• -Des études sur le développement embryofÅ“tal avec le ruxolitinib chez des rates et des lapines n'ont pas montré d'effet tératogène. Le ruxolitinib était embryotoxique et fÅ“totoxique chez les rates et les lapines (pertes augmentées après la nidation et réduction du poids du fÅ“tus).
• +Des études sur le développement embryofÅ“tal avec le ruxolitinib chez des rates et des lapines n'ont pas montré d'effet tératogène, mais le ruxolitinib était embryotoxique et fÅ“totoxique (pertes augmentées après la nidation et réduction du poids du fÅ“tus).
• -La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients atteints de PV issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisées dès le début dans le bras sous ruxolotinib (N=184, exposition: 0.03 à 43.5 mois, exposition médiane: 18.9 mois), et de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N=149 ; exposition: 0.2 à 33.5 mois, exposition médiane: 12.0 mois). En cas d’exposition prolongée, on observait une augmentation de la fréquence cumulée des événements indésirables, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Lors d’un réajustement concernant l’exposition, les taux des événements indésirables étaient en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.Selon une analyse prédéfinie à la semaine 80, la fréquence cumulée des événements indésirables augmente, il n’en ressort cependant aucune nouvelle découverte concernant la sécurité. Lors d’un réajustement concernant l’exposition, les taux des événements indésirables étaient en général comparables à ceux observés pendant la phase initiale de l’étude.
• +La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients atteints de PV issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisées dès le début dans le bras sous ruxolotinib (N=184, exposition: 0.03 à 43.5 mois, exposition médiane: 18.9 mois), et de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N=149; exposition: 0.2 à 33.5 mois, exposition médiane: 12.0 mois). En cas d’exposition prolongée, on observait une augmentation de la fréquence cumulée des événements indésirables, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Lors d’un réajustement concernant l’exposition, les taux des événements indésirables étaient en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées. Selon une analyse prédéfinie à la semaine 80, la fréquence cumulée des événements indésirables augmente, il n’en ressort cependant aucune nouvelle découverte concernant la sécurité. Lors d’un réajustement concernant l’exposition, les taux des événements indésirables étaient en général comparables à ceux observés pendant la phase initiale de l’étude.
• -Dans COMFORT-II, 53% des patients avaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose dans le cadre d'une complication de polycythémie vraie préexistante (31%) ou d'une thrombocytémie essentielle (16%). A l'entrée dans l'étude, 34.2% des patients sous Jakavi avaient une anémie de grade 1, 28.8% une anémie de grade 2 et 7.5% une anémie de grade 3 contre dans le groupe BAT (Best Available Treatment)37% pour l'anémie de grade 1, 27.4% pour l'anémie de grade 2, 13.7% pour l'anémie de grade 3 et 1.4% pour l'anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8.2% des patients du groupe Jakavi versus 9.6% dans le groupe BAT. 19% des patients ont été considérés comme requérants des transfusions. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
• -Dans COMFORT-I, 41.9% (IC95 34.1%, 50.1%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 24 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0.7% (IC95 0%, 3.6%) dans le groupe placebo (p<0.0001). Dans COMFORT-II, 28.5% (IC95 21.3%, 36.6%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 48 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement existant (p<0.0001). A la semaine 24, 31.9% vs. 0% (p <0.0001) des sujets présentaient une réduction de ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale était indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie de base, le taux de réponse à 24 semaines était de 38.6% et 25.0% en cas de myélofibrose primaire, de 50.0% et 39.6% en cas de myélofibrose secondaire à une PV préexistante et 37.1% et 40.0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-I et COMFORT-II respectivement. À 48 semaines, le taux de réponse était de 18.4% en cas de myélofibrose primaire, de 41.7% en cas de myélofibrose sur PV et de 35% en cas de myélofibrose sur thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-II.
• +Dans COMFORT-II, 53% des patients avaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose dans le cadre d'une complication de polycythémie vraie préexistante (31%) ou d'une thrombocytémie essentielle (16%). A l'entrée dans l'étude, 34.2% des patients sous Jakavi avaient une anémie de grade 1, 28.8% une anémie de grade 2 et 7.5% une anémie de grade 3 contre dans le groupe BAT (Best Available Treatment) 37% pour l'anémie de grade 1, 27.4% pour l'anémie de grade 2, 13.7% pour l'anémie de grade 3 et 1.4% pour l'anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8.2% des patients du groupe Jakavi versus 9.6% dans le groupe BAT. 19% des patients ont été considérés comme requérants des transfusions. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
• +Dans COMFORT-I, 41.9% (IC95 34.1%, 50.1%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 24 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0.7% (IC95 0%, 3.6%) dans le groupe placebo (p<0.0001).
• +Dans COMFORT-II, 28.5% (IC95 21.3%, 36.6%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 48 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement existant (p<0.0001). A la semaine 24, 31.9% vs. 0% (p <0.0001) des sujets présentaient une réduction de ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale était indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie de base, le taux de réponse à 24 semaines était de 38.6% et 25.0% en cas de myélofibrose primaire, de 50.0% et 39.6% en cas de myélofibrose secondaire à une PV préexistante et 37.1% et 40.0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-I et COMFORT-II respectivement. À 48 semaines, le taux de réponse était de 18.4% en cas de myélofibrose primaire, de 41.7% en cas de myélofibrose sur PV et de 35% en cas de myélofibrose sur thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-II.
• -Dans le cadre d'essais sur la sécurité pharmacologique, le ruxolitinib a été testé pour la toxicité chronique, la génotoxicité et la toxicité sur la reproduction. Une étude de carcinogénicité a également été effectuée. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des essais sur la toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les essais chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (non-adverse level) étaient 15.7 fois, respectivement 10.4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. On n'a pas trouvé d'effets du ruxolitinib lors d'une analyse des effets neuropharmacologiques.
• -Le ruxolitinib n'était pas tératogène, mais il était associé à des pertes de l'embryon plus fréquentes après la nidation et à une diminution du poids du fÅ“tus. On n'a pas remarqué d'effets sur la fertilité. Dans une étude du développement pré- et postnatal, on n'a pas relevé d'effets indésirables sur l'indice de fertilité, la survie maternelle et embryo-fÅ“tale, la croissance et les différents paramètres du développement. Le ruxolitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène. Le ruxolitinib n'était carcinogène ni dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 ni dans une étude sur 2 ans chez des rats mâles et femelles.
• +Dans le cadre d’essais sur la sécurité pharmacologique, le ruxolitinib a été testé pour la toxicité chronique, la génotoxicité et la toxicité sur la reproduction. Une étude de carcinogénicité a également été effectuée. Les organes cibles associés à l’action pharmacologique du ruxolitinib lors des essais sur la toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les essais chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (non-adverse effect level) étaient 15.7 fois, respectivement 10.4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l’homme, soit 25 mg deux fois par jour. On n’a pas trouvé d’effets du ruxolitinib lors d’une analyse des effets neuropharmacologiques.
• +L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d’une sonde Å“sophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1'200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le jour 14 ou le jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus sévères que l'administration a été débutée tôt dans la période post-natale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles concernent les adultes uniquement.
• +Le ruxolitinib n’était pas tératogène, mais il était associé à des pertes de l’embryon plus fréquentes après la nidation et à une diminution du poids du fÅ“tus chez les rates et les lapines. On n’a pas remarqué d’effets sur la fertilité. Dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates, on n’a pas relevé d’effets indésirables sur l’indice de fertilité, la survie maternelle et embryo-fÅ“tale, la croissance et les différents paramètres du développement. Le ruxolitinib ne s’est avéré ni mutagène ni clastogène. Le ruxolitinib n’était carcinogène ni dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 ni dans une étude sur 2 ans chez des rats mâles et femelles. Toutes les observations ont été faites à des niveaux d'exposition correspondant environ à 0,07 à 0,34 fois l'exposition (ASC) chez des patients adultes à la dose maximale.
• -Janvier 2018.
• +Janvier 2019.