• -La posologie initiale recommandée de Jakavi en cas de MF est de deux fois 15 mg par jour par voie orale chez les patients dont la numération thrombocytaire est située entre 100 000 et 200 000/mm3 et de deux fois 20 mg par jour chez les patients avec numération thrombocytaire > 200 000/mm3.
• -
• +MF
• +La posologie initiale recommandée de Jakavi en cas de MF avec une numération thrombocytaire ≥50 000/mm3 est basée sur les valeurs de cette dernière (voir tableau).
• +Pour une numération thrombocytaire située entre 50 000 et 100 000/mm3, il existe peu de données comparatives concernant l'efficacité et la sécurité de deux fois 5 mg par jour par rapport à deux fois 10 mg par jour (voir «Efficacité clinique»).
• +PV
• +
• -On ne dispose que de données limitées sur la posologie initiale chez les patients dont la numération thrombocytaire est située entre 50'000/mm3 et 100'000/mm3. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de deux fois 5 mg par jour, la prudence étant de mise en cas de titration des doses.
• +On ne dispose que de données limitées sur la posologie initiale chez les patients atteints de PV dont la numération thrombocytaire est située entre 50 000/mm3 et 100 000/mm3. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de deux fois 5 mg par jour, la prudence étant de mise en cas de titration des doses.
• -50 000/mm3–100 000/mm3 max. 2 × 5 mg par jour
• +50 000/mm3–100 000/mm3 max. 2 × 10 mg par jour 2 × 5 mg par jour
• -En cas de chute de la numération thrombocytaire au-dessous de 100 000/mm3 Une réduction de la posologie doit être envisagée.
• -·En cas de numération thrombocytaire inférieure à 50 000/mm3 OU ·de neutropénie avec une valeur absolue inférieure à 500/mm3 Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines auront repassé au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour, avec une augmentation progressive et moyennant une surveillance étroite de la formule sanguine.
• +En cas de neutropénie avec une valeur absolue inférieure à 500/mm3 Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines seront repassées au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour, avec une augmentation progressive et moyennant une surveillance étroite de la formule sanguine.
• +Lorsque la numération thrombocytaire chute en cours de traitement Des réductions de la posologie doivent être envisagées selon les indications figurant dans le tableau:
• + Dose au moment de la chute de la numération thrombocytaire
• + 25 mg 2 × par jour 20 mg 2 × par jour 15 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour
• +Numération thrombocytaire Nouvelle Dose
• +100 000 à < 125 000/mm3 20 mg 2 × par jour 15 mg 2 × par jour Aucun ajustement Aucun ajustement Aucun ajustement
• +75 000 à < 100 000/mm3 10 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour Aucun ajustement Aucun ajustement
• +50 000 à < 75 000/mm3 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour Aucun ajustement
• +Inférieure à 50 000/mm3 Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement
• +
• -·En cas de numération thrombocytaire inférieure à 50 000/mm3 OU ·En cas de neutropénie avec une valeur absolue inférieure à 500/mm3 OU ·En cas de taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines auront repassé au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour, avec une augmentation progressive et moyennant une surveillance étroite de la formule sanguine.
• +·En cas de numération thrombocytaire inférieure à 50 000/mm3 OU ·En cas de neutropénie avec une valeur absolue inférieure à 500/mm3 OU ·En cas de taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines seront repassées au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour, avec une augmentation progressive et moyennant une surveillance étroite de la formule sanguine.
• -Des cas de tuberculose ont été rapportés chez les patients qui ont reçu Jakavi pour le traitement d'une MF. Avant le début du traitement, les patients doivent être examinés, conformément aux recommandations locales, à la recherche d'une tuberculose active ou inactive («latente»). Les patients doivent être avertis du risque de zona. L'existence d'infections chroniques ou récidivantes ou encore une exposition récente à une tuberculose requièrent un suivi attentif.
• -Des augmentations de la charge virale de VHB (concentration d'ADN du VHB), avec ou sans augmentations concomitantes de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients souffrant d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B, qui prennent Jakavi. L'effet de Jakavi sur la réplication virale chez les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB n'est pas connu. Les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB doivent être traités et surveillés conformément aux directives cliniques.
• +Des cas de tuberculose ont été rapportés chez les patients qui ont reçu Jakavi.
• +Avant le début du traitement, les patients doivent être examinés, conformément aux recommandations locales, à la recherche d'une tuberculose active ou inactive («latente»). L'existence d'infections chroniques ou récidivantes ou encore une exposition récente à une tuberculose requièrent un suivi attentif.
• +Les patients doivent être avertis du risque de zona.
• +Des augmentations de la charge virale de VHB (concentration d'ADN du VHB), avec ou sans augmentations concomitantes de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients souffrant d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B et prenant Jakavi. L'effet de Jakavi sur la réplication virale chez les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB n'est pas connu. Les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB doivent être traités et surveillés conformément aux directives cliniques.
• +Effets d'un arrêt soudain
• +Après l'arrêt du traitement par Jakavi, il faut s'attendre à ce que les symptômes de la MF réapparaissent. Il existe des rapports de cas de patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'arrêt du traitement par Jakavi, notamment en cas d'existence d'une infection intercurrente aiguë. On ignore à ce jour si l'arrêt du traitement par Jakavi était responsable de ces événements. Si un arrêt immédiat ne s'avère pas nécessaire, une réduction progressive de la dose de Jakavi doit être envisagée, même s'il n'est pas certain que cela soit bénéfique.
• +
• -Jakavi contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une déficience complète en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Jakavi contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sel».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 (p. ex.fluconazole): chez les sujets sains ayant reçu une dose unique de 400 mg de fluconazole, inhibiteur double du CYP2C9 et du CYP3A4, puis une dose de 200 mg une fois par jour pendant sept jours, l'ASC du ruxolitinib a été augmentée de 232%. Une réduction de la dose de 50% doit être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4. Éviter l'utilisation concomitante de Jakavi avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.
• +Inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 (p.ex. fluconazole): chez les sujets sains ayant reçu une dose unique de 400 mg de fluconazole, inhibiteur double du CYP2C9 et du CYP3A4, puis une dose de 200 mg une fois par jour pendant sept jours, l'ASC du ruxolitinib a été augmentée de 232%. Une réduction de la dose de 50% doit être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4. Éviter l'utilisation concomitante de Jakavi avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.
• -Inducteurs du CYP3A4: chez des sujets sains traités durant dix jours par la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 100 mg une fois par jour, l'ASC du ruxolitininb a diminué de 71% et la demi-vie a été raccourcie, passant de 3,3 heures à 1,7 heure après une dose unique. La concentration des métabolites actifs a augmenté par rapport à la substance mère. L'activité totale est par conséquent restée plus ou moins identique. Aucune adaptation des doses n'est recommandée lors de l'instauration d'un inducteur du CYP3A4. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés.
• +Inducteurs du CYP3A4: chez des sujets sains traités durant dix jours par la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 100 mg une fois par jour, l'ASC du ruxolitinib a diminué de 71% et la demi-vie a été raccourcie, passant de 3,3 heures à 1,7 heure après une dose unique. La concentration des métabolites actifs a augmenté par rapport à la substance mère. L'activité totale est par conséquent restée plus ou moins identique. Aucune adaptation des doses n'est recommandée lors de l'instauration d'un inducteur du CYP3A4. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés.
• -L'estimation du profil de sécurité repose sur les données de 982 patients (avec MF ou PV) au total, qui ont été traités avec Jakavi dans le cadre d'études de phases 2 et 3.
• +Les effets indésirables décrits ci-dessous résultent de la prise en compte de toutes les sources d'informations relatives à la sécurité, y compris les études cliniques, les études réalisées après la mise sur le marché et les rapports issus de la littérature. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études pivots de phase 3 et le suivi à long terme.
• -Dans la phase randomisée des deux études pivots COMFORT-I et COMFORT-II, la durée médiane d'exposition a été de 10,8 mois (0,3 à 23,5 mois).
• -Dans ces études cliniques, 11,3% des patients ont renoncé au traitement à cause d'événements indésirables indépendamment de la causalité.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été l'anémie (82,4%), la thrombopénie (69,8%) et la neutropénie (16,6%).
• -Les effets indésirables non hématologiques ont été des hématomes (21,6%), des vertiges (15,3%) et des céphalées (14,0%), ainsi que des élévations de l'ALT (27,2%), de l'AST (18,6%) et du cholestérol (16,9%).
• -D'après ces données mises à jour, une interruption du traitement en raison d'événements indésirables a été observée chez 27,4% des patients traités par le ruxolitinib.
• +Dans les deux études pivots de phase 3 ainsi que pendant le suivi à long terme, la durée médiane d'exposition a été de 30,5 mois (durée comprise entre 0,3 et 68,1 mois).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été l'anémie (83,8%), la thrombopénie (80,5%) et la neutropénie (20,8%).
• +Les effets indésirables non hématologiques ont été des hématomes (33,3%), des vertiges (21,9%) et des infections des voies urinaires (21,4%), ainsi qu'une élévation de l'ALAT (40,7%), de l'ASAT (31,5%) et une hypertriglycéridémie (25,2%).
• +D'après ces données mises à jour, le traitement a été interrompu chez 30,0% des patients traités par le ruxolitinib en raison de la survenue d'événements indésirables.
• -La sécurité de Jakavi a été évaluée dans deux études ouvertes, randomisées, contrôlées, respectivement de phase 3 et de phase 3b (RESPONSE et RESPONSE 2) auprès de 184 patients PV. Les effets indésirables repris ci-après reposent sur la phase randomisée de l'étude (jusqu'à la semaine 32 pour RESPONSE et la semaine 28 pour RESPONSE 2), dans laquelle une administration équivalente de ruxolitinib et du meilleur traitement disponible était effectuée. La durée médiane d'exposition à Jakavi pendant la phase randomisée des études a été de 7,85 mois (de 0,03 à 7,85 mois).
• -Chez 2,2% des patients, le traitement a été interrompu en raison de la survenue d'événements indésirables indépendamment du lien de causalité.
• -Les effets indésirables hématologiques (de tous grades CTCAE; Common Terminology Criteria for Adverse Events) ont été l'anémie (40,8%) et la thrombopénie (16,8%). Chez 1,1% et respectivement 3,3% des patients, une anémie ou thrombopénie de grade 3 ou 4 a été rapportée.
• -Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été les vertiges (9,2%), la constipation (8,7%) et l'hypertension (6,5%).
• -Les trois anomalies des valeurs biologiques non hématologiques les plus fréquentes (tous grades CTCAE), identifiées comme effets indésirables, ont été l'élévation de l'aspartate aminotransférase (26,1%), l'élévation de l'alanine aminotransférase (22,3%) et l'hypercholestérolémie (20,7%). Ceux-ci ont correspondu chaque fois, à un grade 1-2, à l'exception d'un événement avec élévation de l'alanine aminotransférase de grade 3.
• -La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients atteints de PV issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisées dès le début dans le bras sous ruxolotinib (N = 184, exposition: 0,03 à 43,5 mois, exposition médiane: 18,9 mois), et de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N = 149; exposition: 0,2 à 33,5 mois, exposition médiane: 12,0 mois). En cas d'exposition prolongée, une augmentation de la fréquence cumulée des événements indésirables a été observée, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.
• +La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients atteints de PV issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisées dès le début dans le bras sous ruxolitinib (N = 184), et de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N = 156). En cas d'exposition prolongée, une augmentation de la fréquence cumulée des événements indésirables a été observée, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.
• +L'exposition médiane sur laquelle les catégories de fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de PV sont basées a été de 41,7 mois (durée comprise entre 0,03 et 59,7 mois).
• +Les effets indésirables qui ont été rapportés le plus fréquemment ont été l'anémie (61,8%) et une élévation des taux d'ALAT (45,3%).
• +Les effets indésirables hématologiques (de tous grades CTCAE; Common Terminology Criteria for Adverse Events) ont été l'anémie (61,8%) et la thrombopénie (25,0%). Chez 2,9% et 2,6% des patients, respectivement, une anémie ou thrombopénie de grade 3 ou 4 a été rapportée.
• +Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été la prise de poids (20,3%), les vertiges (19,4%) et les céphalées (17,9%).
• +Les trois anomalies des valeurs biologiques non hématologiques les plus fréquentes (tous grades CTCAE), identifiées comme effets indésirables, ont été une élévation de l'ALAT (45,3%), une élévation de l'ASAT (42,6%) et une hypercholestérolémie (34,7%). La majorité a correspondu à un grade 1 à 2 avec une ASAT augmentée de grade 4.
• +Une interruption du traitement en raison de la survenue d'événements indésirables, indépendamment du lien de causalité, a été observée chez 19,4% des patients traités par le ruxolitinib.
• -La sélection des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les fréquences ci-après sont basées sur les études de phase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2). Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA (medical dictionary for regulatory activities [dictionnaire médical pour les autorités de réglementation]). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés selon la fréquence, en commençant par les plus fréquents. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).
• -
• +La sélection des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études de phase 3 avec un suivi allant jusqu'à la semaine 256.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés selon la fréquence, en commençant par les plus fréquents. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Effets indésirables MF PV
• +
• -Très fréquents: infections des voies urinaires (12,6%, fréquent chez les patients PV).
• -Fréquents: pneumonie (uniquement chez les patients MF), zona, sepsis (seulement chez les patients atteints de MF).
• -Occasionnels: tuberculose (seulement chez les patients MF), réactivation du virus de l'hépatite B (inconnue chez les patients MF).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents: anémie (82,4%, grade 3/4: 42,6% (patients MF) et respectivement, occasionnels (patients PV)), thrombopénies (69,8%, grade 3: fréquents, grade 4: fréquents (patients MF) et respectivement, occasionnels (patients PV)), neutropénies (seulement chez les patients MF, 16,6%, grade 3/4: fréquents).
• -Fréquents: pancytopénie* (patients MF seulement).
• -*La pancytopénie est définie par une concentration d'hémoglobine < 100 g/l, une numération thrombocytaire < 100 × 109/l et une numération des neutrophiles < 1,5 × 109/l (ou un nombre réduit de GB de grade 2 lorsque la numération des neutrophiles n'est pas connue), simultanément lors du même examen.
• +Infections des voies urinaires Très fréquent (21,4) Très fréquent (11,8)
• +Zona Très fréquent (19,7) Très fréquent (14,7)
• +Pneumonie Très fréquent (19,7) Fréquent
• +Tuberculose Occasionnel Fréquence inconnue#
• +Réactivation du virus de l'hépatite B Fréquence inconnue Occasionnel
• +Troubles des systèmes hématologique et lymphatique
• +Anémie, tous grades Très fréquent (83,8) Très fréquent (61,8)
• +Thrombopénie, tous grades Très fréquent (80,5) Très fréquent (25,0)
• +Neutropénie, tous grades Très fréquent (20,8) Fréquent
• +Pancytopénie* Fréquent Fréquent
• +Hématomes Très fréquent (33,3) Très fréquent (17,4)
• -Très fréquents: prise de poids (12,3%, fréquent chez les patients PV), hypercholestérolémie (20,7%, grade 1/2), hypertriglycéridémie (seulement chez les patients PV, 9,8%, grade 1).
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquents: vertiges (15,3%), céphalées (seulement chez les patients MF, 14,0%).
• -Affections gastro-intestinales
• -Fréquents: flatulences (seulement chez les patients MF), constipation (seulement chez les patients PV).
• -Affections hépatobiliaires
• -Très fréquents: élévations de l'alanine aminotransférase (27,2%, tous grades CTCAE), élévations de l'aspartate aminotransférase (26,1%, tous grades CTCAE).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquents: hématomes (seulement chez les patients MF, 21,6%).
• +Hypercholestérolémie Très fréquent (23,2) Très fréquent (34,7)
• +Hypertriglycéridémie de grade 1 Très fréquent (25,2) Très fréquent (28,8)
• +Prise de poids Très fréquent (13,1) Très fréquent (20,3)
• +Troubles du système nerveux
• +Vertiges Très fréquent (21,9) Très fréquent (19,4)
• +Céphalées Très fréquent (19,3) Très fréquent (17,9)
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Constipation Très fréquent (18,4) Très fréquent (14,4)
• +Flatulences Fréquent Fréquent
• +Dysfonctionnement hépatobiliaire
• +Élévation de l'ALAT, tous grades Très fréquent (40,7) Très fréquent (45,3)
• +Élévation de l'ASAT, tous grades Très fréquent (31,5) Très fréquent (42,6)
• -Fréquents: hypertension (seulement chez les patients PV).
• +Hypertension Très fréquent (10,1) Très fréquent (16,8)
• +* La pancytopénie est définie comme un taux d'hémoglobine < 100 g/l, une numération thrombocytaire < 100 × 109/l et une numération des neutrophiles < 1,5 × 109/l (ou un nombre réduit de GB de grade 2, lorsque la numération des neutrophiles n'est pas connue), simultanément lors du même examen. # Fréquence inconnue. Inclus en tant qu'effet indésirable survenant après la mise sur le marché pour la PV.
• +
• +Hémorragies
• +Dans les études pivots de phase III sur la MF, des hémorragies (y compris des hématomes intracrâniens et gastro-intestinaux ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 32,6% des patients traités par le ruxolitinib et chez 23,2% des patients des bras de contrôle (placebo ou meilleur traitement disponible). Pendant le suivi à long terme des études de phase III sur la MF, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 1,3% et 10,1% des patients, respectivement.
• +Au cours de la phase comparative des études de phase III menées auprès de patients atteints de PV, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes et autres hémorragies) ont été rapportées chez 16,8% des patients traités par le ruxolitinib et chez respectivement 15,3% et 12,0% des patients traités par le meilleur traitement disponible. Pendant le suivi à long terme des études de phase III menées auprès de patients atteints de PV, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (17,4%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 0,3% et 3,5% des patients, respectivement.
• -Le ruxolitinib inhibe la transmission des signaux JAK-STAT et la prolifération des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques, ainsi que des cellules Ba/F3 rendus indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine JAK2V617F mutée (valeurs IC50 dans l'intervalle 80-320 nM). Dans un modèle de souris MPN JAK2V617F-positif, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules principalement JAK2V617Fmutantes dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (par ex. TNFalpha, IL-6) et significativement prolongé la survie des souris.
• +Le ruxolitinib inhibe la transmission des signaux JAK-STAT et la prolifération des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques, ainsi que des cellules Ba/F3 rendus indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine JAK2V617F mutée (valeurs IC50 dans l'intervalle 80–320 nM). Dans un modèle de souris MPN JAK2V617F-positif, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules principalement JAK2V617Fmutantes dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (par ex. TNFalpha, IL-6) et significativement prolongé la survie des souris.
• -Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé (24, 25) et de patients atteints de MF et de PV. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés avec des symptômes physiques, tels que le TNFalpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients avec MF à la suite du traitement de ruxolitinib. Ainsi, les patients PV présentent également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement. Après le traitement avec ruxolitinib, le taux de ces marqueurs a baissé.
• -Dans une étude QT chez des sujets sains avec des doses uniques allant jusqu'à 200 mg, autrement dit une dose suprathérapeutique, aucun effet sur l'allongement du QT/QTc n'a été observé sous ruxolitinib. Ces observations suggèrent que le ruxolitinib n'a pas d'action sur la repolarisation cardiaque.
• +Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé et de patients atteints de MF et de PV. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés avec des symptômes physiques, tels que le TNFalpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients avec MF à la suite du traitement de ruxolitinib. Ainsi, les patients PV présentent également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement. Après le traitement avec ruxolitinib, le taux de ces marqueurs a baissé.
• +Dans une étude QT chez des sujets sains avec des doses uniques allant jusqu'à 200 mg, soit une dose suprathérapeutique, aucun effet sur l'allongement du QT/QTc n'a été observé sous ruxolitinib. Ces observations suggèrent que le ruxolitinib n'a pas d'action sur la repolarisation cardiaque.
• -Deux essais randomisés de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été conduits chez des patients avec myélofibrose primaire ou myélofibrose secondaire à une polycythémie vraie ou d'une thrombocytémie essentielle. Ces deux essais ont inclus des patients avec rate augmentée palpable, dépassant d'au moins 5 cm le rebord costal et faisant partie de la catégorie de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]) (âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération thrombocytaire: en cas de numération thrombocytaire comprise entre 100'000 et 200'000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour, en cas de > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour. Les posologies ont été adaptées de la manière suivantes, en fonction de la numération thrombocytaire: pour des thrombocytes compris entre 100 000 et ≤125 000/mm3 deux fois 20 mg par jour, entre 75'000 et ≤100 000/mm3 deux fois 10 mg par jour et entre 50'000 et ≤75 000/mm3 deux fois 5 mg par jour.
• -COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo avec 309 patients réfractaires à un traitement disponible ou non candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients avec ≥35% de réduction du volume de la rate à la semaine 24 versus valeur initiale, mesuré par CT ou IRM.
• +Deux essais randomisés de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été conduits chez des patients avec myélofibrose primaire ou myélofibrose secondaire à une polycythémie vraie ou d'une thrombocytémie essentielle. Ces deux essais ont inclus des patients avec rate augmentée palpable, dépassant d'au moins 5 cm le rebord costal et faisant partie de la catégorie de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]: âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération thrombocytaire: en cas de numération thrombocytaire comprise entre 100'000 et 200'000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour, en cas de > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour.
• +Les patients présentant une numération thrombocytaire ≤100 000/mm3 n'ont pas été inclus dans les études COMFORT.
• +Les posologies utilisées dans les études COMFORT ont été adaptées de la manière suivante, en fonction de la numération thrombocytaire: pour des thrombocytes compris entre 100 000 et ≤125 000/mm3 deux fois 20 mg par jour, entre 75'000 et ≤100 000/mm3 deux fois 10 mg par jour et entre 50 000 et ≤75 000/mm3 deux fois 5 mg par jour.
• +Dans une étude ouverte de phase 1b visant à déterminer la dose chez les patients atteints de MFP, de MF post-PV ou de MF post-TE, une dose initiale maximale sûre de 10 mg deux fois par jour pour les patients présentant une numération thrombocytaire initiale ≥50 000 et < 100 000/mm3 a été établie. L'étude a inclus 8 patients recevant une dose de 5 mg deux fois par jour et 38 patients recevant une dose de 10 mg deux fois par jour. L'étude n'était pas conçue pour examiner l'efficacité de Jakavi chez les patients atteints de MF.
• +COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo avec 309 patients réfractaires à un traitement disponible ou non-candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients avec ≥35% de réduction du volume de la rate à la semaine 24 versus valeur initiale, mesuré par CT ou IRM.
• -Dans COMFORT-II, 53% des patients avaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose secondaire à une polycythémie vraie préexistante (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (16%). À l'entrée dans l'étude, 34,2% des patients sous Jakavi avaient une anémie de grade 1, 28,8% une anémie de grade 2 et 7,5% une anémie de grade 3 contre, dans le groupe «meilleur traitement disponible» (BAT [Best Available Treatment]), 37 % pour l'anémie de grade 1, 27,4% pour l'anémie de grade 2, 13,7% pour l'anémie de grade 3 et 1,4% pour l'anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8,2% des patients du groupe Jakavi versus 9,6% dans le groupe BAT. Dix-neuf pour cent des patients ont été considérés comme requérants des transfusions. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
• -Dans COMFORT-I, 41,9% (IC95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 24 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
• -Dans COMFORT II, 28,5% (IC95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 48 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement disponible (p < 0,0001). À la semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets présentaient une réduction de ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale était indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie de base, le taux de réponse à 24 semaines était de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primaire, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PV préexistante et 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-I et COMFORT-II respectivement. À 48 semaines, le taux de réponse était de 18,4% en cas de myélofibrose primaire, de 41,7% en cas de myélofibrose secondaire à une PV et de 35% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-II.
• +Dans COMFORT-II, 53% des patients avaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose secondaire à une polycythémie vraie préexistante (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (16%). À l'entrée dans l'étude, 34,2% des patients sous Jakavi avaient une anémie de grade 1, 28,8% une anémie de grade 2 et 7,5% une anémie de grade 3 contre, dans le groupe «meilleur traitement disponible» (BAT [Best Available Treatment]), 37% pour l'anémie de grade 1, 27,4% pour l'anémie de grade 2, 13,7% pour l'anémie de grade 3 et 1,4% pour l'anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8,2% des patients du groupe Jakavi versus 9,6% dans le groupe BAT. Dix-neuf pour cent des patients ont été considérés comme requérants des transfusions à l'entrée dans l'étude. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
• +Dans COMFORT-I, 41,9% (IC à 95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 24 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC à 95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
• +Dans COMFORT II, 28,5% (IC à 95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 48 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC à 95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement disponible (p < 0,0001). À la semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets présentaient une réduction de ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale était indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie de base, le taux de réponse à 24 semaines était de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primaire, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PV préexistante et 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-I et COMFORT-II respectivement. À 48 semaines, le taux de réponse était de 18,4% en cas de myélofibrose primaire, de 41,7% en cas de myélofibrose secondaire à une PV et de 35% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-II.
• -L'étude a atteint son objectif primaire et dans le groupe Jakavi, un nombre plus élevé de patients a atteint le critère primaire combiné ainsi que chacune de ses composantes individuelles. Sous Jakavi, significativement plus de patients (23%) ont atteint une réponse primaire que lors de l'utilisation du meilleur traitement disponible (BAT) (0,9%) (p < 0,0001). La valeur de contrôle hct était atteinte par 60% des patients dans le bras Jakavi et 18,75% des patients dans le bras BAT, et une réduction du volume de la rate de ≥35% a été établie chez 40% des patients du bras Jakavi ainsi que chez 0,9% des patients du bras BAT. La probabilité que la réponse primaire sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse, se situait à 92%.
• +L'étude a atteint son objectif primaire et, dans le groupe Jakavi, un nombre plus élevé de patients a atteint le critère primaire combiné ainsi que chacune de ses composantes individuelles. Sous Jakavi, significativement plus de patients (23%) ont atteint une réponse primaire que lors de l'utilisation du meilleur traitement disponible (BAT) (0,9%) (p < 0,0001). La valeur de contrôle hct était atteinte par 60% des patients dans le bras Jakavi et 18,75% des patients dans le bras BAT, et une réduction du volume de la rate de ≥35% a été établie chez 40% des patients du bras Jakavi ainsi que chez 0,9% des patients du bras BAT. La probabilité que la réponse primaire sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse, se situait à 92%.
• -Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la semaine 80 ont évalué la constance de la réponse dans le bras sous Jakavi. Quatre-vingt-trois pour cent des patients de ce bras étaient encore sous traitement à la semaine 80 de cette période d'observation. Parmi les patients ayant présenté une réponse primaire à la semaine 32, cette réponse a pu être maintenue chez 80% d'entre eux pendant au moins 48 semaines après la réponse initiale.
• +Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation ont évalué la constance de la réponse.
• +Sur les 25 patients ayant présenté une réponse primaire à la semaine 32, 3 patients ont montré une progression de la maladie à la semaine 80 et 6 patients à la semaine 256. La probabilité qu'une réponse perdure de la semaine 32 à la semaine 80 ou à la semaine 256 a été de 92% et de 74%, respectivement.
• -La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. La Cmax et l'exposition totale (ASC) du ruxolitinib augmentent proportionnellement, intervalle de doses compris entre 5 et 200 mg. Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observé en cas de prise avec un repas riche en graisses. À la suite d'une prise avec un repas riche en graisses, la Cmax était modérément abaissée (24%), alors que l'ASC moyenne était presque inchangée (augmentation de 4%).
• +La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. La Cmax et l'exposition totale (ASC) du ruxolitinib augmentent proportionnellement sur un intervalle de doses compris entre 5 et 200 mg. Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observé en cas de prise avec un repas riche en graisses. À la suite d'une prise avec un repas riche en graisses, la Cmax était modérément abaissée (24%), alors que l'ASC moyenne était presque inchangée (augmentation de 4%).
• -L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde œsophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1 200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le jour 14 ou le jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus sévères que l'administration a été débutée tôt dans la période post-natale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles concernent les adultes uniquement.
• +L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde œsophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1 200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le jour 14 ou le jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus sévères que l'administration a été débutée tôt dans la période post-natale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles à ce jour concernent les adultes uniquement.
• -Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates ou à des lapines gravides pendant l'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les rates et de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les lapines. Aucun signe de tératogénicité n'a été observé. Cependant, chez les rates, à la dose la plus élevée et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 9% environ a été constatée. Cette dose conduit à une exposition (ASC) correspondant approximativement au double de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour. Chez les lapines, à la dose maximale et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 8% environ et une augmentation des retards d'absorption a été constatée. Cette dose correspond à environ 0,07 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.
• +Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates ou à des lapines gravides pendant l'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les rates et de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les lapines. Aucun signe de tératogénicité n'a été observé. Cependant, chez les rates, à la dose la plus élevée et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 9% environ a été constatée. Cette dose conduit à une exposition (ASC) correspondant approximativement au double de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour. Chez les lapines, à la dose maximale et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 8% environ et une augmentation des retards d'absorption ont été constatées. Cette dose correspond à environ 0,07 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité et à température ambiante (15–25 °C).
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité et à température ambiante (15–25 °C).
• -62126 (Swissmedic).
• +62 126 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Avril 2021.
• +Août 2021