• -Lyophilisat
• -Principe actif: Moroctocogum alpha (facteur VIII de coagulation humain produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes de hamster chinois [CHO = Chinese Hamster Ovary]).
• -Excipients: Saccharose, chlorure de calcium dihydraté, histidine, polysorbate 80 et chlorure de sodium.
• -Solvant
• -Chlorure de sodium et eau injectable.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Agglomérat/poudre blanche ou presque blanche dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo et solvant limpide et incolore dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo pour la préparation d'une solution injectable d'une valeur nominale de 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant) par seringue pré-remplie à double compartiment.
• -Après reconstitution de la poudre de ReFacto AF FuseNGo 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI, respectivement, avec le solvant dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 62.5 UI, 125 UI, 250 UI, 500 Ul ou 750 Ul, respectivement, de moroctocog alfa.
• -L'activité (UI) est déterminée par dosage chromogénique de la pharmacopée européenne. L'activité spécifique de ReFacto AF est de 7600 à 13800 UI/mg de protéine.
• -
• +Principes actifs
• +Moroctocogum alpha (facteur VIII de coagulation humain produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes de hamster chinois [CHO = Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients
• +Poudre: histidinum, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 80 et calcii chloridum dihydricum.
• +Solvant: natrii chloridum et aqua ad iniectabilia.
• +
• +
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot. Les patients peuvent utiliser l'une des étiquettes détachables de la seringue pré-remplie à double compartiment afin de documenter le numéro de lot dans leur agenda ou pour notifier tout effet indésirable.
• -Le titre affiché de ReFacto AF est déterminé par dosage chromogénique tel que décrit dans la pharmacopée européenne, avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de L'OMS par dosage chromogénique. L'utilisation de la méthode chromogénique de la pharmacologie européenne est expressément recommandée quand un suivi de l'activité du facteur VIII des patients est effectué au cours du traitement au ReFacto AF. Le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50% à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence. Voir également «Pharmacocinétique».
• +Le titre affiché de ReFacto AF est déterminé par dosage chromogénique tel que décrit dans la pharmacopée européenne, avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de L'OMS par dosage chromogénique. L'utilisation de la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne est expressément recommandée quand un suivi de l'activité du facteur VIII des patients est effectué au cours du traitement au ReFacto AF. Le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50% à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence. Voir également «Pharmacocinétique».
• -Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) × 0.5 (UI/kg par UI/dl)
• +Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0.5 (UI/kg par UI/dl)
• -Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux. 20 à 40 Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
• -Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes. 30 à 60 Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h pendant 3 à 4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.
• -Hémorragies menaçant le pronostic vital. 60 à 100 Répéter l'injection toutes les 8 à 24h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
• +Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux. 20–40 Répéter l'injection toutes les 12–24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
• +Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes. 30–60 Répéter l'injection toutes les 12–24 h pendant 3–4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.
• +Hémorragies menaçant le pronostic vital. 60–100 Répéter l'injection toutes les 8–24 h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
• -Mineure, y compris les extractions dentaires. 30 à 60 Répéter l'injection toutes les 24 heures, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.
• -Majeure 80 à 100 (pré- et post-opératoire) Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).
• +Mineure, y compris les extractions dentaires. 30–60 Répéter l'injection toutes les 24 heures, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.
• +Majeure 80–100 (pré- et post-opératoire) Répéter l'injection toutes les 8–24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30–60% (UI/dl).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Les patients peuvent utiliser l'une des étiquettes détachables de la seringue pré-remplie afin de documenter le numéro de lot dans leur agenda ou pour notifier tout effet indésirable.
• +Passage d'une autre préparation contenant du facteur VIII à ReFacto AF FuseNGo
• +
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Insuffisance rénale ou hépatique
• -L'adaptation posologique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.
• -Patients pédiatriques
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'adaptation posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'adaptation posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.
• +Patients âgés
• +Aucun patient âgé de 65 ans et plus n'a été inclus dans des études cliniques. De manière générale, la posologie doit être déterminée sur une base individuelle pour les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• -Le traitement par ReFacto AF d'enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés.
• -Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération (recovery) inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes, voir aussi «Pharmacocinétique».
• +Le traitement par ReFacto AF d'enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés. Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération (recovery) inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes, voir aussi «Pharmacocinétique».
• -Patients âgés
• -Aucun patient âgé de 65 ans et plus n'a été inclus dans des études cliniques. De manière générale, la posologie doit être déterminée sur une base individuelle pour les patients âgés.
• -ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables. La reconstitution de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment s'effectue comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières» sous «Remarques concernant la manipulation».
• -ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.
• +ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables. La reconstitution de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie s'effectue comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières» sous «Remarques concernant la manipulation».
• +ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.
• -La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) par millilitre de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs anti-hémophiliques VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Rarement, des inhibiteurs peuvent aussi se développer après les 100 premiers jours d'utilisation.
• -Des inhibiteurs ont été observés chez les patients préalablement traités (PTP = previously treated patients) recevant des facteurs VIII, incluant ReFacto AF. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs.
• +La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) par millilitre de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs anti-hémophiliques VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Rarement, des inhibiteurs peuvent aussi se développer après les 100 premiers jours d'exposition.
• +Des inhibiteurs ont été observés chez les PTPs recevant des facteurs VIII, incluant ReFacto AF. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs.
• -Après reconstitution, ReFacto AF FuseNGo contient 1.23 mmol (ou 29 mg) de sodium par seringue pré-remplie à double compartiment. Il faut en tenir compte pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
• +Après reconstitution, ReFacto AF FuseNGo contient 1.23 mmol (ou 29 mg) de sodium par seringue pré-remplie. Il faut en tenir compte pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des patients préalablement traités (PTP = previously treated patients), l'incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux, ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d'exposition à l'antigène (JCPA (journées cumulées en présence de l'antigène), éventail de 1 à 92), correspondant à 2.2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (éventail de 5 à 140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. Quatre-vingt dix huit (98) de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (éventail de 9 à 425). Un (1) nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.
• -Dans une étude clinique menée chez des patients PTP atteints d'hémophilie A (facteur VIII:C ≤2%) qui ont dû subir une intervention chirurgicale majeure, on a observé 1 inhibiteur chez 30 patients traités par ReFacto AF.
• -Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTP, 1 inhibiteur a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.
• -Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients non préalablement traités (PUP) avec ReFacto AF. Cependant, des essais cliniques sont en cours avec ReFacto AF chez les PUP. Les résultats intermédiaires obtenus jusqu'alors indiquent que les modifications du taux d'inhibiteurs sont du même ordre que celles observées avec ReFacto. Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) patients non préalablement traités (PUP), traités par l'ancien produit ReFacto ont développé un inhibiteur: 16 sur 101 (16%) de titre >5 UB/ml et 16 sur 101 (16%) de titre ≤5 UB/ml. Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (éventail de 3 à 49 jours). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible. Pour l'ensemble des 101 PUP traités, sans prendre en compte l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène était de 197 (intervalle 1 à 1299 jours).
• -D'autres effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences ont été estimées «par patient» et sont décrites en utilisant les catégories suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100).
• +Inhibition du facteur VIII - PTPs
• +Dans un ensemble de données combinées issues de 641 PTPs traités par ReFacto (1 étude clinique) ou ReFacto AF/XYNTHA (7 études cliniques), 11 (1.7%) cas d'inhibition confirmée du facteur VIII (1 de titre élevé [≥5 UB/ml], 10 de faible titre [<5 UB/ml]) ont été observés.
• +Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des PTPs, l'incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux, ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d'exposition à l'antigène (JCPA (journées cumulées en présence de l'antigène), éventail de 1 à 92), correspondant à 2.2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (éventail de 5 à 140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. 98 de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (éventail de 9 à 425). Un (1) nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.
• +Dans une étude clinique menée chez des patients PTPs atteints d'hémophilie A (facteur VIII:C ≤2%) qui ont dû subir une intervention chirurgicale majeure, on a observé 1 inhibiteur chez 30 patients traités par ReFacto AF.
• +Dans une étude clinique sur ReFacto AF menée chez des PTPs pédiatriques (n=37, âge <12 ans) (FVIII:C <1%), le pourcentage de patients développant un inhibiteur cliniquement significatif constituait le critère principal de sécurité. Aucun patient ne remplissait les critères d'une inhibition du FVIII cliniquement significative définis dans le plan de contrôle. Des inhibiteurs du FVIII transitoires de faible titre se sont développés chez 2 patients (âgés de <6 ans). Chez ces deux patients, une baisse de la recovery avec test d'inhibiteur positif et retour consécutif à la recovery attendue a été observée au même moment (10 à 15 jours d'exposition). Aucun des patients n'a montré de signes cliniques manifestes de l'inhibition du FVIII et aucun des patients n'a reçu un traitement spécifique en raison de l'événement.
• +Dans une étude clinique menée sur XYNTHA chez des PTPs pédiatriques (âgés de 6 mois à <16 ans) (≥20 jours d'exposition) atteints d'hémophilie A (FVIII:C ≤2%), 1 inhibiteur de faible titre cliniquement silencieux a été observé chez 49 patients à risque de développement d'un inhibiteur dans l'étude.
• +Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTPs, 1 inhibiteur (de titre élevé) a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.
• +Inhibition du facteur VIII - PUPs
• +Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) PUPs, traités par l'ancien produit ReFacto ont développé un inhibiteur: 16 sur 101 (16%) de titre >5 UB/ml et 16 sur 101 (16%) de titre ≤5 UB/ml. Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (éventail de 3 à 49 jours). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible. Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, sans prendre en compte l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène était de 197 (intervalle 1 à 1'299 jours).
• +Dans une étude clinique menée sur ReFacto AF chez des PUPs (âgés de <6 ans, n=23), 8 patients (34.8%) présentaient des inhibiteurs du FVIII (4 patients à titre élevé >5 UB/ml et 4 patients à faible titre ≤5 UB/ml). Cinq (21.7%) de ces patients remplissaient les critères relatifs aux inhibiteurs du FVIII cliniquement significatifs définis dans le plan de contrôle avec des tests d'inhibiteur positifs sur 2 prélèvements sanguins consécutifs, la nécessité de recevoir d'autres préparations pour l'hémostase et/ou un faible rétablissement du FVIII ainsi qu'un manque d'efficacité.
• +D'autres effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences ont été estimées «par patient» et sont décrites en utilisant les catégories suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique:
• -Très fréquents: Inhibition du facteur VIII (PUP) (30.7%).
• -Fréquents: Inhibition du facteur VIII (PTP).
• -Affections du système immunitaire:
• -Fréquents: Test d'anticorps positif, anticorps contre le facteur VIII positif.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: Inhibition du facteur VIII (PUPs) (31.5%).
• +Fréquents: Inhibition du facteur VIII (PTPs).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: Test d'anticorps positif, anticorps antifacteur VIII positif.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• -Fréquents: Perte d'appétit.
• -Affections du système nerveux:
• -Très fréquents: Céphalées (19.5%).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Appetit diminué.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Céphalée (17.9%).
• -Affections cardiaques:
• +Affections cardiaques
• -Affections vasculaires:
• +Affections vasculaires
• -Occasionnels: Bouffée de chaleur, hypotension, thrombophlébite.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• -Très fréquents: Toux (13.3%).
• +Occasionnels: Hypotension, bouffée congestive, thrombophlébite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: Toux (14.1%).
• -Affections gastro-intestinales:
• -Fréquents: Diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale.
• -Affections hépatobiliaires:
• -Fréquents: Exploration fonctionnelle hépatique anormale.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Diarrhée, vomissement, douleur abdominale, nausée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Test hépatique anormale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• -Très fréquents: Arthralgie (14.8%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: Arthralgie (15.2%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• -Très fréquents: Fièvre (18.0%).
• -Fréquents: Réactions en lien avec le cathéter veineux, frissons.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fièvre (20.1%).
• +Fréquents: Réaction au site d'introduction du cathéter, frissons.
• -Investigations:
• +Investigations
• +Description de certains effets indésirables
• -Le produit peut contenir des traces de protéines de hamster. Très rarement, l'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto (préparé avec le procédé précédent), 20 des 113 (18%) PTP ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans conséquence clinique apparente. Dans des études cliniques portant sur des PTP ayant reçu ReFacto AF comme traitement de routine et prophylaxie de routine des épisodes hémorragiques, 0% des patients de l'une des études et 3% des patients de l'autre étude ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO (lignée de cellules ovariennes de hamster chinois, utilisées pour produire ReFacto AF), sans conséquence clinique apparente. Dans une étude portant sur l'utilisation de ReFacto AF dans la prophylaxie opératoire, 3% des patients ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO sans conséquence clinique apparente.
• +Le produit peut contenir des traces de protéines de hamster. Très rarement, l'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto (préparé avec le procédé précédent), 20 des 113 (18%) PTPs ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans conséquence clinique apparente. Dans des études cliniques portant sur des PTPs ayant reçu ReFacto AF comme traitement de routine et prophylaxie de routine des épisodes hémorragiques, 0% des patients de l'une des études et 3% des patients de l'autre étude ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO (lignée de cellules ovariennes de hamster chinois, utilisées pour produire ReFacto AF), sans conséquence clinique apparente. Dans une étude portant sur l'utilisation de ReFacto AF dans la prophylaxie opératoire, 3% des patients ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO sans conséquence clinique apparente.
• -La sécurité de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12 à 16 ans dans une étude et n=49, âge 7 à 16 ans dans une étude support). Bien qu'un nombre limité d'enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes. Un essai clinique évaluant l'utilisation de moroctocog alfa (AF-CC) chez des enfants de moins de 6 ans est en cours.
• +La sécurité de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12 à 16 ans dans une étude et n=49, âge 7 à 16 ans dans une étude support). Bien qu'un nombre limité d'enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes.
• +Les études cliniques issues des études terminées sur le moroctocog alfa (AF-CC) chez des patients préalablement traités (PTPs = previously treated patients) (ReFacto AF: n=37, 18 patients âgés de <6 et 19 patients âgés de 6 à <12 ans; XYNTHA: n=51, 46 patients âgés de <6 et 5 patients âgés de 6 à <16 ans) et chez des patients non préalablement traités (PUPs = previously untreated patients) (ReFacto AF: n=23 patients âgés de <6 ans) ont montré un profil de sécurité similaire à celui de la préparation précédente à base de moroctocog alfa (ReFacto) (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: B02BD02
• -ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment contient le facteur VIII de coagulation recombinant (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa est une protéine purifiée formée de 1438 acides aminés, avec un poids moléculaire de 170 kDa. Ce facteur présente une séquence d'acides aminés comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c.-à-d. sans le domaine B), et des modifications post-traductionnelles qui sont similaires à celles de la molécule d'origine plasmatique. Ce Facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO).
• +Code ATC
• +B02BD02
• +ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie contient le facteur VIII de coagulation recombinant (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa est une protéine purifiée formée de 1'438 acides aminés, avec un poids moléculaire de 170 kDa. Ce facteur présente une séquence d'acides aminés comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c.-à-d. sans le domaine B), et des modifications post-traductionnelles qui sont similaires à celles de la molécule d'origine plasmatique. Ce Facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO).
• -L'activité (UI) a été déterminée par dosage par la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne, par rapport à l'étalon international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). L'activité spécifique de ReFacto AF est approximativement de 7600 à 13800 UI/mg de protéine.
• +L'activité (UI) a été déterminée par dosage par la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne, par rapport à l'étalon international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). L'activité spécifique de ReFacto AF est approximativement de 7'600 à 13'800 UI/mg de protéine.
• +Pharmacodynamique
• +Aucune donnée.
• +
• -Les données d'induction de la tolérance immunitaire (ITI) ont été relevées chez des patients avec hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs contre le facteur VIII. Les données d'ITI de 25 patients ont été étudiées dans le cadre d'une étude pivot avec ReFacto sur des PUP (voir rubrique «Effets indésirables»). Parmi ces 25 patients, 20 ont présenté une baisse du titre de l'inhibiteur à <0.6 UB/ml. 11 d'entre eux faisaient partie des 15 patients qui avaient initialement un titre élevé (≥5 UB/ml) et 9 faisaient partie des 10 patients qui avaient initialement un titre bas. Parmi les 6 patients qui avaient développé un titre d'inhibiteur bas mais qui n'avaient pas reçu d'ITI, 5 présentaient une baisse du titre similaire. Aucun résultat à long terme n'est disponible.
• +Les données d'induction de la tolérance immunitaire (ITI) ont été relevées chez des patients avec hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs contre le facteur VIII. Les données d'ITI de 25 patients ont été étudiées dans le cadre d'une étude pivot avec ReFacto sur des PUPs (voir rubrique «Effets indésirables»). Parmi ces 25 patients, 20 ont présenté une baisse du titre de l'inhibiteur à <0.6 UB/ml. 11 d'entre eux faisaient partie des 15 patients qui avaient initialement un titre élevé (≥5 UB/ml) et 9 faisaient partie des 10 patients qui avaient initialement un titre bas. Parmi les 6 patients qui avaient développé un titre d'inhibiteur bas mais qui n'avaient pas reçu d'ITI, 5 présentaient une baisse du titre similaire. Aucun résultat à long terme n'est disponible.
• -Dans une étude pivot de phase III, l'efficacité de ReFacto AF en prophylaxie de routine et en traitement à la demande (on-demand treatment) a été évaluée. La prophylaxie a débuté par une dose de 30 UI/kg administrée 3× par semaine. Le schéma posologique pour le traitement à la demande a été déterminé par les investigateurs. 94 des patients préalablement traités (PTP = previously treated patients) atteints d'hémophilie A modérée à sévère (facteur VIII:C 2%) ont reçu au moins 1 dose de ReFacto AF et ont été inclus dans la population en intention de traiter (ITT = Intent-To-Treat). Dans l'étude, 89 patients sont arrivés à au moins 50 jours d'exposition (avec ReFacto AF).
• +Dans une étude pivot de phase III, l'efficacité de ReFacto AF en prophylaxie de routine et en traitement à la demande (on-demand treatment) a été évaluée. La prophylaxie a débuté par une dose de 30 UI/kg administrée 3x par semaine. Le schéma posologique pour le traitement à la demande a été déterminé par les investigateurs. 94 des PTPs atteints d'hémophilie A modérée à sévère (facteur VIII:C 2%) ont reçu au moins 1 dose de ReFacto AF et ont été inclus dans la population en intention de traiter (ITT = Intent-To-Treat). Dans l'étude, 89 patients sont arrivés à au moins 50 jours d'exposition (avec ReFacto AF).
• -Dans une étude portant sur la prophylaxie opératoire, des patients préalablement traités (PTP = previously treated patients), souffrant d'hémophilie A grave ou modérée (FVIII:C ≤2%) et devant subir une intervention chirurgicale élective majeure, ont reçu ReFacto AF, soit par injection en bolus, soit en perfusion continue. Après l'intervention, les patients ont reçu ReFacto AF pendant au moins 6 jours consécutifs (période post-opératoire initiale; le schéma posologique a été déterminé par l'investigateur). L'évaluation de l'efficacité a été réalisée par l'investigateur à la fin de l'intervention et à la fin de la période post-opératoire initiale, selon une échelle de 4 points. Cette évaluation était soit «très bonne», soit «bonne» pour l'ensemble des estimations. Chez tous les patients traités, la perte de sang lors de l'intervention a été décrite comme «normale» ou «non existante». 13 des 25 patients évaluables ont eu des pertes de sang lors de la période post-opératoire. Dans 10 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme normale. Dans 3 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme anormale: dans l'un des cas, cela s'expliquait par un saignement (2400 ml) survenu suite à un traumatisme chirurgical de l'artère épigastrique, dans un autre cas, cela s'expliquait par une perte de sang de 800 ml survenue suite à une opération de remplacement de la hanche et, dans un troisième cas, suite à une synovectomie du coude, au cours de laquelle la perte de sang n'a pas pu être mesurée par l'investigateur.
• +Dans une étude portant sur la prophylaxie opératoire, des PTPs, souffrant d'hémophilie A grave ou modérée (FVIII:C ≤2%) et devant subir une intervention chirurgicale élective majeure, ont reçu ReFacto AF, soit par injection en bolus, soit en perfusion continue. Après l'intervention, les patients ont reçu ReFacto AF pendant au moins 6 jours consécutifs (période post-opératoire initiale; le schéma posologique a été déterminé par l'investigateur). L'évaluation de l'efficacité a été réalisée par l'investigateur à la fin de l'intervention et à la fin de la période post-opératoire initiale, selon une échelle de 4 points. Cette évaluation était soit «très bonne», soit «bonne» pour l'ensemble des estimations. Chez tous les patients traités, la perte de sang lors de l'intervention a été décrite comme «normale» ou «non existante». 13 des 25 patients évaluables ont eu des pertes de sang lors de la période post-opératoire. Dans 10 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme normale. Dans 3 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme anormale: dans l'un des cas, cela s'expliquait par un saignement (2'400 ml) survenu suite à un traumatisme chirurgical de l'artère épigastrique, dans un autre cas, cela s'expliquait par une perte de sang de 800 ml survenue suite à une opération de remplacement de la hanche et, dans un troisième cas, suite à une synovectomie du coude, au cours de laquelle la perte de sang n'a pas pu être mesurée par l'investigateur.
• -ASCt (UI-h/mL) 19.9 4.9 19.9
• +ASCt (UI*h/mL) 19.9 4.9 19.9
• -Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été évalués à l'inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (≥12 ans) après administrations répétées de ReFacto AF pendant 6 mois. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à «6 mois» sur les «valeurs basales» étaient de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC∞, respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des paramètres pharmacocinétiques cidessus à 6 mois sur les valeurs basales étaient dans l'éventail d'équivalence de 80% à 125%. Cela montre l'absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF.
• +Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été évalués à l'inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (≥12 ans) après administrations répétées de ReFacto AF pendant 6 mois. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à «6 mois» sur les «valeurs basales» étaient de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC∞, respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des paramètres pharmacocinétiques ci-dessus à 6 mois sur les valeurs basales étaient dans l'éventail d'équivalence de 80% à 125%. Cela montre l'absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF.
• -Chez les patients non préalablement traités (PUP), les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique. Ces patients (n=59, âge médian 10±8.3 mois) avaient une récupération moyenne à la «semaine 0» de 1.5±0.6 UI/dl par UI/kg (éventail de 0.2 à 2.8 UI/dl par UI/kg), inférieure à celle obtenue chez des patients préalablement traités (PTP) sous traitement avec ReFacto qui était à la «semaine 0» de 2.4±0.4 UI/dl par UI/kg (éventail de 1.1 à 3.8 UI/dl par UI/kg). La récupération moyenne chez les PUP était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1.5 à 1.8 UI/dl par UI/kg. La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 patients non préalablement traités a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8.0±2.2 heures.
• +Chez les PUPs, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique. Ces patients (n=59, âge médian 10±8.3 mois) avaient une récupération moyenne à la «semaine 0» de 1.5±0.6 UI/dl par UI/kg (éventail de 0.2 à 2.8 UI/dl par UI/kg), inférieure à celle obtenue chez des patients préalablement traités (PTPs) sous traitement avec ReFacto qui était à la «semaine 0» de 2.4±0.4 UI/dl par UI/kg (éventail de 1.1 à 3.8 UI/dl par UI/kg). La récupération moyenne chez les PUPs était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1.5 à 1.8 UI/dl par UI/kg. La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 PUPs a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8.0±2.2 heures.
• +Absorption
• +Aucune donnée.
• +Distribution
• +Aucune donnée.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée.
• +Élimination
• +Aucune donnée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +ReFacto AF
• +Dans une étude menée sur ReFacto AF chez 19 PUPs, la recovery au début de l'étude était de 1.32±0.65 UI/dl par UI/kg chez les 17 enfants âgés de 28 jours à <2 ans et de 1.7 et 1.8 UI/dl par UI/kg chez les 2 enfants âgés de 2 à <6 ans. À l'exception des cas avec présence avérée d'inhibiteurs, la recovery moyenne était stable au fil du temps (6 visites en 2 ans) et les valeurs individuelles se situaient entre 0 (en présence avérée d'inhibiteurs) et 2.7 UI/dl par UI/kg.
• +Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF qui ont été observés dans une étude menée chez 37 PTPs pédiatriques après une dose de 50 UI/kg.
• +Moyenne±écart type (SD) des paramètres pharmacocinétiques du FVIII après une dose unique de 50 UI/kg chez les PTPs pédiatriques
• +Paramètres Nombre de sujets Moyennea ±SD
• +Recovery, UI/dl par UI/kg
• +Âge: <6 ans 17 1.7±0.4
• +Âge: 6 à <12 ans 19 2.1±0.8
• +Cmax, UI/mlb 19 0.9 (45)
• +ASCinf, UI∙h/mlb 14 9.9 (41)
• +t½, hb 14 9.1±1.9
• +CL, ml/h/kgb 14 4.4 (30)
• +Vss, ml/kgb 14 56.4 (15)
• +
• +a Moyenne géométrique (CV% géométrique) pour tous, sauf moyenne arithmétique±SD pour la recovery incrémentielle et la t½.
• +b Uniquement patients âgés de 6 à <12 ans.
• +Abréviations: Cmax = concentration maximale observée; CV = coefficient de variation; ASCinf = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps à partir du temps 0 (zéro) avec extrapolation jusqu'à l'infini; t½ = demi-vie terminale; CL = clairance; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state).
• -Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP». La date de péremption est indiquée sur l'emballage externe et sur l'étiquette de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +La date de péremption est indiquée sur l'emballage externe et sur l'étiquette de la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver et transporter ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie à double compartiment à l'état non reconstitué en permanence réfrigéré entre 2 et 8 °C.
• -Conserver la seringue pré-remplie à double compartiment dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
• -NE PAS CONGELER LE PRODUIT.
• -Conserver ce médicament hors de portée des enfants.
• +Stabilité après ouverture
• +Le produit doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures qui suivent la reconstitution ou le retrait du capuchon d'embout gris en caoutchouc. La stabilité chimique et physique à l'usage a été démontrée pour 3 heures à des températures allant jusqu'à 25 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver la seringue pré-remplie dans son carton pour la protéger de la lumière.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• -La poudre lyophilisée contenue dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie à double compartiment doit être reconstituée avec le solvant contenu dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment de ReFacto AF FuseNGo. La seringue pré-remplie à double compartiment doit être agitée doucement par rotation jusqu'à dissolution complète de la poudre. Voir la notice d'emballage pour plus d'informations sur la reconstitution et l'administration.
• +La poudre lyophilisée contenue dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie doit être reconstituée avec le solvant contenu dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo. La seringue pré-remplie doit être agitée doucement par rotation jusqu'à dissolution complète de la poudre. Voir la notice d'emballage pour plus d'informations sur la reconstitution et l'administration.
• -Le produit doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures qui suivent la reconstitution ou le retrait du capuchon d'embout gris en caoutchouc. La stabilité chimique et physique à l'usage a été démontrée pour 3 heures à des températures allant jusqu'à 25 °C.
• -ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie à double compartiment, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC, après la reconstitution. Il est important que les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques particulières») soient suivies attentivement.
• +ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC, après la reconstitution. Il est important que les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques particulières») soient suivies attentivement.
• -62146 (Swissmedic).
• +62146 (Swissmedic)
• -ReFacto AF FuseNGo 250, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• -ReFacto AF FuseNGo 500, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• -ReFacto AF FuseNGo 1000, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• -ReFacto AF FuseNGo 2000, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• -ReFacto AF FuseNGo 3000, 1 seringue pré-remplie à double compartiment avec poudre et solvant [B].
• -Un emballage de ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie à double compartiment contient:
• -Poudre lyophilisée dans le compartiment supérieur et 4 ml de solvant dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie à double compartiment munie de pistons et d'une fermeture en caoutchouc butyle, une tige de piston pour l'assemblage, un bouchon stérile perforé en polypropylène, un nécessaire stérile de perfusion, 2 tampons d'alcool, un pansement et une compresse.
• +ReFacto AF FuseNGo 250, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 500, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 1000, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 2000, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].
• +ReFacto AF FuseNGo 3000, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].
• +Un emballage de ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie contient
• +Poudre lyophilisée dans le compartiment supérieur et 4 ml de solvant dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie munie de pistons et d'une fermeture en caoutchouc butyle, une tige de piston pour l'assemblage, un bouchon stérile perforé en polypropylène, un nécessaire stérile de perfusion, 2 tampons d'alcool, un pansement et une compresse.
• -Pfizer AG, Zürich.
• +Pfizer AG, Zürich
• -Juin 2016.
• -LLD V011
• +Avril 2020
• +LLD V013