• -Grade 2 (intolérable) ou grade 3
• +Grade 2 (intolérable) ou grade 3
• -Grade 4
• +Grade 4
• -Patients âgés
• +Utilisation chez les patients âgés
• -Pédiatrie
• +Utilisation chez les patients pédiatriques
• -Carcinome spinocellulaire cutané
• -Des carcinomes spinocellulaires cutanés (classés également comme des kératoacanthomes ou des sous-types mixtes de kératoacanthome) ont été très fréquemment décrits sous Zelboraf, et ce habituellement en début de traitement. Les facteurs de risque potentiels étaient l'âge (≥65 ans), des antécédents de cancer cutané et une exposition chronique au soleil. Dans la plupart des cas, les carcinomes spinocellulaires cutanés ont pu être excisés et le traitement par le vémurafénib a pu être poursuivi sans ajustement posologique. Il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen dermatologique avant le début du traitement et de les examiner régulièrement pendant le traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être excisée, faire l'objet d'un examen histologique et être traitée selon les standards thérapeutiques locaux.
• +Carcinome spinocellulaire cutané (CSCcu)
• +Des carcinomes spinocellulaires cutanés (classés également comme des kératoacanthomes ou des sous-types mixtes de kératoacanthome) ont été très fréquemment décrits sous Zelboraf, et ce habituellement en début de traitement. Chez les patients ayant développé un CSCcu, le délai médian d'apparition était compris entre 7,1 et 8,1 semaines. Les facteurs de risque potentiels étaient l'âge (≥65 ans), des antécédents de cancer cutané et une exposition chronique au soleil. Dans la plupart des cas, les carcinomes spinocellulaires cutanés ont pu être excisés et le traitement par le vémurafénib a pu être poursuivi sans ajustement posologique. Il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen dermatologique avant le début du traitement et de les examiner régulièrement pendant le traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être excisée, faire l'objet d'un examen histologique et être traitée selon les standards thérapeutiques locaux.
• -Une augmentation des enzymes hépatiques peut survenir au cours du traitement par Zelboraf, incluant ALAT ≥5× LSN, PAL ≥2× LSN et ALAT ≥3× LSN parallèlement à une élévation de la concentration de bilirubine (>2× LSN). Les enzymes hépatiques (transaminases et phosphatases alcalines) ainsi que le taux de bilirubine doivent être mesurés avant l’instauration du traitement, puis être contrôlés tous les mois au cours du traitement ou selon l’indication clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent conduire à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement. Concernant l’ajustement posologique recommandé, voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1.
• +Une augmentation des enzymes hépatiques peut survenir au cours du traitement par Zelboraf, incluant ALAT ≥5× LSN, PAL ≥2× LSN et ALAT ≥3× LSN parallèlement à une élévation de la concentration de bilirubine (>2× LSN). Les enzymes hépatiques (transaminases et phosphatases alcalines) ainsi que le taux de bilirubine doivent être mesurés avant l'instauration du traitement, puis être contrôlés tous les mois au cours du traitement ou selon l'indication clinique.
• +Concernant la fréquence des anomalies du bilan hépatique jusqu'au grade de sévérité 3 ou 4, observées dans le cadre de l'étude NO25026, consulter le tableau 2, rubrique «Effets indésirables – Modifications des paramètres de laboratoire».
• +Les anomalies du bilan hépatique doivent conduire à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement. Concernant l'ajustement posologique recommandé, voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1.
• -Des cas d’atteintes rénales diverses, allant d’une élévation légère/modérée de la créatininémie à une néphrite interstitielle et une nécrose tubulaire aigüe, parfois associés à une déshydratation, ont été décrits en rapport avec Zelboraf.
• -Il s’agissait essentiellement d’élévations légères (>1-1,5× LSN) à modérées (>1,5–3× LSN) de la créatininémie. Dans la plupart des cas, les élévations de la créatininémie semblent être réversibles (voir «Effets indésirables»).
• -Le taux sérique de créatinine doit être mesuré avant le début du traitement, puis être contrôlé régulièrement au cours du traitement selon l’indication clinique. Concernant les ajustements posologiques recommandés, voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1.
• +Des cas d'atteintes rénales diverses, allant d'une élévation légère/modérée de la créatininémie à une néphrite interstitielle et une nécrose tubulaire aigüe, parfois associés à une déshydratation, ont été décrits en rapport avec Zelboraf.
• +Il s'agissait essentiellement d'élévations légères (>1-1,5× LSN) à modérées (>1,5–3× LSN) de la créatininémie. Dans la plupart des cas, les élévations de la créatininémie semblent être réversibles (voir «Effets indésirables»).
• +Le taux sérique de créatinine doit être mesuré avant le début du traitement, puis être contrôlé régulièrement au cours du traitement selon l'indication clinique. Concernant les ajustements posologiques recommandés, voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1.
• -Dans une étude de phase I, des élévations des transaminases et de la bilirubine de grade 3 ont été observées lors de l'utilisation concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg BID ou 720 mg BID). L'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas indiquée. La prudence est recommandée lors de l'administration séquentielle d'ipilimumab et de vémurafenib en raison du risque accru de toxicité cutanée.
• +Dans une étude de phase I, des élévations des transaminases et de la bilirubine de grade 3 ont été observées lors de l'utilisation concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg BID ou 720 mg BID). L'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas indiquée.
• +La prudence est recommandée lors de l'administration séquentielle d'ipilimumab et de vémurafenib en raison du risque accru de toxicité cutanée.
• -L'administration concomitante de vémurafénib et de midazolam a diminué l'AUC du midazolam (un substrat du CYP3A4) de 39% dans une étude clinique. Cela doit être pris en considération lors d'un traitement concomitant par des substrats du CYP3A4, notamment ceux ayant une fenêtre thérapeutique étroite, tels qu'antivitamines K, clopidogrel, prasugel, clomipramine, ifosfamide, ondansétron, alcaloïdes de la pervenche, etc.
• +L'administration concomitante de vémurafénib et de midazolam a diminué l'AUC du midazolam (un substrat du CYP3A4) de 39% dans une étude clinique. Cela doit être pris en considération lors d'un traitement concomitant par des substrats du CYP3A4, notamment ceux ayant une fenêtre thérapeutique étroite, tels qu'antivitamines K, clopidogrel, prasugel, clomipramine, ifosfamide, ondansétron, alcaloïdes de la pervenche, etc. En outre, l'efficacité de contraceptifs oraux co-administrés et métabolisés par le CYP3A4 pourrait être diminuée.
• -On ne connaît ni les effets de Zelboraf sur les médicaments qui sont des substrats de la P-gp, ni les effets des inducteurs ou des inhibiteurs de la P-gp sur l'exposition à Zelboraf. Zelboraf doit être dosé avec prudence en cas de prise de médicaments ayant une influence sur la P-gp (p.ex. vérapamil).
• +On ne connaît ni les effets de Zelboraf sur les médicaments qui sont des substrats de la P-gp et de la BCRP, ni les effets des inducteurs ou des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur l'exposition à Zelboraf. Zelboraf doit être dosé avec prudence en cas de prise de médicaments ayant une influence sur la P-gp (p.ex. vérapamil).
• +Contraception
• +Il est recommandé aux femmes en âge de procréer ainsi qu'aux hommes de recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Zelboraf et jusqu'à six mois au moins après son arrêt. D'autre part, il est important de noter que le vémurafénib peut diminuer l'efficacité de contraceptifs hormonaux.
• +
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Aucun indice d'effet tératogène sur l'embryon et le fœtus n'a été mis en évidence après l'administration de vémurafénib à des rates et des lapines gravides (voir «Données précliniques», «Tératogénicité»).
• -Zelboraf ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer ainsi qu'aux hommes de recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Zelboraf et jusqu'à six mois au moins après son arrêt.
• +Zelboraf ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte; toutefois, une transmission par voie transplacentaire du vémurafénib au fœtus a été rapportée. En raison de son mécanisme d'action, le vémurafénib est susceptible de provoquer des lésions fœtales s'il est administré à la femme enceinte. Aucun indice d'effet tératogène sur l'embryon et le fœtus n'a été mis en évidence après l'administration de vémurafénib à des rates et des lapines gravides (voir «Données précliniques», «Tératogénicité»).
• +Fertilité
• +Aucune étude préclinique de fertilité n'a été réalisée. Dans le cadre d'études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, aucun résultat histopathologique n'a été constaté dans les organes génitaux d'animaux mâles et femelles.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (>30%) sont arthralgies, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, nausées, alopécie et prurit. Des carcinomes spinocellulaires cutanés ont été très fréquemment observés et ont pu le plus souvent être traités par exérèse.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (>30%) sont arthralgies, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, alopécie, nausées, diarrhée, céphalées, prurit, vomissements, papillome cutané et hyperkératose. Les événements indésirables de grade de sévérité 3 les plus fréquents (≥5%) ont été CSCcu, kératoacanthome, éruption cutanée, arthralgies et taux élevés de gamma-glutamyltransférase (GGT). L'incidence des événements indésirables de grade de sévérité 4 était ≤4% dans les deux études mentionnées ci-dessous.
• +L'incidence des événements indésirables ayant conduit à un arrêt définitif du traitement dans le cadre de deux études cliniques était respectivement de 3% (NP22657) et 7% (NO25026).
• +Des carcinomes spinocellulaires cutanés ont été très fréquemment observés et ont pu le plus souvent être traités par exérèse.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Fréquents: folliculite.
• +Très fréquents: folliculite 11%.
• -Très fréquents: papillome cutané 31%, carcinome spinocellulaire cutané 23%, kératose séborrhéique 14%.
• -Fréquents: basaliome, mélanome primitif.
• +Très fréquents: papillome cutané 33%, carcinome spinocellulaire cutané 26%, kératose séborrhéique 15%.
• +Fréquents: basaliome, kératoacanthome, mélanome primitif.
• -Très fréquents: diminution de l'appétit 23%, perte de poids 10%.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées 29%, dysgueusie 14%, neuropathie périphérique 11%, vertiges.
• +Très fréquents: diminution de l'appétit 23%, perte de poids 11%.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées 31%, dysgueusie 11%, neuropathie périphérique 11%, vertiges 10%.
• -Troubles oculaires
• -Fréquents: occlusion de la veine centrale de la rétine, uvéite.
• -Troubles cardiaques et vasculaires
• +Affections oculaires
• +Fréquents: uvéite, iridocyclite.
• +Occasionnels: occlusion de la veine centrale de la rétine.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: allongement de l'intervalle QTc.
• +Affections vasculaires
• -Très rares: allongement de l'intervalle QTc.
• -Organes respiratoires
• -Très fréquents: toux 15%.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: nausées 42%, diarrhée 32%, vomissements 28%, constipation 17%.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux 17%.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées 45%, vomissements 33%, diarrhée 32%, constipation 18%.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles hépatobiliaires
• -Très fréquents: augmentation des gamma-GT 15%.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation des gamma-GT* 17%.
• -Occasionnels: augmentation de l'ASAT.
• -Troubles cutanés
• -Très fréquents: éruption cutanée 54%, réaction de photosensibilité 52%, alopécie 38%, prurit 32%, hyperkératose 30%, éruption maculo-papuleuse 21%, kératose actinique 17%, sécheresse cutanée 19%, éruption papuleuse 13%, érythème 14%, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire 10%.
• -Fréquents: kératose pilaire, panniculite, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
• +Occasionnels: augmentation de l'ASAT, lésion hépatique.
• +* Des augmentations des taux de GGT de grade de sévérité 4 ont été rapportées (<1% des patients naïfs de traitement et 4% des patients avec ≥1 ligne de traitement préalable).
• +Affections de la peau
• +Très fréquents: éruption cutanée 55%, réaction de photosensibilité 54%, alopécie 40%, prurit 33%, hyperkératose 31%, éruption maculo-papuleuse 21%, sécheresse cutanée 21%, kératose actinique 20%, érythème 11%, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire 11%, kératose pilaire 10%.
• +Fréquents: éruption papuleuse, panniculite, érythème noueux.
• +Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquents: arthralgies 68%, myalgies 24%, douleurs des extrémités 18%, douleurs musculosquelettiques 12%, dorsalgies 11%, arthrite 10%.
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
• +Très fréquents: arthralgies 70%, myalgies 27%, dorsalgies 13%, douleurs musculosquelettiques 12%, douleurs des extrémités 11%, arthrite 11%.
• -Très fréquents: fatigue 57%, œdèmes périphériques 23%, fièvre 19%, coup de soleil 14%, asthénie 11%.
• +Très fréquents: fatigue 60%, œdèmes périphériques 27%, fièvre 20%, coup de soleil 17%.
• +Fréquents: asthénie.
• +Modifications des paramètres de laboratoire
• +Les anomalies du bilan hépatique observées chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique (étude clinique de phase III (NO25026)) sont résumées dans le tableau ci-dessous sous forme de pourcentage de patients présentant des modifications jusqu'au grade 3 ou 4 par rapport à la valeur initiale.
• +Tableau 2: Modifications du bilan hépatique jusqu'au grade 3 ou 4 par rapport à la valeur initiale*
• + Modification jusqu'au grade 3-4 par rapport à la valeur initiale
• + Patients avec un mélanome non résécable ou métastatique (étude NO25026)
• +Paramètre %
• +GGT 11.5
• +ASAT 0,9
• +ALAT* 2,8
• +Phosphatase alcaline* 2,9
• +Bilirubine* 1,9
• +
• +* Concernant l'ALAT, la phosphatase alcaline et la bilirubine, aucun patient n'a eu de modification jusqu'au grade 4.
• - Vémurafénib (%) Dacarbazine (%)
• -Modification >=1 grade par rapport à la valeur initiale (tous les grades) 27,9 6,1
• -Modification >=1 grade par rapport à la valeur initiale jusqu'au grade 3 ou supérieur 1,2 1,1
• -·Jusqu'au grade 3 0,3 0,4
• -·Jusqu'au grade 4 0,9 0,8
• + Vémurafénib (%)
• +Modification >= 1 grade par rapport à la valeur initiale (tous les grades) 27,9
• +Modification >= 1 grade par rapport à la valeur initiale jusqu'au grade 3 ou supérieur 1,2
• +·Jusqu'au grade 3 0,3
• +·Jusqu'au grade 4 0,9
• -L’efficacité du vémurafénib a été évaluée chez 675 patients issus d’une étude clinique de phase III (BRIM3) et chez 278 patients issus de deux études cliniques de phase II (BRIM2 et MO25743), lesquels étaient porteurs d’une mutation de BRAF (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• +L'efficacité du vémurafénib a été évaluée chez 675 patients issus d'une étude clinique de phase III (BRIM3) et chez 278 patients issus de deux études cliniques de phase II (BRIM2 et MO25743), lesquels étaient porteurs d'une mutation de BRAF (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• -Une étude de phase 2 non contrôlée menée chez 132 patients atteints de mélanome métastatique et ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur a montré un taux de réponse de 52% concernant le critère d'évaluation principal (IC à 95%: 43%-61%; réponse globale confirmée évaluée par un comité indépendant). La durée médiane jusqu'à l'obtention d'une réponse a été de 1,4 mois; dans 75% des cas ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans le premier 1,6 mois du traitement. La durée médiane de la réponse (évaluée par l'IRC) a été de 6,5 mois. La survie globale médiane a été de 15,9 mois (IC à 95%: 11,2-19,3), le taux de survie à 6 mois de 0,77 (IC à 95%: 0,69-0,84) et le taux de survie à 1 an de 0,58 (IC à 95%: 0,48-0,66). La PFS médiane a été de 6,1 mois.
• +Une étude de phase II non contrôlée menée chez 132 patients atteints de mélanome métastatique et ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur a montré un taux de réponse de 52% concernant le critère d'évaluation principal (IC à 95%: 43%-61%; réponse globale confirmée évaluée par un comité indépendant). La durée médiane jusqu'à l'obtention d'une réponse a été de 1,4 mois; dans 75% des cas ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans le premier 1,6 mois du traitement. La durée médiane de la réponse (évaluée par l'IRC) a été de 6,5 mois. La PFS médiane a été de 6,1 mois. La survie globale médiane a été de 15,9 mois (IC à 95%: 11,2-19,3).
• -Une étude multicentrique, ouverte, à un bras, de phase II (N = 146) a été réalisée avec le vémurafénib chez des patients adultes atteints d’un mélanome métastatique histologiquement confirmé avec une mutation BRAF V600 et présentant des métastases cérébrales. Les patients ont été recrutés dans deux cohortes:
• -·Patients non prétraités (cohorte 1: N = 90): patients n’ayant pas encore reçu de traitement de leurs métastases cérébrales; un traitement systémique préalable du mélanome métastatique était autorisé.
• -·Patients prétraités (cohorte 2: N = 56): patients ayant déjà reçu un traitement préalable de leurs métastases cérébrales et ayant présenté une progression de la maladie après ce traitement. Chez les patients traités par radiothérapie stéréotaxique (SRT) ou par chirurgie, une nouvelle lésion cérébrale évaluable selon les critères RECIST devait s’être développée après ce traitement préalable.
• -L‘âge médian des patients était de 54 ans (intervalle: de 26 à 83 ans) et était comparable dans les deux cohortes. La majorité des patients étaient des hommes (61,6%), répartis de façon similaire dans les deux cohortes. Au total, 135 patients (92,5%) étaient caucasiens et chez 11 patients (7,5%), l’origine ethnique n’était pas indiquée en raison des dispositions locales en vigueur. Le nombre médian de lésions cérébrales cibles au début de l’étude était de 2 (intervalle: de 1 à 5) dans les deux cohortes.
• -Le critère principal de l’étude était l’évaluation par un comité de revue indépendant (CRI) de l’efficacité du vémurafénib à l’aide du meilleur taux de réponse globale (Best Overall Response Rate, BORR) dans le cerveau des patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales non prétraitées, d’après les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST v1.1).
• -Les critères secondaires étaient notamment l’efficacité du vémurafénib chez les patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales prétraitées, à l’aide du BORR dans le cerveau, de la durée de réponse (Duration of Response, DOR), de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS).
• -Tableau 2: Efficacité du vémurafénib chez les patients atteints de métastases cérébrales
• +Une étude multicentrique (MO25743) ouverte, à un bras, de phase II (N = 146) a été réalisée avec le vémurafénib chez des patients adultes atteints d'un mélanome métastatique histologiquement confirmé avec une mutation BRAF V600 et présentant des métastases cérébrales. L'étude s'est composée de deux cohortes, dans lesquelles des patients ont été inclus simultanément:
• +·Patients non prétraités (cohorte 1: N = 90): patients n'ayant pas encore reçu de traitement de leurs métastases cérébrales; un traitement systémique préalable du mélanome métastatique était autorisé.
• +·Patients prétraités (cohorte 2: N = 56): patients ayant déjà reçu un traitement préalable de leurs métastases cérébrales et ayant présenté une progression de la maladie après ce traitement. Chez les patients traités par radiothérapie stéréotaxique (SRT) ou par chirurgie, une nouvelle lésion cérébrale évaluable selon les critères RECIST devait s'être développée après ce traitement préalable.
• +L'âge médian des patients était de 54 ans (intervalle: de 26 à 83 ans) et était comparable dans les deux cohortes. La majorité des patients étaient des hommes (61,6%), répartis de façon similaire dans les deux cohortes. Au total, 135 patients (92,5%) étaient caucasiens et chez 11 patients (7,5%), l'origine ethnique n'était pas indiquée en raison des dispositions locales en vigueur. Le nombre médian de lésions cérébrales cibles au début de l'étude était de 2 (intervalle: de 1 à 5) dans les deux cohortes.
• +Le critère principal de l'étude était l'évaluation par un comité de revue indépendant (CRI) de l'efficacité du vémurafénib à l'aide du meilleur taux de réponse globale (Best Overall Response Rate, BORR) dans le cerveau des patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales non prétraitées, d'après les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST v1.1).
• +Les critères secondaires étaient notamment l'efficacité du vémurafénib chez les patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales prétraitées, à l'aide du BORR dans le cerveau, de la durée de réponse (Duration of Response, DOR), de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS).
• +Tableau 3: Efficacité du vémurafénib chez les patients atteints de métastases cérébrales
• -e Évaluée par l‘investigateur
• +e Évaluée par l'investigateur
• -Patients âgés
• +Utilisation chez les patients âgés
• -Enfants et adolescents
• +Utilisation chez les patients pédiatriques
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Fertilité
• -Aucune étude préclinique de fertilité n'a été réalisée. Dans les études toxicologiques à doses répétées, aucun effet sur les organes de reproduction n'a été observé.
• -Tératogénicité
• +Diminution de la fertilité
• +Aucune étude préclinique de fertilité n'a été réalisée. Dans le cadre d'études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, aucun résultat histopathologique n'a été constaté dans les organes génitaux d'animaux mâles et femelles.
• +Toxicité de reproduction
• +Un passage transplacentaire du vémurafénib a été mis en évidence dans le cadre d'expérimentations menées chez l'animal.
• -Des inhibitions des isoenzymes du CYP (essentiellement du CYP2C9, avec une CI50 de 5,9 µM, ainsi que, de manière moins marquée, du CYP1A2, du CYP2C19 et du CYP2D6, avec une CI50 >20 µM) ont été observées in vitro.
• +Des inhibitions des isoenzymes du CYP (essentiellement du CYP2C9, avec une CI50 de 5,9 µM, ainsi que, de manière moins marquée, du CYP1A2, du CYP2C19 et du CYP2D6, avec une CI50>20 µM) ont été observées in vitro.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, conserver dans l’emballage d’origine et à l’abri de l’humidité. Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants.
• -Mai 2018.
• +Juillet 2018.