• -Lyophilisat :
• -Principe actif : Moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation humain produit par la technique de l’ADN recombinant à partir de cellules ovariennes de hamster chinois [CHO = Chinese Hamster Ovary]).
• -Excipients :
• -Saccharose, chlorure de calcium dihydraté, histidine, polysorbate 80 et chlorure de sodium.
• -Solvant : chlorure de sodium et eau injectable.
• +Lyophilisat
• +Principe actif: Moroctocogum alpha (facteur VIII de coagulation humain produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes de hamster chinois [CHO = Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients: Saccharose, chlorure de calcium dihydraté, histidine, polysorbate 80 et chlorure de sodium.
• +Solvant
• +Chlorure de sodium et eau injectable.
• -Agglomérat/poudre blanche ou presque blanche dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo et solvant limpide et incolore dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo pour la préparation d’une solution injectable d’une valeur nominale de 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant) par seringue pré-remplie à double compartiment.
• +Agglomérat/poudre blanche ou presque blanche dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo et solvant limpide et incolore dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo pour la préparation d'une solution injectable d'une valeur nominale de 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant) par seringue pré-remplie à double compartiment.
• -L’activité (UI) est déterminée par dosage chromogénique de la pharmacopée européenne. L’activité spécifique de ReFacto AF est de 7600 à 13800 UI/mg de protéine.
• +L'activité (UI) est déterminée par dosage chromogénique de la pharmacopée européenne. L'activité spécifique de ReFacto AF est de 7600 à 13800 UI/mg de protéine.
• -Le facteur antihémophilique (recombinant) ReFacto AF est indiqué pour le traitement et la prévention des accidents hémorragiques et pour la prophylaxie en routine et en chirurgie chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII ou hémophilie classique).
• -ReFacto AF peut être utilisé chez l’adulte et chez l’enfant de tout âge, y compris chez le nouveau-né.
• -ReFacto AF ne contient pas de facteur de von Willebrand et n’est donc pas indiqué chez les sujets atteints du syndrome de von Willebrand-Jürgens.
• +Le facteur antihémophilique (recombinant) ReFacto AF est indiqué pour le traitement et la prévention des accidents hémorragiques et pour la prophylaxie en routine et en chirurgie chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII ou hémophilie classique).
• +ReFacto AF peut être utilisé chez l'adulte et chez l'enfant de tout âge, y compris chez le nouveau-né.
• +ReFacto AF ne contient pas de facteur de von Willebrand et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints du syndrome de von Willebrand-Jürgens.
• -Le traitement par le facteur antihémophilique A (recombinant) ReFacto AF doit être initié sous la surveillance d’un médecin spécialisé dans le traitement de l’hémophilie A.
• -Le titre affiché de ReFacto AF est déterminé par dosage chromogénique tel que décrit dans la pharmacopée européenne, avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de L’OMS par dosage chromogénique. L’utilisation de la méthode chromogénique de la pharmacologie européenne est expressément recommandée quand un suivi de l’activité du facteur VIII des patients est effectué au cours du traitement au ReFacto AF. Le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50% à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence. Voir également « Pharmacocinétique ».
• -Un autre moroctocog alfa approuvé en dehors de l’Europe a un titre différent déterminé avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de l’OMS par dosage chronométrique en un temps. Le nom de marque de ce produit est XYNTHA. En raison de la différence de méthode utilisée pour déterminer le titre des produits, 1 UI de XYNTHA (calibration par dosage chronométrique en un temps) correspond approximativement à 1.38 UI de ReFacto AF (calibration par dosage chromogénique). Si ReFacto AF est prescrit chez un patient habituellement traité par XYNTHA, le médecin traitant peut envisager un ajustement de la posologie sur la base des valeurs de récupération du facteur VIII.
• -Conseiller aux patients atteints d’hémophilie A partant en voyage d’emporter une quantité suffisante de facteur VIII correspondant à leur schéma posologique en cours pour d’éventuels traitements. Conseiller aux patients de consulter leur médecin traitant ou leur pharmacien avant de voyager.
• -La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l’intensité de l’hémorragie, ainsi que de l’état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être exigés en présence d’un inhibiteur.
• -Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour les produits facteur VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).
• -Une unité internationale (UI) d’activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un millilitre de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l’observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl administrée. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante :
• -Nombre total d’UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0.5 (UI/kg par UI/dl)
• +Le traitement par le facteur antihémophilique A (recombinant) ReFacto AF doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot. Les patients peuvent utiliser l'une des étiquettes détachables de la seringue pré-remplie à double compartiment afin de documenter le numéro de lot dans leur agenda ou pour notifier tout effet indésirable.
• +Le titre affiché de ReFacto AF est déterminé par dosage chromogénique tel que décrit dans la pharmacopée européenne, avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de L'OMS par dosage chromogénique. L'utilisation de la méthode chromogénique de la pharmacologie européenne est expressément recommandée quand un suivi de l'activité du facteur VIII des patients est effectué au cours du traitement au ReFacto AF. Le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50% à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence. Voir également «Pharmacocinétique».
• +Un autre moroctocog alfa approuvé en dehors de l'Europe a un titre différent déterminé avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de l'OMS par dosage chronométrique en un temps. Le nom de marque de ce produit est XYNTHA. En raison de la différence de méthode utilisée pour déterminer le titre des produits, 1 UI de XYNTHA (calibration par dosage chronométrique en un temps) correspond approximativement à 1.38 UI de ReFacto AF (calibration par dosage chromogénique). Si ReFacto AF est prescrit chez un patient habituellement traité par XYNTHA, le médecin traitant peut envisager un ajustement de la posologie sur la base des valeurs de récupération du facteur VIII.
• +Conseiller aux patients atteints d'hémophilie A partant en voyage d'emporter une quantité suffisante de facteur VIII correspondant à leur schéma posologique en cours pour d'éventuels traitements. Conseiller aux patients de consulter leur médecin traitant ou leur pharmacien avant de voyager.
• +La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être exigés en présence d'un inhibiteur.
• +Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour les produits facteur VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).
• +Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un millilitre de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl administrée. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante:
• +Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) × 0.5 (UI/kg par UI/dl)
• -Degré d'hémorragie/ Type de chirurgie Activité facteur VIII à atteindre (% ou UI/dl) Fréquence des doses (heures)/ Durée du traitement (jours)
• +Degré d'hémorragie/Type de chirurgie Activité facteur VIII à atteindre (% ou UI/dl) Fréquence des doses (heures)/Durée du traitement (jours)
• -Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux. 20 à 40 Répéter l’injection toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
• +Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux. 20 à 40 Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
• -Hémorragies menaçant le pronostic vital. 60 à 100 Répéter l’injection toutes les 8 à 24h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
• +Hémorragies menaçant le pronostic vital. 60 à 100 Répéter l'injection toutes les 8 à 24h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
• -Majeure 80 à 100 (pré- et post-opératoire) Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60 % (UI/dl).
• +Majeure 80 à 100 (pré- et post-opératoire) Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).
• -Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de récupération in vivo et de demi-vie.
• -Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d’hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d’administrer le produit à des intervalles plus courts ou d’augmenter les doses.
• -L’apparition d’un inhibiteur du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant un traitement substitutif en facteur VIII. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Des données obtenues au cours d’essais cliniques ont montré que si l’inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l’administration supplémentaire de facteur antihémophilique peut le neutraliser.
• +Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, ce qui peut induire des taux de récupération et des demi-vies différentes.
• +Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.
• +L'apparition d'un inhibiteur du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant un traitement substitutif en facteur VIII. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Des données obtenues au cours d'essais cliniques ont montré que si l'inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l'administration supplémentaire de facteur antihémophilique peut le neutraliser.
• -L’adaptation posologique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n’a pas été étudiée lors des essais cliniques.
• +L'adaptation posologique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.
• -Des études d’efficacité et de tolérance avec ReFacto ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=31, âge : 8 à 18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n=101, âge : < 1 à 52 mois).
• -Le traitement par ReFacto AF d’enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés.
• -Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération (recovery) inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes, voir aussi « Pharmacocinétique ».
• +Des études d'efficacité et de tolérance avec ReFacto ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=31, âge: 8 à 18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n=101, âge: <1 à 52 mois).
• +Le traitement par ReFacto AF d'enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés.
• +Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération (recovery) inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes, voir aussi «Pharmacocinétique».
• -Mode d’administration
• -ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables. La reconstitution de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment s’effectue comme décrit dans la rubrique "Remarques particulières" sous "Remarques concernant la manipulation".
• -ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d’administration doit être adaptée au confort du patient.
• +Patients âgés
• +Aucun patient âgé de 65 ans et plus n'a été inclus dans des études cliniques. De manière générale, la posologie doit être déterminée sur une base individuelle pour les patients âgés.
• +Mode d'administration
• +ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables. La reconstitution de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment s'effectue comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières» sous «Remarques concernant la manipulation».
• +ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.
• -Hypersensibilité grave connue au principe actif, ou à l’un des excipients. Réactions allergiques connues aux protéines de hamster.
• +Hypersensibilité grave connue au principe actif, ou à l'un des excipients. Réactions allergiques connues aux protéines de hamster.
• -Comme avec toute solution protéique injectable par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de hamster. Les patients doivent par conséquent être informés des premiers signes des réactions d’hypersensibilité (par ex. urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension artérielle) et d’anaphylaxie. En cas d’apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques, arrêter immédiatement l’administration de ReFacto AF et initier un traitement approprié. En cas de choc, suivre les recommandations médicales actuelles pour le traitement de l'état de choc. Dans le cas où l'un de ces symptômes apparaîtrait, conseiller aux patients d'interrompre momentanément l'utilisation du produit et de contacter leur médecin ou de se rendre immédiatement dans un service d'urgence selon le type et la sévérité de la réaction.
• -La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) par millilitre de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs anti-hémophiliques VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition.
• -Des inhibiteurs ont été observés chez les patients préalablement traités (PTP = previously treated patients) recevant des facteurs VIII, incluant ReFacto AF. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d’inhibiteurs. L'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par un facteur VIII de coagulation recombinant doit être attentivement surveillée par observation clinique et tests de laboratoires appropriés (voir aussi « Effets indésirables »).
• -Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi post-commercialisation de ReFacto. Les cas rapportés avec ReFacto ont été décrits en termes d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations cibles, d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes ou une impression subjective ressentie par le patient d'un début de nouveau saignement.
• -Lorsque l'on change de produit pour ReFacto AF, il est important d'adapter la dose à chaque patient et de la contrôler afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate.
• -Pour la sécurité du patient, il est recommandé qu’à chaque administration de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur la boîte soient tracés. Les patients peuvent coller une des étiquettes détachables se trouvant sur la seringue pré-remplie à double compartiment afin de documenter le numéro de lot dans leur carnet ou pour notifier tout effet indésirable.
• +Hypersensibilité
• +Comme avec toute solution protéique injectable par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de hamster. Les patients doivent par conséquent être informés des premiers signes des réactions d'hypersensibilité (par ex. urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension artérielle) et d'anaphylaxie (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas d'apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques, arrêter immédiatement l'administration de ReFacto AF et initier un traitement approprié. En cas de choc, suivre les recommandations médicales actuelles pour le traitement de l'état de choc. Dans le cas où l'un de ces symptômes apparaîtrait, conseiller aux patients d'interrompre momentanément l'utilisation du produit et de contacter leur médecin ou de se rendre immédiatement dans un service d'urgence selon le type et la sévérité de la réaction.
• +Anticorps neutralisants (inhibiteurs)
• +La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) par millilitre de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs anti-hémophiliques VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Rarement, des inhibiteurs peuvent aussi se développer après les 100 premiers jours d'utilisation.
• +Des inhibiteurs ont été observés chez les patients préalablement traités (PTP = previously treated patients) recevant des facteurs VIII, incluant ReFacto AF. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs.
• +L'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par un facteur VIII de coagulation recombinant doit être attentivement surveillée par observation clinique et tests de laboratoires appropriés (voir également la rubrique «Effets indésirables»).
• +Rapports sur un manque d'efficacité
• +Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi post-commercialisation de ReFacto. Ce manque d'efficacité de ReFacto a été décrit en termes d'«épisodes hémorragiques au niveau des articulations cibles», d'«épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes» ou d'«impression subjective d'un début de nouveau saignement» ressentie par le patient.
• +Lors de la prescription de ReFacto AF, il est important d'ajuster individuellement la posologie et de la contrôler, afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Teneur en sodium
• -Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le facteur antihémophilique (recombinant) ReFacto AF.
• +Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec le facteur antihémophilique (recombinant) ReFacto AF.
• -Les effets sur l’aptitude à la conduite de véhicules et à l’utilisation de machines n’ont pas été étudiés.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -L’apparition d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d’hémophilie A. Comme avec tous les facteurs VIII de coagulation, l'apparition d'inhibiteurs titrés en unités Bethesda (UB) en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda doit être surveillée. L’apparition de tels inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
• -Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des patients préalablement traités (PTP = previously treated patients), l’incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance.
• -Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux, ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d’exposition à l’antigène (JCPA (journées cumulées en présence de l’antigène), éventail de 1 à 92), correspondant à 2.2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (éventail de 5 à 140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. Quatre-vingt dix huit (98) de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (éventail de 9 à 425). Un (1) nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.
• -Dans une étude clinique menée chez des patients PTP atteints d’hémophilie A (facteur VIII:C ≤ 2 %) qui ont dû subir une intervention chirurgicale majeure, on a observé 1 inhibiteur chez 30 patients traités par ReFacto AF.
• -Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTP, 1 inhibiteur a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l’apparition d’inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.
• -Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients non préalablement traités (PUP) avec ReFacto AF. Cependant, des essais cliniques sont en cours avec ReFacto AF chez les PUP. Les résultats intermédiaires obtenus jusqu'alors indiquent que les modifications du taux d'inhibiteurs sont du même ordre que celles observées avec ReFacto. Lors d’un essai clinique, 32 des 101 (32%) patients non préalablement traités (PUP), traités par l’ancien produit ReFacto ont développé un inhibiteur : 16 sur 101 (16%) de titre > 5 UB et 16 sur 101 (16%) de titre ≤ 5 UB. Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (éventail de 3 à 49 jours). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% patients ayant un titre élevé d’inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible. Pour l'ensemble des 101 PUP traités, sans prendre en compte l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène était de 197 (intervalle 1 à 1299 jours).
• -D’autres effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Les fréquences ont été estimées « par patient » et sont décrites en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10) et peu fréquent (>1/1000 à <1/100).
• -Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• - Fréquence de survenue par patient avec ReFacto ou ReFacto AF
• -Classes de systèmes d’organes Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Inhibiteur du facteur VIII - PUP Inhibiteur du facteur VIII - PTP
• -Troubles du système immunitaire Réactions anaphylactoïdes
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie
• -Troubles du système nerveux Céphalées Neuropathie, étourdissement, somnolence, dysgueusie
• -Troubles cardiaques Angine de poitrine, tachycardie, palpitations
• -Troubles vasculaires Hémorragies/hématomes Hypotension, thrombophlébites, vasodilatation, sensation de chaleur
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Dyspnée, toux
• -Troubles gastro-intestinaux Vomissements Nausées Douleurs abdominales, diarrhée
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Urticaire, prurit, rash, hyperhidrose
• -Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os Arthralgie Myalgie
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration Asthénie, pyrexie, complications lors de l'accès vasculaire, comprenant des complications avec un cathéter veineux permanent Frissons, sensation de froid, inflammation au site d’injection, réaction au site d’injection, douleur au site d’injection
• -Investigations Augmentation des valeurs observées en laboratoire pour les anticorps à la protéine CHO, augmentation des valeurs observées en laboratoire pour les anticorps anti-FVIII Augmentation des ASAT, des ALAT, de la bilirubine sanguine et de la créatine phosphokinase sanguine
• -
• +L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Comme avec tous les facteurs VIII de coagulation, l'apparition d'inhibiteurs titrés en unités Bethesda (UB) en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda doit être surveillée. L'apparition de tels inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
• +Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des patients préalablement traités (PTP = previously treated patients), l'incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux, ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d'exposition à l'antigène (JCPA (journées cumulées en présence de l'antigène), éventail de 1 à 92), correspondant à 2.2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (éventail de 5 à 140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. Quatre-vingt dix huit (98) de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (éventail de 9 à 425). Un (1) nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.
• +Dans une étude clinique menée chez des patients PTP atteints d'hémophilie A (facteur VIII:C ≤2%) qui ont dû subir une intervention chirurgicale majeure, on a observé 1 inhibiteur chez 30 patients traités par ReFacto AF.
• +Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTP, 1 inhibiteur a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients non préalablement traités (PUP) avec ReFacto AF. Cependant, des essais cliniques sont en cours avec ReFacto AF chez les PUP. Les résultats intermédiaires obtenus jusqu'alors indiquent que les modifications du taux d'inhibiteurs sont du même ordre que celles observées avec ReFacto. Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) patients non préalablement traités (PUP), traités par l'ancien produit ReFacto ont développé un inhibiteur: 16 sur 101 (16%) de titre >5 UB/ml et 16 sur 101 (16%) de titre ≤5 UB/ml. Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (éventail de 3 à 49 jours). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible. Pour l'ensemble des 101 PUP traités, sans prendre en compte l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène était de 197 (intervalle 1 à 1299 jours).
• +D'autres effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences ont été estimées «par patient» et sont décrites en utilisant les catégories suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100).
• +Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissant.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Très fréquents: Inhibition du facteur VIII (PUP) (30.7%).
• +Fréquents: Inhibition du facteur VIII (PTP).
• +Affections du système immunitaire:
• +Fréquents: Test d'anticorps positif, anticorps contre le facteur VIII positif.
• +Occasionnels: Réaction anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Fréquents: Perte d'appétit.
• +Affections du système nerveux:
• +Très fréquents: Céphalées (19.5%).
• +Fréquents: Sensation vertigineuse.
• +Occasionnels: Dysgueusie, neuropathie périphérique, somnolence.
• +Affections cardiaques:
• +Occasionnels: Tachycardie, palpitations, angine de poitrine.
• +Affections vasculaires:
• +Fréquents: Hémorragie, hématome.
• +Occasionnels: Bouffée de chaleur, hypotension, thrombophlébite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Très fréquents: Toux (13.3%).
• +Occasionnels: Dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Fréquents: Diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale.
• +Affections hépatobiliaires:
• +Fréquents: Exploration fonctionnelle hépatique anormale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Fréquents: Rash, prurit, urticaire.
• +Occasionnels: Hyperhidrose.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• +Très fréquents: Arthralgie (14.8%).
• +Fréquents: Myalgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquents: Fièvre (18.0%).
• +Fréquents: Réactions en lien avec le cathéter veineux, frissons.
• +Occasionnels: Réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, asthénie, inflammation au site d'injection.
• +Investigations:
• +Occasionnels: Créatine phosphokinase sanguine augmentée.
• -Des traces de protéines de hamster peuvent se trouver dans ReFacto AF. Très rarement, l’apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto, 20 des 113 (18%) PTP ont eu une augmentation du titre d’anticorps anti-CHO, sans conséquence clinique apparente. Dans des études cliniques portant sur des PTP ayant reçu ReFacto AF comme traitement de routine et prophylaxie de routine des épisodes hémorragiques, 0 % des patients de l'une des études et 3 % des patients de l'autre étude ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO (lignée de cellules ovariennes de hamster chinois, utilisées pour produire ReFacto AF), sans conséquence clinique apparente. Dans une étude portant sur l'utilisation de ReFacto AF dans la prophylaxie opératoire, 3 % des patients ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO sans conséquence clinique apparente.
• -Si des réactions apparemment liées à l’administration de ReFacto AF apparaissent, l'injection doit être ralentie ou arrêtée, en fonction de l’état clinique du patient.
• -
• +Le produit peut contenir des traces de protéines de hamster. Très rarement, l'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto (préparé avec le procédé précédent), 20 des 113 (18%) PTP ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans conséquence clinique apparente. Dans des études cliniques portant sur des PTP ayant reçu ReFacto AF comme traitement de routine et prophylaxie de routine des épisodes hémorragiques, 0% des patients de l'une des études et 3% des patients de l'autre étude ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO (lignée de cellules ovariennes de hamster chinois, utilisées pour produire ReFacto AF), sans conséquence clinique apparente. Dans une étude portant sur l'utilisation de ReFacto AF dans la prophylaxie opératoire, 3% des patients ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO sans conséquence clinique apparente.
• -La formation d’un kyste chez un patient de 11 ans et un épisode de "confusion mentale" chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme "potentiellement liés au traitement par ReFacto AF".
• -La sécurité de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12 à 16 ans dans une étude et n=49, âge 7 à 16 ans dans une étude support). Bien qu’un nombre limité d’enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes. Un essai clinique évaluant l’utilisation de moroctocog alfa (AF-CC) chez des enfants de moins de 6 ans est en cours.
• +La formation d'un kyste chez un patient de 11 ans et un épisode de «confusion mentale» chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme «potentiellement liés au traitement par ReFacto AF».
• +La sécurité de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12 à 16 ans dans une étude et n=49, âge 7 à 16 ans dans une étude support). Bien qu'un nombre limité d'enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes. Un essai clinique évaluant l'utilisation de moroctocog alfa (AF-CC) chez des enfants de moins de 6 ans est en cours.
• -Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• -Code ATC : B02BD02
• -ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment contient le facteur VIII de coagulation recombinant (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa est une protéine purifiée formée de 1438 acides aminés, avec un poids moléculaire de 170 kDa. Ce facteur présente une séquence d’acides aminés comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c.-à-d. sans le domaine B), et des modifications post-traductionnelles qui sont similaires à celles de la molécule d’origine plasmatique. Ce Facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d’une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois (CHO).
• -Le procédé de fabrication de ReFacto a été modifié afin d’éliminer toutes les protéines exogènes d’origine humaine ou animale du procédé de culture cellulaire, de la purification, ou de la formulation finale. Le suffixe AF signifie "sans albumine" ("albumin-free").
• -Mécanisme d’action
• -L'activité (UI) a été déterminée par dosage par la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne, par rapport à l’étalon international de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). L’activité spécifique de ReFacto AF est approximativement de 7600 à 13800 UI/mg de protéine.
• +Code ATC: B02BD02
• +ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment contient le facteur VIII de coagulation recombinant (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa est une protéine purifiée formée de 1438 acides aminés, avec un poids moléculaire de 170 kDa. Ce facteur présente une séquence d'acides aminés comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c.-à-d. sans le domaine B), et des modifications post-traductionnelles qui sont similaires à celles de la molécule d'origine plasmatique. Ce Facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO).
• +Le procédé de fabrication de ReFacto a été modifié afin d'éliminer toutes les protéines exogènes d'origine humaine ou animale du procédé de culture cellulaire, de la purification, ou de la formulation finale. Le suffixe AF signifie «sans albumine» («albumin-free»).
• +Mécanisme d'action
• +L'activité (UI) a été déterminée par dosage par la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne, par rapport à l'étalon international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). L'activité spécifique de ReFacto AF est approximativement de 7600 à 13800 UI/mg de protéine.
• -Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit alors la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit enfin le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L’activité du facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d’hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d’un traitement substitutif.
• +Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit alors la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit enfin le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L'activité du facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.
• -Dans une étude pivot de phase III, l’efficacité de ReFacto AF en prophylaxie de routine et en traitement à la demande (on-demand treatment) a été évaluée. La prophylaxie a débuté par une dose de 30 UI/kg administrée 3 x par semaine. Le schéma posologique pour le traitement à la demande a été déterminé par les investigateurs. 94 des patients préalablement traités (PTP = previously treated patients) atteints d’hémophilie A modérée à sévère (facteur VIII:C 2%) ont reçu au moins 1 dose de ReFacto AF et ont été inclus dans la population en intention de traiter (ITT = Intent-To-Treat). Dans l’étude, 89 patients sont arrivés à au moins 50 jours d’exposition (avec ReFacto AF).
• -Sur les 94 patients de la population ITT, 30 patients avec facteur VIII:C 1% ont également participé à la phase pharmacocinétique en double aveugle, randomisée et croisée de l’étude. Ils ont été inclus dans la population par protocole (Per-Protocol) pour analyser l’équivalence pharmacocinétique vis-à-vis du médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et inclus dans l’ensemble de la caractérisation pharmacocinétique. Les résultats de ces analyses montrent que ReFacto AF est pharmacologiquement équivalent au médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et que le profil pharmacocinétique du ReFacto AF est resté stable pendant 6 mois d’utilisation répétée (voir également le chapitre « Pharmacocinétique »).
• -Les analyses en intention de traiter des variables d’efficacité clinique de la période ouverte de tolérance et d’efficacité montrent des résultats positifs similaires. L’ensemble des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en prophylaxie de routine; la dose moyenne administrée était de 30.2 Ul/kg (éventail de 6.8 à 76.9 Ul/kg). Les patients dans leur majorité (57/94; 60.6%) n’ont pas eu d’hémorragie spontanée sous prophylaxie de routine. Le taux de saignement moyen sur l’année pour tous les épisodes hémorragiques était de 1.9 (valeur moyenne 3.9, intervalle 0 à 42.1) et fait preuve ainsi d’une prévention efficace des saignements dans la population de l’étude. 53 des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en traitement à la demande ; la dose moyenne administrée était de 30.6 Ul/kg (intervalle 6.4 à 74.4 Ul/kg). La majorité des épisodes hémorragiques (173/187; 92.5%) ont pu être arrêtés avec 1 ou 2 perfusions. Le résultat était indépendant de la localisation de l’hémorragie. Une efficacité comparable a été constatée lors d’hémorragies dans les articulations, dans les tissus mous/muscles et autres sites.
• -Dans une étude portant sur la prophylaxie opératoire, des patients préalablement traités (PTP = previously treated patients), souffrant d'hémophilie A grave ou modérée (FVIII:C ≤ 2%) et devant subir une intervention chirurgicale élective majeure, ont reçu ReFacto AF, soit par injection en bolus, soit en perfusion continue. Après l'intervention, les patients ont reçu ReFacto AF pendant au moins 6 jours consécutifs (période post-opératoire initiale; le schéma posologique a été déterminé par l'investigateur). L'évaluation de l'efficacité a été réalisée par l'investigateur à la fin de l'intervention et à la fin de la période post-opératoire initiale, selon une échelle de 4 points. Cette évaluation était soit "très bonne", soit "bonne" pour l'ensemble des estimations. Chez tous les patients traités, la perte de sang lors de l'intervention a été décrite comme "normale" ou "non existante". 13 des 25 patients évaluables ont eu des pertes de sang lors de la période post-opératoire. Dans 10 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme normale. Dans 3 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme anormale: dans l'un des cas, cela s'expliquait par un saignement (2400 ml) survenu suite à un traumatisme chirurgical de l'artère épigastrique, dans un autre cas, cela s'expliquait par une perte de sang de 800 ml survenue suite à une opération de remplacement de la hanche et, dans un troisième cas, suite à une synovectomie du coude, au cours de laquelle la perte de sang n'a pas pu être mesurée par l'investigateur.
• +Induction de la tolérance immunitaire
• +Les données d'induction de la tolérance immunitaire (ITI) ont été relevées chez des patients avec hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs contre le facteur VIII. Les données d'ITI de 25 patients ont été étudiées dans le cadre d'une étude pivot avec ReFacto sur des PUP (voir rubrique «Effets indésirables»). Parmi ces 25 patients, 20 ont présenté une baisse du titre de l'inhibiteur à <0.6 UB/ml. 11 d'entre eux faisaient partie des 15 patients qui avaient initialement un titre élevé (≥5 UB/ml) et 9 faisaient partie des 10 patients qui avaient initialement un titre bas. Parmi les 6 patients qui avaient développé un titre d'inhibiteur bas mais qui n'avaient pas reçu d'ITI, 5 présentaient une baisse du titre similaire. Aucun résultat à long terme n'est disponible.
• +Efficacité clinique
• +Dans une étude pivot de phase III, l'efficacité de ReFacto AF en prophylaxie de routine et en traitement à la demande (on-demand treatment) a été évaluée. La prophylaxie a débuté par une dose de 30 UI/kg administrée 3× par semaine. Le schéma posologique pour le traitement à la demande a été déterminé par les investigateurs. 94 des patients préalablement traités (PTP = previously treated patients) atteints d'hémophilie A modérée à sévère (facteur VIII:C 2%) ont reçu au moins 1 dose de ReFacto AF et ont été inclus dans la population en intention de traiter (ITT = Intent-To-Treat). Dans l'étude, 89 patients sont arrivés à au moins 50 jours d'exposition (avec ReFacto AF).
• +Sur les 94 patients de la population ITT, 30 patients avec facteur VIII:C 1% ont également participé à la phase pharmacocinétique en double aveugle, randomisée et croisée de l'étude. Ils ont été inclus dans la population par protocole (Per-Protocol) pour analyser l'équivalence pharmacocinétique vis-à-vis du médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et inclus dans l'ensemble de la caractérisation pharmacocinétique. Les résultats de ces analyses montrent que ReFacto AF est pharmacologiquement équivalent au médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et que le profil pharmacocinétique du ReFacto AF est resté stable pendant 6 mois d'utilisation répétée (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Les analyses en intention de traiter des variables d'efficacité clinique de la période ouverte de tolérance et d'efficacité montrent des résultats positifs similaires. L'ensemble des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en prophylaxie de routine; la dose moyenne administrée était de 30.2 Ul/kg (éventail de 6.8 à 76.9 Ul/kg). Les patients dans leur majorité (57/94; 60.6%) n'ont pas eu d'hémorragie spontanée sous prophylaxie de routine. Le taux de saignement moyen sur l'année pour tous les épisodes hémorragiques était de 1.9 (valeur moyenne 3.9, intervalle 0 à 42.1) et fait preuve ainsi d'une prévention efficace des saignements dans la population de l'étude. 53 des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en traitement à la demande; la dose moyenne administrée était de 30.6 Ul/kg (intervalle 6.4 à 74.4 Ul/kg). La majorité des épisodes hémorragiques (173/187; 92.5%) ont pu être arrêtés avec 1 ou 2 perfusions. Le résultat était indépendant de la localisation de l'hémorragie. Une efficacité comparable a été constatée lors d'hémorragies dans les articulations, dans les tissus mous/muscles et autres sites.
• +Dans une étude portant sur la prophylaxie opératoire, des patients préalablement traités (PTP = previously treated patients), souffrant d'hémophilie A grave ou modérée (FVIII:C ≤2%) et devant subir une intervention chirurgicale élective majeure, ont reçu ReFacto AF, soit par injection en bolus, soit en perfusion continue. Après l'intervention, les patients ont reçu ReFacto AF pendant au moins 6 jours consécutifs (période post-opératoire initiale; le schéma posologique a été déterminé par l'investigateur). L'évaluation de l'efficacité a été réalisée par l'investigateur à la fin de l'intervention et à la fin de la période post-opératoire initiale, selon une échelle de 4 points. Cette évaluation était soit «très bonne», soit «bonne» pour l'ensemble des estimations. Chez tous les patients traités, la perte de sang lors de l'intervention a été décrite comme «normale» ou «non existante». 13 des 25 patients évaluables ont eu des pertes de sang lors de la période post-opératoire. Dans 10 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme normale. Dans 3 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme anormale: dans l'un des cas, cela s'expliquait par un saignement (2400 ml) survenu suite à un traumatisme chirurgical de l'artère épigastrique, dans un autre cas, cela s'expliquait par une perte de sang de 800 ml survenue suite à une opération de remplacement de la hanche et, dans un troisième cas, suite à une synovectomie du coude, au cours de laquelle la perte de sang n'a pas pu être mesurée par l'investigateur.
• -La bioéquivalence de ReFacto AF et de ReFacto a été démontrée dans une étude au cours de laquelle le titre de ReFacto AF et de ReFacto ainsi que l’activité facteur VIII plasmatique des patients ont été mesurés par le dosage chromogénique. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés de ReFacto AF sur ReFacto étaient de 100.6%, 99.5% et 98.1% pour la récupération, l’ASCt et l’ASC∞ (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de « 0 » à « l’infini »), respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des rapports des moyennes géométriques de ReFacto AF sur ReFacto étaient dans l’éventail d’équivalence de 80% à 125%, démontrant la bioéquivalence de ReFacto AF et ReFacto.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto, issus d'une étude croisée avec ReFacto et un concentré de facteur VIII plasmatique, en utilisant la méthode chromogénique (voir « Posologie / Mode d’emploi »), chez 18 patients préalablement traités sont listés dans le tableau ci-dessous :
• -Estimation des paramètres pharmacocinétiques de ReFacto chez des patients préalablement traités atteints d’hémophilie A
• +La bioéquivalence de ReFacto AF et de ReFacto a été démontrée dans une étude au cours de laquelle le titre de ReFacto AF et de ReFacto ainsi que l'activité facteur VIII plasmatique des patients ont été mesurés par le dosage chromogénique. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés de ReFacto AF sur ReFacto étaient de 100.6%, 99.5% et 98.1% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC∞ (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de «0» à «l'infini»), respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des rapports des moyennes géométriques de ReFacto AF sur ReFacto étaient dans l'éventail d'équivalence de 80% à 125%, démontrant la bioéquivalence de ReFacto AF et ReFacto.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto, issus d'une étude croisée avec ReFacto et un concentré de facteur VIII plasmatique, en utilisant la méthode chromogénique (voir «Posologie/Mode d'emploi»), chez 18 patients préalablement traités sont listés dans le tableau ci-dessous:
• +Estimation des paramètres pharmacocinétiques de ReFacto chez des patients préalablement traités atteints d'hémophilie A
• -ASC (UI-h/ml) 19,9 4,9 19,9
• -1/2 (h) 14,8 5,6 12,7
• -Clairance (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3
• -Temps de résidence moyen (h) 20,2 7,4 18,0
• -Récupération augmentation du FVIII:C (UI/dl) par UI/kg de FVIII administrée 2,4 0,38 2,5
• +ASCt (UI-h/mL) 19.9 4.9 19.9
• +t½ (h) 14.8 5.6 12.7
• +Clairance (mL/h/kg) 2.4 0.75 2.3
• +Temps de résidence moyen (h) 20.2 7.4 18.0
• +Récupération augmentation du FVIII:C (UI/dL) par UI/kg de FVIII administrée 2.4 0.38 2.5
• -Abréviations: ASCt = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du temps « 0 » à la « dernière concentration mesurable » ; t = demi-vie
• -Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été évalués à l’inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (≥12 ans) après administrations répétées de ReFacto AF pendant 6 mois. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à « 6 mois » sur les « valeurs basales » étaient de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l’ASCt et l’ASC∞, respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des paramètres pharmacocinétiques ci-dessus à 6 mois sur les valeurs basales étaient dans l’éventail d’équivalence de 80% à 125%. Cela montre l’absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF.
• -Dans la même étude, au cours de laquelle le titre de ReFacto AF, celui d’un facteur VIII recombinant de pleine longueur (FLrFVIII) et l’activité facteur VIII des échantillons plasmatiques de patients ont tous été déterminés en utilisant le dosage chronométrique en un temps dans un laboratoire central, ReFacto AF a montré qu’il était pharmacocinétiquement équivalent au FLrFVIII chez 30 patients préalablement traités (≥ 12 ans) en utilisant l’approche de bioéquivalence standard.
• -Chez les patients non préalablement traités (PUP), les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique. Ces patients (n=59, âge médian 10 ± 8.3 mois) avaient une récupération incrémentielle moyenne à la « semaine 0 » de 1.5 ± 0.6 UI/dl par UI/kg (éventail de 0.2 à 2.8 UI/dl par UI/kg), inférieure à celle obtenue chez des patients préalablement traités PTP sous traitement avec ReFacto qui était à la « semaine 0 » de 2.4 ± 0.4 UI/dl par UI/kg (éventail de 1.1 à 3.8 UI/dl par UI/kg). La récupération incrémentielle moyenne chez les PUP était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s’étageait de 1.5 à 1.8 UI/dl par UI/kg. La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 patients non préalablement traités a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8.0 ± 2.2 heures.
• +Abréviations: ASCt = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du temps «0» à la «dernière concentration mesurable»; t½ = demi-vie; FVIII:C = activité FVIII
• +Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été évalués à l'inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (≥12 ans) après administrations répétées de ReFacto AF pendant 6 mois. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à «6 mois» sur les «valeurs basales» étaient de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC∞, respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des paramètres pharmacocinétiques cidessus à 6 mois sur les valeurs basales étaient dans l'éventail d'équivalence de 80% à 125%. Cela montre l'absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF.
• +Dans la même étude, au cours de laquelle le titre de ReFacto AF, celui d'un facteur VIII recombinant de pleine longueur (FLrFVIII) et l'activité facteur VIII des échantillons plasmatiques de patients ont tous été déterminés en utilisant le dosage chronométrique en un temps dans un laboratoire central, ReFacto AF a montré qu'il était pharmacocinétiquement équivalent au FLrFVIII chez 30 patients préalablement traités (≥12 ans) en utilisant l'approche de bioéquivalence standard.
• +Chez les patients non préalablement traités (PUP), les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique. Ces patients (n=59, âge médian 10±8.3 mois) avaient une récupération moyenne à la «semaine 0» de 1.5±0.6 UI/dl par UI/kg (éventail de 0.2 à 2.8 UI/dl par UI/kg), inférieure à celle obtenue chez des patients préalablement traités (PTP) sous traitement avec ReFacto qui était à la «semaine 0» de 2.4±0.4 UI/dl par UI/kg (éventail de 1.1 à 3.8 UI/dl par UI/kg). La récupération moyenne chez les PUP était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1.5 à 1.8 UI/dl par UI/kg. La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 patients non préalablement traités a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8.0±2.2 heures.
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier chez l’homme.
• -Aucune étude sur le potentiel carcinogène ou la toxicité sur la reproduction n’a été menée.
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme.
• +Aucune étude sur le potentiel carcinogène ou la toxicité sur la reproduction n'a été menée.
• -En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, y compris d’autres solutions pour perfusion.
• +En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, y compris d'autres solutions pour perfusion.
• -Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention « EXP ». La date de péremption est indiquée sur l’emballage externe et sur l’étiquette de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo.
• +Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP». La date de péremption est indiquée sur l'emballage externe et sur l'étiquette de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo.
• -Conserver et transporter ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie à double compartiment à l’état non reconstitué en permanence réfrigéré entre 2 et 8 °C.
• -Conserver la seringue pré-remplie à double compartiment dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
• +Conserver et transporter ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie à double compartiment à l'état non reconstitué en permanence réfrigéré entre 2 et 8 °C.
• +Conserver la seringue pré-remplie à double compartiment dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
• -Pour reconstituer et injecter le médicament, utiliser uniquement le dispositif contenu dans l’emballage.
• -La poudre lyophilisée contenue dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie à double compartiment doit être reconstituée avec le solvant contenu dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo. La seringue pré-remplie à double compartiment doit être agitée doucement par rotation jusqu’à dissolution complète de la poudre. Voir la notice d’emballage pour plus d’informations sur la reconstitution et l’administration.
• -Après reconstitution, la solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution ne doit pas être utilisée si l’on observe des particules visibles ou une coloration.
• -Le produit doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures qui suivent la reconstitution ou le retrait du capuchon d’embout gris en caoutchouc. La stabilité chimique et physique à l’usage a été démontrée pour 3 heures à des températures allant jusqu’à 25 °C.
• -ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d’extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l’administration de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC, après la reconstitution. Il est important que les recommandations (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Remarques particulières ») soient suivies attentivement.
• +Pour reconstituer et injecter le médicament, utiliser uniquement le dispositif contenu dans l'emballage.
• +La poudre lyophilisée contenue dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie à double compartiment doit être reconstituée avec le solvant contenu dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo. La seringue pré-remplie à double compartiment doit être agitée doucement par rotation jusqu'à dissolution complète de la poudre. Voir la notice d'emballage pour plus d'informations sur la reconstitution et l'administration.
• +Après reconstitution, la solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution ne doit pas être utilisée si l'on observe des particules visibles ou une coloration.
• +Le produit doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures qui suivent la reconstitution ou le retrait du capuchon d'embout gris en caoutchouc. La stabilité chimique et physique à l'usage a été démontrée pour 3 heures à des températures allant jusqu'à 25 °C.
• +ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC, après la reconstitution. Il est important que les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques particulières») soient suivies attentivement.
• -62146 (Swissmedic)
• +62146 (Swissmedic).
• -ReFacto AF FuseNGo 250, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B]
• -ReFacto AF FuseNGo 500, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B]
• -ReFacto AF FuseNGo 1000, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B]
• -ReFacto AF FuseNGo 2000, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B]
• -ReFacto AF FuseNGo 3000, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B]
• -Un emballage de ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie à double compartiment contient :
• -poudre lyophilisée dans le compartiment supérieur et 4 ml de solvant dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment munie de pistons et d’une fermeture en caoutchouc butyle, une tige de piston pour l’assemblage, un bouchon stérile perforé en polypropylène, un nécessaire stérile de perfusion, 2 tampons d’alcool, un pansement et une compresse.
• +ReFacto AF FuseNGo 250, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 500, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 1000, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 2000, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 3000, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• +Un emballage de ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie à double compartiment contient:
• +Poudre lyophilisée dans le compartiment supérieur et 4 ml de solvant dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment munie de pistons et d'une fermeture en caoutchouc butyle, une tige de piston pour l'assemblage, un bouchon stérile perforé en polypropylène, un nécessaire stérile de perfusion, 2 tampons d'alcool, un pansement et une compresse.
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Mars 2013
• -LLD V009
• +Juin 2016.
• +LLD V011