• -Seuls les patients porteurs d'une mutation BRAF V600, identifiée à l'aide d'un test validé, peuvent être traités par le vémurafénib.
• +Seuls les patients porteurs d'une mutation BRAF V600, identifiée à l'aide d'un test validé, peuvent être traités par Zelboraf.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Il faut tenir compte de la longue demi-vie d'élimination du vémurafénib. En cas d'effets indésirables graves, penser à la possibilité d'augmenter l'élimination en administrant du charbon activé.
• +Il faut tenir compte de la longue demi-vie d'élimination du Zelboraf. En cas d'effets indésirables graves, penser à la possibilité d'augmenter l'élimination en administrant du charbon activé.
• -Ajustements posologiques recommandés du vémurafénib
• -Grade de sévérité (CTC-AE)* Ajustement posologique du vémurafénib pendant la période de traitement en cours Ajustement posologique lors de la reprise du traitement
• +Ajustements posologiques recommandés du Zelboraf
• +Grade de sévérité (CTC-AE)* Ajustement posologique du Zelboraf pendant la période de traitement en cours Ajustement posologique lors de la reprise du traitement
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans.
• +Aucun ajustement posologique du Zelboraf n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans.
• -La sécurité et l'efficacité de Zelboraf chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées. L'utilisation du vémurafénib n'est pas autorisée chez les patients de moins de 18 ans (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +La sécurité et l'efficacité de Zelboraf chez les patients d'âge pédiatrique de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. L'utilisation du Zelboraf n'est pas autorisée chez les patients de moins de 18 ans (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Des carcinomes spinocellulaires cutanés (classés également comme des kératoacanthomes ou des sous-types mixtes de kératoacanthome) ont été très fréquemment décrits sous Zelboraf, et ce habituellement en début de traitement. Chez les patients ayant développé un CSCcu, le délai médian d'apparition était compris entre 7,1 et 8,1 semaines. Les facteurs de risque potentiels étaient l'âge (≥65 ans), des antécédents de cancer cutané et une exposition chronique au soleil. Dans la plupart des cas, les carcinomes spinocellulaires cutanés ont pu être excisés et le traitement par le vémurafénib a pu être poursuivi sans ajustement posologique. Il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen dermatologique avant le début du traitement et de les examiner régulièrement pendant le traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être excisée, faire l'objet d'un examen histologique et être traitée selon les standards thérapeutiques locaux.
• -À l'issue du traitement par le vémurafénib, une surveillance des patients s'impose pendant au moins six mois ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anticancéreux, afin de déceler la survenue de tumeurs cutanées. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin toute modification cutanée, notamment une éruption cutanée et une photosensibilité.
• +Des carcinomes spinocellulaires cutanés (classés également comme des kératoacanthomes ou des sous-types mixtes de kératoacanthome) ont été très fréquemment décrits sous Zelboraf, et ce habituellement en début de traitement. Chez les patients ayant développé un CSCcu, le délai médian d'apparition était compris entre 7,1 et 8,1 semaines. Les facteurs de risque potentiels étaient l'âge (≥65 ans), des antécédents de cancer cutané et une exposition chronique au soleil. Dans la plupart des cas, les carcinomes spinocellulaires cutanés ont pu être excisés et le traitement par Zelboraf a pu être poursuivi sans ajustement posologique. Il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen dermatologique avant le début du traitement et de les examiner régulièrement pendant le traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être excisée, faire l'objet d'un examen histologique et être traitée selon les standards thérapeutiques locaux.
• +À l'issue du traitement par Zelboraf, une surveillance des patients s'impose pendant au moins six mois ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anticancéreux, afin de déceler la survenue de tumeurs cutanées. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin toute modification cutanée, notamment une éruption cutanée et une photosensibilité.
• -Les examens de contrôle visant à détecter l'apparition d'un carcinome spinocellulaire non cutané doit être poursuivis jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement par le vémurafénib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique.
• +Les examens de contrôle visant à détecter l'apparition d'un carcinome spinocellulaire non cutané doit être poursuivis jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement par Zelboraf ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique.
• -En raison de son mécanisme d'action, le vémurafénib peut entraîner la progression d'affections cancéreuses avec des mutations du gène RAS. Le vémurafénib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant actuellement ou ayant présenté une affection cancéreuse avec mutation du gène RAS.
• +En raison de son mécanisme d'action, Zelboraf peut entraîner la progression d'affections cancéreuses avec des mutations du gène RAS. Zelboraf doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant actuellement ou ayant présenté une affection cancéreuse avec mutation du gène RAS.
• -Des réactions dermatologiques sévères, dont de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées chez les patients traités par Zelboraf dans l'étude clinique pivot. Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été signalées en lien avec le vémurafénib.
• +Des réactions dermatologiques sévères, dont de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées chez les patients traités par Zelboraf dans l'étude clinique pivot. Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été signalées en lien avec Zelboraf.
• -Des cas de phénomène de rappel après radiothérapie et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par le vémurafénib (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas étaient de nature cutanée, toutefois certains cas impliquaient des organes viscéraux et ont eu une évolution fatale.
• -Le vémurafénib doit être administré avec prudence en cas d'utilisation concomitante ou séquentielle d'une radiothérapie.
• +Des cas de phénomène de rappel après radiothérapie et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par Zelboraf (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas étaient de nature cutanée, toutefois certains cas impliquaient des organes viscéraux et ont eu une évolution fatale.
• +Zelboraf doit être administré avec prudence en cas d'utilisation concomitante ou séquentielle d'une radiothérapie.
• -Il s'agissait essentiellement d'élévations légères (>1 - 1,5 x LSN) à modérées (>1,5 – 3 x LSN) de la créatininémie. Dans la plupart des cas, les élévations de la créatininémie semblent être réversibles (voir «Effets indésirables»).
• +Il s'agissait essentiellement d'élévations légères (> 1 - 1,5 x LSN) à modérées (> 1,5 – 3 x LSN) de la créatininémie. Dans la plupart des cas, les élévations de la créatininémie semblent être réversibles (voir «Effets indésirables»).
• -Les grades de sévérité indiqués sont définis comme suit pour la créatinine: grade 1 = élévation >0,3 mg/dl ou 1,5 – 2,0 x valeur initiale; grade 2 = 2 – 3 x valeur initiale; grade 3 = >3 x valeur initiale ou >4 mg/dl.
• +Les grades de sévérité indiqués sont définis comme suit pour la créatinine: grade 1 = élévation > 0,3 mg/dl ou 1,5 – 2,0 x valeur initiale; grade 2 = 2 – 3 x valeur initiale; grade 3 = > 3 x valeur initiale ou >4 mg/dl.
• -Sous traitement par le vémurafénib, des cas de contracture de Dupuytren et de fibromatose plantaire ont été rapportés. La plupart des cas étaient d'intensité légère à modérée; toutefois, des cas graves de contracture de Dupuytren ayant conduit à un handicap ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Une induration plastique des corps caverneux (maladie de La Peyronie) a été rapportée chez un patient, parallèlement à une contracture de Dupuytren. Le délai jusqu'à l'apparition était en général de quelques semaines, mais a parfois pu aller jusqu'à plus de 1 an.
• +Sous traitement par Zelboraf, des cas de contracture de Dupuytren et de fibromatose plantaire ont été rapportés. La plupart des cas étaient d'intensité légère à modérée; toutefois, des cas graves de contracture de Dupuytren ayant conduit à un handicap ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Une induration plastique des corps caverneux (maladie de La Peyronie) a été rapportée chez un patient, parallèlement à une contracture de Dupuytren. Le délai jusqu'à l'apparition était en général de quelques semaines, mais a parfois pu aller jusqu'à plus de 1 an.
• +Médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A4
• +Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4 et l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'inducteurs du CYP3A4 peut modifier les concentrations de vémurafénib. Les inhibiteurs puissants et les inducteurs du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence lors de l'administration concomitante de vémurafénib (voir «Interactions»). En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de la dose de vémurafénib peut être envisagée en présence d'une indication clinique correspondante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pancréatite
• +Des cas de pancréatite ont été rapportés chez les patients traités par le vémurafénib. Des douleurs abdominales inexpliquées doivent par conséquent immédiatement faire l'objet d'investigations (y compris la mesure des concentrations sériques d'amylase et de lipase). Les patients qui reprennent un traitement par le vémurafénib après une pancréatite doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il pratiquement «exempt de sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +La prudence est requise lors du passage du traitement à un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit faire l'objet d'un contrôle approprié.
• -Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4 et l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut modifier les concentrations de vémurafénib. L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution d'environ 40% de l'exposition plasmatique au vémurafénib (AUC) après une dose unique de 960 mg de vémurafénib (voir «Métabolisme»).
• +Le vémurafénib est un substrat du CYP3A4 et l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut modifier les concentrations de vémurafénib. L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution d'environ 40% de l'exposition plasmatique au vémurafénib (AUC) après une dose unique de 960 mg de vémurafénib (voir «Métabolisme»). L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation d'environ 40% de l'AUC du vémurafénib à l'état d'équilibre (voir «Métabolisme»).
• +En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de la dose de vémurafénib peut être envisagée en présence d'une indication clinique correspondante.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Il est recommandé aux femmes en âge de procréer ainsi qu'aux hommes de recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Zelboraf et jusqu'à six mois au moins après son arrêt. D'autre part, il est important de noter que le vémurafénib peut diminuer l'efficacité de contraceptifs hormonaux.
• +Il est recommandé aux femmes en âge de procréer ainsi qu'aux hommes de recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Zelboraf et jusqu'à six mois au moins après son arrêt. D'autre part, il est important de noter que Zelboraf peut diminuer l'efficacité de contraceptifs hormonaux.
• -Zelboraf ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte; toutefois, une transmission par voie transplacentaire du vémurafénib au fœtus a été rapportée. En raison de son mécanisme d'action, le vémurafénib est susceptible de provoquer des lésions fœtales s'il est administré à la femme enceinte. Aucun indice d'effet tératogène sur l'embryon et le fœtus n'a été mis en évidence après l'administration de vémurafénib à des rates et des lapines gravides (voir «Données précliniques», «Tératogénicité»).
• +Zelboraf ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte; toutefois, une transmission par voie transplacentaire du vémurafénib au fœtus a été rapportée. En raison de son mécanisme d'action, le Zelboraf est susceptible de provoquer des lésions fœtales s'il est administré à la femme enceinte. Aucun indice d'effet tératogène sur l'embryon et le fœtus n'a été mis en évidence après l'administration de Zelboraf à des rates et des lapines gravides (voir «Données précliniques», «Tératogénicité»).
• -Aucune étude concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Compte tenu des éventuels effets indésirables tels que nausées et vomissements, la prudence est cependant recommandée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Zelboraf a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Au cours du traitement par Zelboraf, de la fatigue, des vertiges et des problèmes oculaires peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).
• -Pharmacodynamique
• -non applicable
• -La pharmacocinétique du vémurafénib est linéaire dans la fourchette de doses comprise entre 240 et 960 mg deux fois par jour. Le Tmax est de 4 heures. En cas d'administration continue, l'état d'équilibre est atteint en 14 jours environ. Le facteur d'accumulation est d'environ 7,4. La biodisponibilité absolue du vémurafénib n'a pas été étudiée. L'alimentation (repas riches en graisses) augmente la biodisponibilité relative d'une dose unique de 960 mg (4 comprimés pelliculés à 240 mg) de vémurafénib. Le rapport des moyennes géométriques entre l'état postprandial et l'état à jeun était respectivement de 2,5 pour la Cmax et de 4,6 à 5,1 pour l'AUC. Lors de la prise d'une dose unique de vémurafénib avec des aliments, le Tmax médian a augmenté de 4 à 7,5 heures. L'influence de l'alimentation sur la biodisponibilité du vémurafénib après des doses multiples est inconnue.
• +La pharmacocinétique du vémurafénib est linéaire dans la fourchette de doses comprise entre 240 et 960 mg deux fois par jour. Le Tmax est de 4 heures. En cas d'administration continue, l'état d'équilibre est atteint en 14 jours environ. Le facteur d'accumulation est d'environ 7,4.
• +Dans une étude de phase I menée dans des conditions non contrôlées sur l'impact de la nourriture et ayant inclus 4 patients atteints de tumeurs malignes positives pour la mutation BRAF V600, la biodisponibilité à l'état d'équilibre variait de 32 à 115% (valeur moyenne de 64%) par rapport à une microdose administrée par voie intraveineuse.
• +L'alimentation (repas riches en graisses) augmente la biodisponibilité relative d'une dose unique de 960 mg (4 comprimés pelliculés à 240 mg) de vémurafénib. Le rapport des moyennes géométriques entre l'état postprandial et l'état à jeun était respectivement de 2,5 pour la Cmax et de 4,6 à 5,1 pour l'AUC. Lors de la prise d'une dose unique de vémurafénib avec des aliments, le Tmax médian a augmenté de 4 à 7,5 heures. L'influence de l'alimentation sur la biodisponibilité du vémurafénib après des doses multiples est inconnue.
• -L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution significative (d'environ 40%) de l'exposition plasmatique au vémurafénib (AUC) après une dose unique de 960 mg de vémurafénib. Cela suggère que la voie métabolique impliquant le CYP3A4 pourrait être une voie d'élimination importante du vémurafénib.
• +L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution (d'environ 40%) de l'exposition plasmatique au vémurafénib (AUC) après une dose unique de 960 mg de vémurafénib. L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation d'environ 40% de l'AUC du vémurafénib à l'état d'équilibre. Cela suggère que la voie métabolique impliquant le CYP3A4 pourrait être une voie d'élimination importante du vémurafénib.
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.
• +Aucune étude n'a été réalisée afin de déterminer le potentiel carcinogène de Zelboraf.
• -Aucune étude préclinique de fertilité n'a été réalisée. Dans le cadre d'études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, aucun résultat histopathologique n'a été constaté dans les organes génitaux d'animaux mâles et femelles.
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal afin d'établir l'effet de Zelboraf. Dans le cadre d'études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, aucun résultat histopathologique n'a été constaté dans les organes génitaux d'animaux mâles et femelles.
• -Février 2020.
• +Août 2020.