• -Brentuximab védotine.
• +Brentuximab védotine (le brentuximab est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules d'ovaire de hamster chinois [CHO]).
• +Chaque flacon contient 13,2 mg de sodium.
• -En cas de neutropénie de grade 1 (<LIN-1500/mm3, <LIN-1,5× 109/l) ) ou de grade 2 (<1500-1000/mm3, <1,5-1,0× 109/l), poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
• +En cas de neutropénie de grade 1 (<LIN-1500/mm3, <LIN-1,5× 109/l) ou de grade 2 (<1500-1000/mm3, <1,5-1,0× 109/l), poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
• -La sécurité et l'efficacité d'Adcetris n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité d'Adcetris n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Les données disponibles à ce jour pour les enfants de plus de 6 ans et les adolescents sont décrites dans les rubriques «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique», mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient 13,2 mg de sodium par flacon, ce qui correspond à 0,7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-médicament (ADC) et/ou de la MMAE dans le sérum et le plasma après administration de brentuximab védotine en association à AVD étaient comparables à celles d'une monothérapie.
• -L'administration concomitante avec brentuximab védotine n'a pas eu d'influence sur l'exposition plasmatique de la doxorubicine, de la vinblastine ou de la dacarbazine.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-médicament (ADC) et/ou de la MMAE dans le sérum et le plasma après administration de brentuximab védotine en association à AVD étaient comparables à celles d'une monothérapie. L'administration concomitante avec brentuximab védotine n'a pas eu d'influence sur l'exposition plasmatique de la doxorubicine, de la vinblastine ou de la dacarbazine.
• -En outre, le nombre d'événements indésirables graves rapportés était supérieur dans le groupe des patients plus âgés (âge ≥65 ans) pour les deux bras de traitement.
• +En outre, le nombre d'événements indésirables graves rapportés était supérieur dans le groupe des patients plus âgés (âge ≥65 ans).
• -Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 et chez 5% des patients une neutropénie de grade 4 ont été rapportées.
• -Dans les études cliniques, les patients ont été régulièrement testés par immuno-essai par électrochimiluminescence à la recherche d'anticorps dirigés contre le brentuximab védotine. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les anticorps antithérapeutiques (AAT), la fréquence des AAT se situait entre 35% et 47%. Dans les études donnant des informations sur les anticorps neutralisants, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 30% à 83% des patients AAT-positifs. Chez les patients qui avaient formé durablement des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine, des réactions liées à la perfusion sont survenues plus fréquemment que chez les patients qui ont été testés positifs ou négatifs provisoirement.
• +Dans les études cliniques, les patients ont été régulièrement testés par immuno-essai par électrochimiluminescence à la recherche d'anticorps dirigés contre le brentuximab védotine. Chez les patients évaluables pour les anticorps anti-drug (ADA), la fréquence des ADA se situait entre 35% et 47%. Dans les études donnant des informations sur les anticorps neutralisants, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 30% à 83% des patients ADA-positifs. Chez les patients qui avaient formé durablement des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine, des réactions liées à la perfusion sont survenues plus fréquemment que chez les patients qui ont été testés positifs ou négatifs provisoirement.
• +Dans les études menées chez des patients pédiatriques, on a observé une tendance à une clairance accrue du brentuximab védotine chez les patients ADA positifs confirmés. Chez les patients pédiatriques atteints de LH récidivant ou réfractaire et de sALCL (étude C25002), aucun patient âgé de < 12 ans (0 sur 11) et 2 patients âgés de ≥12 ans (2 sur 23) sont restés durablement ADA positifs. Chez les patients pédiatriques atteints d'un LH classique CD30+ à un stade avancé et non traité auparavant, en association avec une chimiothérapie (étude C25004), 4 patients (âgés de ≥12 ans) sur 59 sont devenus temporairement positifs pour l'ADA et aucun n'est devenu durablement positif pour l'ADA. En raison du faible nombre de patients temporairement positifs à l'ADA, l'impact de l'ADA en terme de sécurité et d'efficacité ne peut pas être évalué.
• +Population pédiatrique
• +Monothérapie – Étude C25002
• +La sécurité a été évaluée dans une étude de phase 1/2 chez des patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans (n=36) atteints de LH et de sALCL récidivant ou réfractaire (voir rubrique «Efficacité clinique»). Le profil de sécurité observé dans le cadre de cette étude est cohérent avec celui observé chez les patients adultes.
• +Traitement combiné – Étude C25004
• +La sécurité a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte portant sur 59 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints d'un LH CD30+ classique à un stade avancé et non traité auparavant, en association avec une chimiothérapie (voir rubrique «Efficacité clinique»). Le profil de sécurité observé dans le cadre de cette étude est cohérent avec celui observé chez les patients adultes. L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté dans cette étude était la neutropénie fébrile (17%). L'administration d'une prophylaxie par G-CSF était laissée à l'appréciation du médecin. 63% des patients ont reçu du G-CSF à des fins thérapeutiques. Dans cette étude, des neuropathies périphériques (selon la requête MedDRA standardisée) ont été rapportées chez 24% des patients pédiatriques.
• +
• -a La SSP selon la définition de l'IRF est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée, avec n=163 patients dans le bras A+CHP et n=151 dans le bras CHOP. La survie globale est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs diagnostiqué localement.b La SSP et la SG sont calculées sur la base des patients porteurs d'un non-LAGCs diagnostiqué localement.c Le hazard ratio (A+CHP/CHOP) et les intervalles de confiance à 95% se basent sur un modèle de régression de risque proportionnel de Cox stratifié avec des facteurs de stratification (LAGCs ALK+ par comparaison avec tous les autres et score International Prognostic Index [IPI] au début de l'étude). Le rapport de risque <1 est en faveur du bras A+CHP.d La valeur de p est calculée à l'aide d'un test de log-rank stratifié.e La valeur de p n'est pas ajustée en fonction de la multiplicité.f La date limite de prise en compte des données pour la SSP fixée par l'IRF (analyse primaire) était le 15 août 2018 (LAGCs confirmé de façon centralisée).g La date limite de prise en compte des données pour la SG (analyse primaire) était le 25 septembre 2019 (LAGCs diagnostiqué localement).h La date limite de prise en compte des données pour la SG (analyse finale) était le 5 novembre 2020 (LAGCs diagnostiqué localement).
• +a La SSP selon la définition de l'IRF est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée, avec n=163 patients dans le bras A+CHP et n=151 dans le bras CHOP. La survie globale est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs diagnostiqué localement.
• +b La SSP et la SG sont calculées sur la base des patients porteurs d'un non-LAGCs diagnostiqué localement.
• +c Le hazard ratio (A+CHP/CHOP) et les intervalles de confiance à 95% se basent sur un modèle de régression de risque proportionnel de Cox stratifié avec des facteurs de stratification (LAGCs ALK+ par comparaison avec tous les autres et score International Prognostic Index [IPI] au début de l'étude). Le rapport de risque <1 est en faveur du bras A+CHP.
• +d La valeur de p est calculée à l'aide d'un test de log-rank stratifié.
• +e La valeur de p n'est pas ajustée en fonction de la multiplicité.
• +f La date limite de prise en compte des données pour la SSP fixée par l'IRF (analyse primaire) était le 15 août 2018 (LAGCs confirmé de façon centralisée).
• +g La date limite de prise en compte des données pour la SG (analyse primaire) était le 25 septembre 2019 (LAGCs diagnostiqué localement).
• +h La date limite de prise en compte des données pour la SG (analyse finale) était le 5 novembre 2020 (LAGCs diagnostiqué localement).
• +Pédiatrie
• +Étude C25004
• +La sécurité et l'activité antitumorale d'Adcetris ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte portant sur 59 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) atteints de LH CD30+ classique à un stade avancé, non traité auparavant, en association avec une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]). Tous les patients présentaient une maladie exprimant le CD30 confirmée par l'histologie. Une atteinte extranodale était présente chez 59% des patients (n=35). Les 59 patients pédiatriques ont été traités par 48 mg/m² d'Adcetris, administrés en perfusion intraveineuse de 30 minutes + doxorubicine 25 mg/m², vinblastine 6 mg/m² et dacarbazine 375 mg/m², le 1er et le 15e jour de chaque cycle de 28 jours. La dose d'Adcetris basée sur la surface corporelle a été choisie de manière à correspondre aux expositions pharmacocinétiques observées chez les adultes dans l'étude C25003. La majorité des patients (88%) ont obtenu une réponse objective à la fin du traitement (EOT) selon l'évaluation du comité de surveillance indépendant (IRF), 76% d'entre eux ayant obtenu une rémission complète (CR). Avec une durée médiane de suivi de 18 mois, aucun patient n'est décédé. Au total, 13 patients (22%) qui avaient reçu au moins 1 dose de l'un des médicaments de l'étude auraient reçu une radiothérapie après le cycle 6.
• +Étude C25002
• +La sécurité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale d'Adcetris chez 36 patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints de LH récidivant ou réfractaire (r/r) et de sALCL (enfants âgés de 7 à 11 ans, n=12 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n=24) ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte de phase 1/2 à escalade de dose en monothérapie. La phase 1 de l'étude a permis de déterminer le profil de sécurité (voir rubrique «Effets indésirables»), la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D), et d'évaluer la pharmacocinétique d'Adcetris (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La phase 1 comprenait 3 patients HL r/r traités avec 1,4 mg/kg et 9 patients (7 HL r/r et 2 sALCL) traités avec 1,8 mg/kg. La RP2D a été fixée à 1,8 mg/kg. Dans l'ensemble de l'étude, au total, 16 patients atteints de HL r/r et 17 patients atteints de sALCL r/r, dont 10 étaient en première récidive, ont été traités par 1,8 mg/kg d'Adcetris. Le taux de réponse objective (ORR) a été examiné par un comité de surveillance indépendant (IRF) dans les deux phases de l'étude pour la RP2D. Sur ces 33 patients ayant reçu la RP2D, la réponse a pu être évaluée chez 32 d'entre eux. L'ORR des patients avec une réponse évaluable était de 47% chez les patients HL r/r, de 53% chez les patients sALCL r/r (traitement de deuxième ligne et ultérieur) et de 60% chez les patients sALCL en première récidive (traitement de deuxième ligne). Huit patients HL et 13 patients sALCL ont reçu une TCS après le traitement par Adcetris. La SCT allogénique a été la procédure de transplantation la plus fréquemment rapportée (n=11).
• +Monothérapie – Étude C25002
• +La pharmacocinétique du brentuximab védotine-ADC et du MMAE après une perfusion intraveineuse de 30 minutes de brentuximab védotine à une dose de 1,4 mg/kg ou 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines a été évaluée dans une étude clinique de phase 1/2 menée chez 36 patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints de LH et de sALCL récidivant ou réfractaire (enfants âgés de 7 à 11 ans, n=12 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n=24) (voir rubrique «Efficacité clinique»). La Cmax de l'ADC a généralement été observée à la fin de la perfusion ou au moment de l'échantillonnage le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multi-exponentielle de la concentration sérique d'ADC a été observée avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4 à 5 jours. L'exposition était plus ou moins proportionnelle à la dose, avec une tendance à une exposition plus faible à l'ADC en cas d'âge/de poids corporel plus faible dans la population étudiée. L'ASC médiane de l'ADC chez les enfants et les adolescents de cette étude était respectivement inférieure d'environ 14% et 3% à celle des patients adultes, tandis que l'exposition à la MMAE était respectivement inférieure de 53% et supérieure de 13% à celle des patients adultes. La Cmax et l'ASC médianes de l'ADC après une dose unique de 1,8 mg/kg étaient respectivement de 29,8 µg/ml et 67,9 µg*jour/ml chez les patients âgés de < 12 ans et de 34,4 µg/ml et 77,8 µg*jour/ml chez les patients âgés de ≥12 ans. La Cmax, l'ASC et la Tmax médianes du MMAE après une dose unique de 1,8 mg/kg étaient respectivement de 3,73 ng/ml, 17,3 ng*jour/ml et 1,92 jour chez les patients âgés de < 12 ans et de 6,33 ng/ml, 42,3 ng*jour/ml et 1,82 jour chez les patients âgés de ≥12 ans.
• +Traitement combiné – Étude C25004
• +La pharmacocinétique du brentuximab védotine-ADC et du MMAE après une perfusion intraveineuse de 30 minutes de brentuximab védotine à une dose de 48 mg/m2 toutes les 2 semaines en association avec la doxorubicine, vinblastine et dacarbazine (AVD) a été évaluée dans une étude clinique de phase 1/2 menée chez 59 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) atteints d'un LH classique CD30+ nouvellement diagnostiqué à un stade avancé (enfants âgés de 6 à 11 ans, n=11 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n=48). La Cmax de l'ADC dans le sérum est apparue vers la fin de la perfusion et a diminué de manière multi-exponentielle avec une demie-vie terminale d'environ 4 jours. La Cmax de MMAE dans le plasma est apparue environ 2 jours après l'administration de brentuximab védotine, avec une demi-vie d'environ 2 jours. La Cmax et l'ASC moyennes géométriques de l'ADC après une dose unique de 48 mg/m2 étaient respectivement de 22,5 µg/ml et 46,7 µg*jour/ml. La Cmax et l'ASC moyennes géométriques du MMAE après une dose unique de 48 mg/m2 étaient respectivement de 4,9 ng/ml et 27,2 ng*jour/ml. Dans les groupes d'âge pédiatriques (<12 ans, 12-16 ans et >16 ans), des expositions similaires à l'ADC ont été obtenues après une dose de brentuximab védotine basée sur la surface corporelle de 48 mg/m2 en combinaison avec l'AVD.
• +
• -Octobre 2022
• +Décembre 2022