination a principalement lieu par métabolisation, 74% de la radioactivité étant éliminée par l'urine et 22% par les fèces. Le principe actif inchangé représente moins de 1% de la radioactivité totale éliminée. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Chez les patients PV, la clairance est de 12,7 l/heure avec une variabilité interindividuelle de 42% et aucun lien entre la clairance orale et le sexe, l'âge ou l'origine ethnique n'a été mis en évidence dans ce groupe de patients.
• +L'élimination a principalement lieu par métabolisme, 74% de la radioactivité étant excrétée dans les urines et 22% dans les fèces. Le principe actif inchangé représente moins de 1% de la radioactivité totale excrétée. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Chez les patients PP, la clairance est de 12,7 l/heure, avec une variabilité interindividuelle de 42%, et aucun lien entre la clairance orale et le sexe, l'âge ou l'origine ethnique n'a été mis en évidence dans ce groupe de patients.
• -Chez les patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'ASC moyenne du ruxolitinib (après une dose de 25 mg) a été augmentée de 87%, 28% et 65% respectivement par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. Il n'y avait pas de relation évidente entre la sévérité de l'insuffisance hépatique selon la classification Child-Pugh. En présence d'une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination terminale était allongée par rapport à des sujets sains (4,1–5,0 heures versus 2,8 heures).
• +Chez les patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'ASC moyenne du ruxolitinib (après une dose de 25 mg) a été augmentée de 87%, 28% et 65% respectivement par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune corrélation n'a été mise en évidence avec la sévérité de l'insuffisance hépatique selon la classification Child-Pugh. En présence d'une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination terminale a été allongée par rapport à celle des sujets sains (4,1–5,0 heures versus 2,8 heures).
• +Une atteinte hépatique légère, modérée ou sévère (critères NCI) chez les patients atteints de GvHD n'a démontré aucune influence significative sur les paramètres dans le modèle de population pharmacocinétique.
• +Chez les patients atteints de GvHD avec atteinte hépatique, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ruxolitinib en cas d'aGvHD hépatique de grade 1, 2 ou 3 n'a été observé.
• +Chez les patients atteints d'aGvHD hépatique de grade 4, une clairance plus faible du ruxolitinib a été observée par rapport aux patients sans aGvHD hépatique.
• +
• -Après une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, la pharmacocinétique a été comparable chez des patients avec insuffisance rénale de grades divers par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Les valeurs d'ASC plasmatiques des métabolites actifs du ruxolitinib ont augmenté avec le grade de sévérité de l'insuffisance rénale et l'effet a été maximal chez les patients insuffisants rénaux dialysés. Le ruxolitinib n'est pas éliminé par la dialyse.
• -Influence de l'âge, du sexe et de la race
• -Sur la base d'études réalisées chez des sujets sains, aucune différence significative de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observée en fonction du sexe ou de la race. Une étude sur la pharmacocinétique dans différentes populations de patients MF n'a trouvé aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou la race des patients.
• +Après une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, la pharmacocinétique a été comparable chez des patients avec insuffisance rénale de grades divers par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Les valeurs de l'ASC plasmatique des métabolites actifs du ruxolitinib ont augmenté avec le grade de sévérité de l'insuffisance rénale et l'effet a été maximal chez les patients insuffisants rénaux dialysés. Le ruxolitinib n'est pas éliminé par la dialyse.
• +Influence de l'âge, du sexe ou de la race
• +Sur la base d'études réalisées chez des sujets sains, aucune différence significative de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observée en fonction du sexe ou de la race. Une étude sur la pharmacocinétique dans différentes populations de patients MF n'a mis en évidence aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou la race des patients.
• -Dans le cadre d'essais sur la sécurité pharmacologique, le ruxolitinib a été testé pour la toxicité chronique, la génotoxicité et la toxicité sur la reproduction. Une étude de carcinogénicité a également été effectuée. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des essais sur la toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les essais chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (non-adverse effect level) étaient 15,7 fois, respectivement 10,4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. Aucun effet du ruxolitinib n'a été constaté lors d'une analyse des effets neuropharmacologiques.
• -L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde œsophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1 200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le jour 14 ou le jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus sévères que l'administration a été débutée tôt dans la période post-natale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles à ce jour concernent les adultes uniquement.
• +Le ruxolitinib a été évalué dans le cadre d'études de sécurité pharmacologique, toxicité chronique, génotoxicité et toxicité pour la reproduction, ainsi que lors d'une étude de carcinogénicité. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des études de toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque, et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les études chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (non-adverse effect level) ont été 15,7 fois, respectivement 10,4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. Aucun effet du ruxolitinib n'a été constaté lors d'une analyse des effets neuropharmacologiques.
• +L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde œsophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au Jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1 200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le jour 14 ou le jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus graves que l'administration a été débutée tôt au cours de la période postnatale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles à ce jour concernent l'être humain adulte uniquement.
• +Génotoxicité et cancérogénicité
• +Le ruxolitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène. Le ruxolitinib n'a été carcinogène ni dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 ni dans une étude sur 2 ans chez des rats mâles et femelles.
• +
• -Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates ou à des lapines gravides pendant l'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les rates et de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les lapines. Aucun signe de tératogénicité n'a été observé. Cependant, chez les rates, à la dose la plus élevée et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 9% environ a été constatée. Cette dose conduit à une exposition (ASC) correspondant approximativement au double de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour. Chez les lapines, à la dose maximale et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 8% environ et une augmentation des retards d'absorption ont été constatées. Cette dose correspond à environ 0,07 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.
• -Dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates, des rates gravides ont reçu, de l'implantation jusqu'à l'allaitement, des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. À la dose la plus élevée évaluée (correspondant à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour), aucun effet indésirable lié au médicament n'a été observé chez les jeunes sur l'indice de fertilité, ni sur la survie maternelle et embryo-fœtale, la croissance et les différents paramètres du développement.
• -Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose unique de 30 mg/kg, l'exposition au ruxolitinib dans le lait a été 13 fois supérieure à l'exposition dans le plasma maternel.
• -Le ruxolitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène. Le ruxolitinib n'était carcinogène ni dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 ni dans une étude sur 2 ans chez des rats mâles et femelles.
• -
• +Dans une étude de fertilité chez le rat, le ruxolitinib a été administré à des mâles avant et pendant l'accouplement et à des femelles avant l'accouplement et jusqu'au jour de la nidification des embryons (implantation) (jour de gestation 7). Le ruxolitinib n'a eu aucune influence sur la fertilité ou la fonction de reproduction des mâles et femelles à des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour. Chez les rates, des doses ≥30 mg/kg/jour ont toutefois entraîné une augmentation de la perte de l'embryon après implantation. L'exposition (ASC) à une dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 34% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour.
• +Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates ou à des lapines gravides pendant l'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les rates et de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les lapines. Aucun signe de malformation liée au traitement n'a été observé. Cependant, chez les rates, à la dose la plus élevée et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 9% environ a été constatée. Cette dose conduit à une exposition (ASC) correspondant approximativement au double de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour. Chez les lapines, à la dose maximale et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 8% environ et une augmentation des retards d'absorption ont été constatées. Cette dose correspond à environ 0,07 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.
• +Dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates, des rates gravides ont reçu, de l'implantation jusqu'à l'allaitement, des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. À la dose la plus élevée évaluée (correspondant à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour), aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé chez les jeunes sur l'indice de fertilité, ni sur la survie maternelle et embryo-fœtale, la croissance et les différents paramètres du développement.
• +Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose unique de 30 mg/kg au jour 10 (postnatal), l'exposition au ruxolitinib dans le lait a été en 24 heures 13 fois supérieure à l'exposition dans le plasma maternel.
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité et à température ambiante (15–25 °C).
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité, et à température ambiante (15–25 °C).
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; siège: 6343 Rotkreuz
• -Août 2021
• +Juillet 2022