• -Comprimés à 20 mg, 40 mg, 80 mg d’azilsartan médoxomil (sous forme de sel potassique)
• -Indications/possibilités d’emploi
• -Edarbi est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.
• -Posologie/mode d’emploi
• +Comprimés à 20 mg, 40 mg, 80 mg d'azilsartan médoxomil (sous forme de sel potassique).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Edarbi est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.
• +Posologie/Mode d’emploi
• -La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour; elle peut être augmentée jusqu’à un maximum de 80 mg une fois par jour chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par une dose inférieure.
• -Un effet antihypertenseur presque maximal est obtenu au bout de 2 semaines et l’effet maximal est atteint dans les 4 semaines.
• -Si la pression artérielle n’est pas correctement contrôlée avec Edarbi seul, une baisse supplémentaire peut être obtenue en administrant Edarbi en association avec d’autres antihypertenseurs comme les diurétiques, tels que la chlortalidone et l’hydrochlorothiazide, et les inhibiteurs calciques (voir «Propriétés / Effets»).
• +La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour; elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg une fois par jour chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une dose inférieure.
• +Un effet antihypertenseur presque maximal est obtenu au bout de 2 semaines et l'effet maximal est atteint dans les 4 semaines.
• +Si la pression artérielle n'est pas correctement contrôlée avec Edarbi seul, une baisse supplémentaire peut être obtenue en administrant Edarbi en association avec d'autres antihypertenseurs comme les diurétiques, tels que la chlortalidone et l'hydrochlorothiazide, et les inhibiteurs calciques (voir «Propriétés/Effets»).
• -Aucune adaptation posologique initiale n’est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, l’initiation du traitement à la dose de 20 mg peut être envisagée chez les patients de ≥75 ans pouvant présenter un risque d’hypotension artérielle.
• +Aucune adaptation posologique initiale n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, l'initiation du traitement à la dose de 20 mg peut être envisagée chez les patients de ≥75 ans pouvant présenter un risque d'hypotension artérielle.
• -La prudence est de rigueur chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, car l’expérience de traitement de ces patients par Edarbi manque (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique). L’hémodialyse n’élimine pas l’azilsartan de la circulation générale.
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• +La prudence est de rigueur chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, car l'expérience de traitement de ces patients par Edarbi manque (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique). L'hémodialyse n'élimine pas l'azilsartan de la circulation générale.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• -Edarbi n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, son utilisation est donc déconseillée dans ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions»). L’expérience de traitement par Edarbi étant limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, une
• -surveillance étroite est recommandée et l’initiation du traitement à la dose de 20 mg doit être envisagée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Edarbi n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, son utilisation est donc déconseillée dans ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions»). L'expérience de traitement par Edarbi étant limitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance étroite est recommandée et l'initiation du traitement à la dose de 20 mg doit être envisagée (voir «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients susceptibles de présenter une déplétion du volume intravasculaire ou une déplétion sodée (p. ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou traités par de fortes doses de diurétiques), Edarbi doit être instauré sous surveillance médicale étroite et l’initiation du traitement à la dose de 20 mg peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients susceptibles de présenter une déplétion du volume intravasculaire ou une déplétion sodée (p.ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou traités par de fortes doses de diurétiques), Edarbi doit être instauré sous surveillance médicale étroite et l'initiation du traitement à la dose de 20 mg peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire dans la population noire, mais on observe toutefois une moindre baisse de la pression artérielle que chez les autres patients (voir «Propriétés / Effets»). C’est en général le cas des autres antagonistes de récepteurs (AT1) de l’angiotensine II (ARA II) et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IECA). En conséquence, il est possible qu’une augmentation plus fréquente des doses d’Edarbi et un traitement associé soient nécessaires pour contrôler la pression artérielle des patients noirs.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans la population noire, mais on observe toutefois une moindre baisse de la pression artérielle que chez les autres patients (voir «Propriétés/Effets»). C'est en général le cas des autres antagonistes de récepteurs (AT1) de l'angiotensine II (ARA II) et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IECA). En conséquence, il est possible qu'une augmentation plus fréquente des doses d'Edarbi et un traitement associé soient nécessaires pour contrôler la pression artérielle des patients noirs.
• -La sécurité et l’efficacité d’Edarbi chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’existe pas d’études à ce sujet.
• +La sécurité et l'efficacité d'Edarbi chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Il n'existe pas d'études à ce sujet.
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• -·Deuxième et troisième trimestre de grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse / Allaitement»).
• -·Administration concomitante d’azilsartan médoxomil et d’aliskirène chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (TFGe <60 ml/min/1,73 m2) (voir «Interactions»).
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Deuxième et troisième trimestre de grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +·Administration concomitante d'azilsartan médoxomil et d'aliskirène chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (TFGe <60 ml/min/1,73 m2) (voir «Interactions»).
• -Patients atteints d’insuffisance rénale, de sténose de l’artère rénale ou d’une insuffisance cardiaque congestive sévère.
• -Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p. ex. ceux présentant une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale sévère ou une sténose de l’artère rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système (p. ex. les IECA et ARA II) a été associé à une hypotension artérielle aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Des effets similaires avec Edarbi ne peuvent être exclus.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale, de sténose de l'artère rénale ou d'une insuffisance cardiaque congestive sévère.
• +Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. ceux présentant une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale sévère ou une sténose de l'artère rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système (p.ex. les IECA et ARA II) a été associé à une hypotension artérielle aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Des effets similaires avec Edarbi ne peuvent être exclus.
• -La prudence est de rigueur chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance cardiaque décompensée ou une sténose de l’artère rénale, car l’expérience de traitement de ces patients par Edarbi manque (voir «Posologie / Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique)
• -Comme avec d’autres antihypertenseurs, une baisse excessive de la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiopathie ischémique ou
• -d’une maladie cérébrovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +La prudence est de rigueur chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance cardiaque décompensée ou une sténose de l'artère rénale, car l'expérience de traitement de ces patients par Edarbi manque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique).
• +Comme avec d'autres antihypertenseurs, une baisse excessive de la pression artérielle chez des patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cérébrovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• -Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation d’Edarbi chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
• +Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d'Edarbi chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
• -Edarbi n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, son utilisation est donc déconseillée dans ce groupe de patients (voir «Posologie / Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Edarbi n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, son utilisation est donc déconseillée dans ce groupe de patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Au début du traitement par Edarbi, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion volumique et/ou électrolytique marquée (p. ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou sous fortes doses de diurétiques). L’hypovolémie doit être corrigée avant l’administration d’Edarbi. Sinon le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite et son initiation à la dose de 20 mg peut être envisagée.
• +Au début du traitement par Edarbi, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion volumique et/ou électrolytique marquée (p.ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou sous fortes doses de diurétiques). L'hypovolémie doit être corrigée avant l'administration d'Edarbi. Sinon le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite et son initiation à la dose de 20 mg peut être envisagée.
• -Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation d’Edarbi n’est pas recommandée chez ces patients.
• +Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'Edarbi n'est pas recommandée chez ces patients.
• -Selon l’expérience d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l’utilisation concomitante d’Edarbi avec des diurétiques épargneurs de potassium, des médicaments contenant du potassium (compléments ou substituts) ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium (p. ex. l’héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie chez les patients hypertendus (voir «Interactions»). Chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients diabétiques et/ou les patients atteints d’autres affections concomitantes, le risque de survenue d’une hyperkaliémie potentiellement mortelle est accru.
• +Selon l'expérience d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation concomitante d'Edarbi avec des diurétiques épargneurs de potassium, des médicaments contenant du potassium (compléments ou substituts) ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium (p.ex. l'héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie chez les patients hypertendus (voir «Interactions»). Chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients diabétiques et/ou les patients atteints d'autres affections concomitantes, le risque de survenue d'une hyperkaliémie potentiellement mortelle est accru.
• -Comme avec d’autres vasodilatateurs, la prudence est de rigueur chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).
• +Comme avec d'autres vasodilatateurs, la prudence est de rigueur chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).
• -Un traitement par des ARA II ne doit pas être instauré en cours de grossesse. Chez les patientes souhaitant une grossesse, il convient de passer à un traitement antihypertenseur alternatif ayant un profil de sécurité établi chez la femme enceinte, à moins qu’il ne soit indispensable de poursuivre le traitement par un ARA II. Si une grossesse est constatée en cours de traitement par un ARA II, il faut l’arrêter immédiatement et initier si nécessaire un traitement alternatif (voir «Contre-indications» et «Grossesse / Allaitement»).
• +Un traitement par des ARA II ne doit pas être instauré en cours de grossesse. Chez les patientes souhaitant une grossesse, il convient de passer à un traitement antihypertenseur alternatif ayant un profil de sécurité établi chez la femme enceinte, à moins qu'il ne soit indispensable de poursuivre le traitement par un ARA II. Si une grossesse est constatée en cours de traitement par un ARA II, il faut l'arrêter immédiatement et initier si nécessaire un traitement alternatif (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
• -«Double inhibition» du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’inhibiteur de l’ECA (IECA), l’antagoniste du récepteur de l’angiotensine II (ARA II) ou l’aliskirène
• -La «double inhibition» du système RAA par des ARA, des IECA ou l’aliskirène a entraîné des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) à une fréquence supérieure que lors de l’utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normo- ou hypotendus en début de traitement.
• -Une double inhibition du SRAA doit être réservée à des patients sélectionnés de manière individuelle et un contrôle étroit de la pression artérielle, du potassium sérique et de la fonction rénale est recommandé. La prise concomitante d’Edarbi et d’aliskirène n’est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»).
• -L’administration concomitante est déconseillée
• +«Double inhibition» du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'inhibiteur de l'ECA (IECA), l'antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (ARA II) ou l'aliskirène
• +La «double inhibition» du système RAA par des ARA, des IECA ou l'aliskirène a entraîné des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) à une fréquence supérieure que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normo- ou hypotendus en début de traitement.
• +Une double inhibition du SRAA doit être réservée à des patients sélectionnés de manière individuelle et un contrôle étroit de la pression artérielle, du potassium sérique et de la fonction rénale est recommandé. La prise concomitante d'Edarbi et d'aliskirène n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»).
• +L'administration concomitante est déconseillée
• -Une augmentation réversible de la concentration sérique et de la toxicité du lithium a été rapportée avec les inhibiteurs de l’ECA. Un effet similaire pourrait se produire avec les ARA II. En raison du manque d’expérience sur l’utilisation concomitante d’azilsartan médoxomil et de lithium, cette association est déconseillée. Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance étroite des taux sériques de lithium est recommandée.
• -Diurétiques épargneurs de potassium, médicaments à base de potassium (compléments ou substituts) et autres substances susceptibles d’augmenter le taux de potassium
• -L’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de médicaments à base de potassium (supplémentation ou substitution) ou d’autres médicaments (p. ex. l’héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie. Une surveillance appropriée de celle-ci est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions.
• -La prudence est de rigueur lors d’une utilisation concomitante
• -Anti-inflammatoires non stéroïdien (AINS), tels qu’inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs
• -L’administration simultanée d’ARA II et d’AINS (à savoir inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs) peut atténuer l’effet antihypertenseur. En outre, l’utilisation concomitante d’ARA II et d’AINS peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale et entraîner une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, il est recommandé de bien hydrater les patients et de surveiller leur fonction rénale dès le début du traitement.
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique et de la toxicité du lithium a été rapportée avec les inhibiteurs de l'ECA. Un effet similaire pourrait se produire avec les ARA II. En raison du manque d'expérience sur l'utilisation concomitante d'azilsartan médoxomil et de lithium, cette association est déconseillée. Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance étroite des taux sériques de lithium est recommandée.
• +Diurétiques épargneurs de potassium, médicaments à base de potassium (compléments ou substituts) et autres substances susceptibles d'augmenter le taux de potassium
• +L'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de médicaments à base de potassium (supplémentation ou substitution) ou d'autres médicaments (p.ex. l'héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie. Une surveillance appropriée de celle-ci est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions.
• +La prudence est de rigueur lors d'une utilisation concomitante
• +Anti-inflammatoires non stéroïdien (AINS), tels qu'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs
• +L'administration simultanée d'ARA II et d'AINS (à savoir inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs) peut atténuer l'effet antihypertenseur. En outre, l'utilisation concomitante d'ARA II et d'AINS peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale et entraîner une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, il est recommandé de bien hydrater les patients et de surveiller leur fonction rénale dès le début du traitement.
• -Au cours des essais cliniques, il n’a pas été observé d’interactions cliniquement significatives sous azilsartan médoxomil ou azilsartan avec les médicaments suivants: amlodipine, antiacides, chlortalidone, digoxine, fluconazole, glyburide, kétoconazole, metformine et warfarine.
• -L’influence de substances qui accélèrent le métabolisme d’azilsartan (p. ex. rifampicine ou phénobarbital) et diminuent donc son efficacité n’a pas été étudiée.
• -L’azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l’azilsartan, par les estérases dans le tractus gastro-intestinal et/ou lors de l’absorption du médicament (voir «Pharmacocinétique»). Les études in vitro montrent que les interactions basées sur une inhibition de l’estérase sont peu probables.
• +Au cours des essais cliniques, il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives sous azilsartan médoxomil ou azilsartan avec les médicaments suivants: amlodipine, antiacides, chlortalidone, digoxine, fluconazole, glyburide, kétoconazole, metformine et warfarine.
• +L'influence de substances qui accélèrent le métabolisme d'azilsartan (p.ex. rifampicine ou phénobarbital) et diminuent donc son efficacité n'a pas été étudiée.
• +L'azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l'azilsartan, par les estérases dans le tractus gastro-intestinal et/ou lors de l'absorption du médicament (voir «Pharmacocinétique»). Les études in vitro montrent que les interactions basées sur une inhibition de l'estérase sont peu probables.
• -Les études sur les interactions n’ont été effectuées que chez des adultes.
• -Grossesse, allaitement
• +Les études sur les interactions n'ont été effectuées que chez des adultes.
• +Grossesse/Allaitement
• -L’utilisation d’ARA II au cours du premier trimestre de grossesse est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’administration d’ARA II au cours du deuxième et troisième trimestre de grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation d’Edarbi chez les femmes enceintes. Un effet toxique sur la reproduction a été observé lors des études menées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• -Il n’y a pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après l’administration d’IECA au cours du premier trimestre de grossesse; un risque légèrement plus élevé ne peut toutefois être exclu. Même en l’absence de données épidémiologiques contrôlées quant au risque des ARA II, cette classe de médicaments pourrait comporter des risques similaires. Tant qu’une poursuite du traitement par un ARA II n’est pas considérée comme nécessaire, les patientes envisageant une grossesse devraient adopter un traitement antihypertenseur alternatif ayant un profil de sécurité approprié pour les femmes enceintes. Si une grossesse est constatée en cours de traitement par un ARA II, il faut l’arrêter immédiatement et initier si nécessaire un traitement alternatif.
• -L’exposition aux ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• -En cas d’exposition aux ARA II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
• -Les nouveau-nés de mères traitées par ARA II doivent être étroitement surveillés sur le plan de l’hypotension (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation d'ARA II au cours du premier trimestre de grossesse est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration d'ARA II au cours du deuxième et troisième trimestre de grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'Edarbi chez les femmes enceintes. Un effet toxique sur la reproduction a été observé lors des études menées chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Il n'y a pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après l'administration d'IECA au cours du premier trimestre de grossesse; un risque légèrement plus élevé ne peut toutefois être exclu. Même en l'absence de données épidémiologiques contrôlées quant au risque des ARA II, cette classe de médicaments pourrait comporter des risques similaires. Tant qu'une poursuite du traitement par un ARA II n'est pas considérée comme nécessaire, les patientes envisageant une grossesse devraient adopter un traitement antihypertenseur alternatif ayant un profil de sécurité approprié pour les femmes enceintes. Si une grossesse est constatée en cours de traitement par un ARA II, il faut l'arrêter immédiatement et initier si nécessaire un traitement alternatif.
• +L'exposition aux ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• +En cas d'exposition aux ARA II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
• +Les nouveau-nés de mères traitées par ARA II doivent être étroitement surveillés sur le plan de l'hypotension (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -L’absence d’expérience concernent l’administration d’Edarbi en cours d’allaitement incite à déconseiller son utilisation. Il convient de préférer un traitement antihypertenseur alternatif dont le profil de sécurité est mieux adapté à l’allaitement, notamment lorsqu’il s’agit de nouveau-nés ou de prématurés.
• +L'absence d'expérience concernent l'administration d'Edarbi en cours d'allaitement incite à déconseiller son utilisation. Il convient de préférer un traitement antihypertenseur alternatif dont le profil de sécurité est mieux adapté à l'allaitement, notamment lorsqu'il s'agit de nouveau-nés ou de prématurés.
• -Aucune étude n’a été effectuée sur l’effet d’Edarbi sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines, il convient de se rappeler que des vertiges ou de la somnolence peuvent occasionnellement survenir sous traitement antihypertenseur.
• +Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet d'Edarbi sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines, il convient de se rappeler que des vertiges ou de la somnolence peuvent occasionnellement survenir sous traitement antihypertenseur.
• -La sécurité d’Edarbi aux doses de 20, 40 et 80 mg a été évaluée dans des études cliniques menées chez des patients traités pendant une durée allant jusqu’à 56 semaines.
• -Les effets indésirables associés à l’administration d’Edarbi et évalués en essais cliniques aux doses de 20, 40 ou 80 mg étaient pour la plupart légers ou modérés, et non dose-dépendants. Leur incidence globale était similaire à celle observée sous placebo. L’effet indésirable le plus fréquent était les vertiges. La fréquence d’effets indésirables sous Edarbi n’était corrélée ni au sexe ni à l’âge ni à l’origine ethnique.
• -Les effets indésirables issus d’une analyse regroupée de données (doses de 40 et de 80 mg) sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d’organes et selon les termes préférentiels. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), incluant les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable
• -Troubles du système nerveux Fréquent Vertige
• -Troubles vasculaires Occasionnel Hypotension
• -Troubles gastro-intestinaux FréquentOccasionnel DiarrhéeNausées
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Occasionnel Eruptions, démangeaisons
• -Affections musculo-squelettiques Occasionnel Spasmes musculaires
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration Occasionnel FatigueŒdèmes périphériques
• -Investigations Fréquent Occasionnel Elévation du taux sanguin de créatine phosphokinase Elévation du taux de créatininémieAugmentation du taux d’acide urique dans le sang (hyperuricémie)
• -
• -Lors de l’administration concomitante d’Edarbi et de chlortalidone, les fréquences des augmentations de créatininémie et d’hypotension ont passé de «occasionnel» à «fréquent». Aucun azotémie n’a été décrite lors des essais contrôlés contre placebo, mais a été observée fréquemment lors de l’administration simultanée d’Edarbi et de chlortalidone.
• -Lors de l’administration concomitante d’Edarbi et d’amlodipine, les œdèmes périphériques ont passés de «occasionnel» à «fréquent», mais leur fréquence était plus faible que lors de l’administration de l’amlodipine seule.
• -Dans un essai clinique contrôlé contre placebo, les effets indésirables sous 20 mg d’Edarbi ont été décrits aux mêmes fréquences que sous doses de 40 mg et 80 mg.
• -Lors d’un traitement ouvert par Edarbi, un angiœdème (incluant œdème péribuccal et périorbital) a été observé chez 0,2% des patients, mais non dans les essais contrôlés. Un arrêt prématuré du traitement pour cause d’effets indésirables a été rare au cours des essais en monothérapie contrôlés sous placebo et de fréquence similaire dans les divers groupes (2,3% sous placebo, 1,9% sous Edarbi 40 mg et 2,6% sous Edarbi 80 mg).
• +La sécurité d'Edarbi aux doses de 20, 40 et 80 mg a été évaluée dans des études cliniques menées chez des patients traités pendant une durée allant jusqu'à 56 semaines.
• +Les effets indésirables associés à l'administration d'Edarbi et évalués en essais cliniques aux doses de 20, 40 ou 80 mg étaient pour la plupart légers ou modérés, et non dose-dépendants. Leur incidence globale était similaire à celle observée sous placebo. L'effet indésirable le plus fréquent était les vertiges. La fréquence d'effets indésirables sous Edarbi n'était corrélée ni au sexe ni à l'âge ni à l'origine ethnique.
• +Les effets indésirables issus d'une analyse regroupée de données (doses de 40 et de 80 mg) sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes et selon les termes préférentiels. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), incluant les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: Vertige.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnel: Hypotension.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: Diarrhée.
• +Occasionnel: Nausées.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: Eruptions, démangeaisons.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnel: Spasmes musculaires.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: Elévation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
• +Occasionnel: Elévation du taux de créatininémie, augmentation du taux d'acide urique dans le sang (hyperuricémie).
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Occasionnel: Fatigue, œdèmes périphériques.
• +Lors de l'administration concomitante d'Edarbi et de chlortalidone, les fréquences des augmentations de créatininémie et d'hypotension ont passé de «occasionnel» à «fréquent». Aucun azotémie n'a été décrite lors des essais contrôlés contre placebo, mais a été observée fréquemment lors de l'administration simultanée d'Edarbi et de chlortalidone.
• +Lors de l'administration concomitante d'Edarbi et d'amlodipine, les œdèmes périphériques ont passés de «occasionnel» à «fréquent», mais leur fréquence était plus faible que lors de l'administration de l'amlodipine seule.
• +Dans un essai clinique contrôlé contre placebo, les effets indésirables sous 20 mg d'Edarbi ont été décrits aux mêmes fréquences que sous doses de 40 mg et 80 mg.
• +Lors d'un traitement ouvert par Edarbi, un angiœdème (incluant œdème péribuccal et périorbital) a été observé chez 0,2% des patients, mais non dans les essais contrôlés. Un arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables a été rare au cours des essais en monothérapie contrôlés sous placebo et de fréquence similaire dans les divers groupes (2,3% sous placebo, 1,9% sous Edarbi 40 mg et 2,6% sous Edarbi 80 mg).
• -Au cours d’essais cliniques contrôlés contre placebo, des modifications cliniquement significatives de paramètres biologiques standards ont été occasionnellement observées.
• +Au cours d'essais cliniques contrôlés contre placebo, des modifications cliniquement significatives de paramètres biologiques standards ont été occasionnellement observées.
• -Dans les essais en monothérapie randomisés contrôlés contre placebo, l’incidence des élévations de la créatinine sérique après traitement par Edarbi était similaire à celle observée sous placebo. L’administration concomitante d’Edarbi avec des diurétiques tels que la chlortalidone a entraîné une incidence supérieure des élévations de la créatinine. Cela est cohérent avec les observations
• -effectuées avec d’autres ARA II et IECA, les élévations de la créatinine sérique lors de la co-administration d’Edarbi avec des diurétiques étant accompagnées de baisses plus importantes de la pression artérielle qu’en monothérapie. La plupart de ces élévations étaient transitoires ou n’ont pas progressé lors de la poursuite du traitement. Après l’arrêt du traitement, la plupart des cas dans lesquels les taux ne s’étaient pas normalisés sous traitement continu se sont avérés réversibles; chez la plupart des patients, les taux de créatinine sont revenus aux valeurs initiales ou à un niveau proche.
• +Dans les essais en monothérapie randomisés contrôlés contre placebo, l'incidence des élévations de la créatinine sérique après traitement par Edarbi était similaire à celle observée sous placebo. L'administration concomitante d'Edarbi avec des diurétiques tels que la chlortalidone a entraîné une incidence supérieure des élévations de la créatinine. Cela est cohérent avec les observations effectuées avec d'autres ARA II et IECA, les élévations de la créatinine sérique lors de la co-administration d'Edarbi avec des diurétiques étant accompagnées de baisses plus importantes de la pression artérielle qu'en monothérapie. La plupart de ces élévations étaient transitoires ou n'ont pas progressé lors de la poursuite du traitement. Après l'arrêt du traitement, la plupart des cas dans lesquels les taux ne s'étaient pas normalisés sous traitement continu se sont avérés réversibles; chez la plupart des patients, les taux de créatinine sont revenus aux valeurs initiales ou à un niveau proche.
• -Lors du traitement par Edarbi, de faibles augmentations des taux sériques moyens d’acide urique (10,8 µmol/l) ont été observées par rapport au placebo (4,3 µmol/l).
• +Lors du traitement par Edarbi, de faibles augmentations des taux sériques moyens d'acide urique (10,8 µmol/l) ont été observées par rapport au placebo (4,3 µmol/l).
• -Comme observé avec d’autres ARA II, les essais en monothérapie contrôlés contre placebo ont montré une faible diminution de l’hémoglobine (env. 3 g/l) et de l’hématocrite (env. 1% vol.).
• +Comme observé avec d'autres ARA II, les essais en monothérapie contrôlés contre placebo ont montré une faible diminution de l'hémoglobine (env. 3 g/l) et de l'hématocrite (env. 1% vol.).
• -Sur la base de considérations pharmacologiques, le surdosage pourrait se manifester par une hypotension symptomatique et des vertiges. Lors d’essais cliniques contrôlés menées chez des sujets sains, des doses d’Edarbi allant jusqu’à 320 mg une fois par jour pendant 7 jours ont été bien tolérées.
• +Sur la base de considérations pharmacologiques, le surdosage pourrait se manifester par une hypotension symptomatique et des vertiges. Lors d'essais cliniques contrôlés menées chez des sujets sains, des doses d'Edarbi allant jusqu'à 320 mg une fois par jour pendant 7 jours ont été bien tolérées.
• -En cas d’hypotension symptomatique, il convient d’instaurer un traitement de soutien et de surveiller les signes vitaux.
• -L’azilsartan n’est pas éliminé par hémodialyse.
• +En cas d'hypotension symptomatique, il convient d'instaurer un traitement de soutien et de surveiller les signes vitaux.
• +L'azilsartan n'est pas éliminé par hémodialyse.
• -Mécanisme d’action / Pharmacodynamie
• -L’azilsartan médoxomil est un promédicament efficace par voie orale, rapidement transformé en azilsartan, le principe actif, qui est un antagoniste sélectif de l’angiotensine II dont il bloque la liaison au récepteur AT1 dans de nombreux tissus (voir «Pharmacocinétique»). L’angiotensine II est la principale hormone hypertensive du système rénine-angiotensine. Ses effets physiologiques incluent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération d’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium.
• -Le blocage du récepteur AT1 de l’angiotensine II inhibe la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine. L’augmentation de l’activité de la rénine plasmatique et les taux circulants d’angiotensine II qui en résultent ne compensent pas les effets antihypertenseurs de l’azilsartan.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +L'azilsartan médoxomil est un promédicament efficace par voie orale, rapidement transformé en azilsartan, le principe actif, qui est un antagoniste sélectif de l'angiotensine II dont il bloque la liaison au récepteur AT1 dans de nombreux tissus (voir «Pharmacocinétique»). L'angiotensine II est la principale hormone hypertensive du système rénine-angiotensine. Ses effets physiologiques incluent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération d'aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium.
• +Le blocage du récepteur AT1 de l'angiotensine II inhibe la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et les taux circulants d'angiotensine II qui en résultent ne compensent pas les effets antihypertenseurs de l'azilsartan.
• -Chez les patients atteints d’hypertension artérielle essentielle légère à sévère, Edarbi obtient à raison d’une prise par jour en monothérapie ou en association avec d’autres antihypertenseurs une baisse de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD).
• -Dans sept essais cliniques contrôlés en double aveugle, 5941 patients au total (3672 sous Edarbi, 801 sous placebo et 1468 sous comparateur actif) ont été traités. Cet effectif comprenait 51% d’hommes, 26% de sujets âgés de ≥65 ans (5% de ≥75 ans); 67% des patients étaient blancs et 19% noirs.
• -En semaine 6 de deux essais cliniques chez des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée (PAS/PAD moyenne à l’inclusion d’env. 145/88 mmHg, PAS/PAD clinique env. 157/92 mmHg), les doses d’Edarbi de 20 mg, 40 mg et 80 mg avaient obtenu une baisse significative plus marquée de la PAS moyenne sur 24 h mesurée en ambulatoire (MAPA), ainsi que de la PAS clinique prise en position assise à la fin de l’intervalle de prise en guise de placebo.
• -Par ailleurs, Edarbi 80 mg a entraîné des baisses significativement supérieures de la PAS par rapport aux doses autorisées les plus élevées d’olmésartan médoxomil et de valsartan (voir tableau ci-dessous).
• +Chez les patients atteints d'hypertension artérielle essentielle légère à sévère, Edarbi obtient à raison d'une prise par jour en monothérapie ou en association avec d'autres antihypertenseurs une baisse de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD).
• +Dans sept essais cliniques contrôlés en double aveugle, 5941 patients au total (3672 sous Edarbi, 801 sous placebo et 1468 sous comparateur actif) ont été traités. Cet effectif comprenait 51% d'hommes, 26% de sujets âgés de ≥65 ans (5% de ≥75 ans); 67% des patients étaient blancs et 19% noirs.
• +En semaine 6 de deux essais cliniques chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée (PAS/PAD moyenne à l'inclusion d'env. 145/88 mmHg, PAS/PAD clinique env. 157/92 mmHg), les doses d'Edarbi de 20 mg, 40 mg et 80 mg avaient obtenu une baisse significative plus marquée de la PAS moyenne sur 24 h mesurée en ambulatoire (MAPA), ainsi que de la PAS clinique prise en position assise à la fin de l'intervalle de prise en guise de placebo.
• +Par ailleurs, Edarbi 80 mg a entraîné des baisses significativement supérieures de la PAS par rapport aux doses autorisées les plus élevées d'olmésartan médoxomil et de valsartan (voir tableau ci-dessous).
• -Critère principal de jugement: PAS moyenne sur 24 h, variation de la moyenne par moindres carrés entre l’inclusion (valeur initiale) et la semaine 6 (mmHg)
• +Critère principal de jugement: PAS moyenne sur 24 h, variation de la moyenne par moindres carrés entre l'inclusion (valeur initiale) et la semaine 6 (mmHg)
• -Variation depuis l’inclusion -1,4 -12,2* -13,5* -14,6*† -12,6 -
• +Variation depuis l'inclusion -1,4 -12,2* -13,5* -14,6*† -12,6 -
• -Variation depuis l’inclusion -0,3 - -13,4* -14,5*† -12,0 -10,2
• -Critère de jugement secondaire principal: PAS clinique: variation de la moyenne par moindres carrés entre l’inclusion (valeur initiale) et la semaine 6 (mmHg) (LOCF)
• +Variation depuis l'inclusion -0,3 - -13,4* -14,5*† -12,0 -10,2
• +Critère de jugement secondaire principal: PAS clinique: variation de la moyenne par moindres carrés entre l'inclusion (valeur initiale) et la semaine 6 (mmHg) (LOCF)
• -Variation depuis l’inclusion -2,1 -14,3 * -14,5 * -17,6 * -14,9 -
• +Variation depuis l'inclusion -2,1 -14,3 * -14,5 * -17,6 * -14,9 -
• -Variation depuis l’inclusion -1,8 - -16,4 *† -16,7 *† -13,2 -11,3
• +Variation depuis l'inclusion -1,8 - -16,4 *† -16,7 *† -13,2 -11,3
• -* Différence significative vs placebo d’un niveau de signification 0,05 dans le cadre de l’analyse pas à pas.
• -† Différence significative vs comparateur(s) d’un niveau de signification de 0,05 dans le cadre de l’analyse pas à pas.
• -# Dose maximale atteinte dans l’étude 2. Titration forcée en semaine 2, de 20 à 40 mg et de 40 à 80 mg pour Edarbi, de 20 à 40 mg pour l’olmésartan et de 160 à 320 mg pour le valsartan.
• -Dans ces deux essais cliniques, la comparaison des principaux effets secondaires entre Edarbi et les comparateurs actifs (en utilisant un seuil de 3%) s’établissait à: céphalées (Edarbi 4,8%; olmesartan médoxomil: 5,5% et valsartan 7,6%) et vertige (Edarbi 3,0%; olmesartan médoxomil 3,3% et valsartan: 1,8%); dyslipidémie (Edarbi 3,5%; olmesartan médoxomil 2,4% et valsartan 1,1%).
• -En 24 semaines de traitement, on a observé une diminution de PAS/PAD clinique significativement plus forte sous Edarbi que sous ramipril (les deux à p<0,001), la variation depuis l’inclusion était de -20,6/-10,2 mmHg sous Edarbi 40 mg, de -21,2/-10,5 mmHg sous Edarbi 80 mg et de -12,2/-4,9 mmHg sous ramipril 10 mg. Les principaux effets indésirables (en utilisant un seuil de 3%) étaient: nasopharyngite (Edarbi 5,5%; ramipril 5,8%), céphalées (Edarbi 3,7%; Ramipril 4,8%) et toux (Edarbi 1,2%; ramipril 8,2%).
• -Dans tous les essais, la majeure partie de l’effet antihypertenseur s’est manifesté dans les 2 premières semaines de traitement. L’effet maximum a été observé après 4 semaines et s’est maintenu jusqu’à la fin de l’essai. L’effet antihypertenseur d’Edarbi sur la pression artérielle systolique et diastolique s’est maintenu au-delà de l’intervalle de prise de 24 h. Le rapport creux/pic corrigé en fonction du placebo s’établissait à 80% ou plus pour la PAS et la PAD.
• -Aucun cas d’hypertension rebond n’a été observé après un arrêt brusque d’Edarbi au bout de 6 mois de traitement.
• -Dans l’ensemble, aucune différence de tolérance et d’efficacité n’a été notée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une sensibilité supérieure aux effets hypotenseurs chez certains individus âgés ne saurait être exclue (voir «Posologie / Mode d’emploi»). Comme avec d’autres ARA II et ICA, l’effet antihypertenseur a été plus faible chez les patients noirs (population ayant généralement un faible taux de rénine) que chez les autres patients.
• -L’administration concomitante d’Edarbi 40 et 80 mg avec un inhibiteur calcique (amlodipine) ou un diurétique de type thiazidique (chlortalidone) a obtenu une baisse de la pression artérielle supérieure à celle de l’autre antihypertenseur seul. Dans un essai contrôlé, en association avec 5 mg d’amlodipine, Edarbi 40 mg a obtenu une diminution de la pression artérielle clinique de 27,0/12,0 et Edarbi 80 mg de 25,5/12,7 mmHg comparés à 15,9/7,1 mmHg sous amlodipine seule.
• -Dans un autre essai, en association avec 25 mg de chlortalidone, Edarbi 40 mg a obtenu une baisse de PAS/PAD clinique de 36,2/16,2 et Edarbi 80 mg de 34,4/16,0 mmHg, comparés à 21,8/8,9 mmHg sous chlortalidone seule. Par ailleurs, chez les patients dont Edarbi seul ne pouvait suffisamment contrôler la pression artérielle, l’adjonction de chlortalidone ou d’hydrochlorothiazide a permis d’obtenir une nouvelle baisse de PAS et PAD. Les événements indésirables dose-dépendants, incluant vertiges, hypotension artérielle et élévation de la créatinine sérique, ont été plus fréquents lors de l’administration simultanée avec un diurétique qu’avec Edarbi seul, tandis que l’hypokaliémie était moins fréquente qu’avec le diurétique seul (voir «Effets indésirables»).
• -Les effets bénéfiques d’Edarbi sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire et les lésions d’organe cible sont actuellement inconnus.
• +* Différence significative vs placebo d'un niveau de signification 0,05 dans le cadre de l'analyse pas à pas.
• +† Différence significative vs comparateur(s) d'un niveau de signification de 0,05 dans le cadre de l'analyse pas à pas.
• +# Dose maximale atteinte dans l'étude 2. Titration forcée en semaine 2, de 20 à 40 mg et de 40 à 80 mg pour Edarbi, de 20 à 40 mg pour l'olmésartan et de 160 à 320 mg pour le valsartan.
• +Dans ces deux essais cliniques, la comparaison des principaux effets secondaires entre Edarbi et les comparateurs actifs (en utilisant un seuil de 3%) s'établissait à: céphalées (Edarbi 4,8%; olmesartan médoxomil: 5,5% et valsartan 7,6%) et vertige (Edarbi 3,0%; olmesartan médoxomil 3,3% et valsartan: 1,8%); dyslipidémie (Edarbi 3,5%; olmesartan médoxomil 2,4% et valsartan 1,1%).
• +En 24 semaines de traitement, on a observé une diminution de PAS/PAD clinique significativement plus forte sous Edarbi que sous ramipril (les deux à p<0,001), la variation depuis l'inclusion était de -20,6/-10,2 mmHg sous Edarbi 40 mg, de -21,2/-10,5 mmHg sous Edarbi 80 mg et de -12,2/-4,9 mmHg sous ramipril 10 mg. Les principaux effets indésirables (en utilisant un seuil de 3%) étaient: nasopharyngite (Edarbi 5,5%; ramipril 5,8%), céphalées (Edarbi 3,7%; Ramipril 4,8%) et toux (Edarbi 1,2%; ramipril 8,2%).
• +Dans tous les essais, la majeure partie de l'effet antihypertenseur s'est manifesté dans les 2 premières semaines de traitement. L'effet maximum a été observé après 4 semaines et s'est maintenu jusqu'à la fin de l'essai. L'effet antihypertenseur d'Edarbi sur la pression artérielle systolique et diastolique s'est maintenu au-delà de l'intervalle de prise de 24 h. Le rapport creux/pic corrigé en fonction du placebo s'établissait à 80% ou plus pour la PAS et la PAD.
• +Aucun cas d'hypertension rebond n'a été observé après un arrêt brusque d'Edarbi au bout de 6 mois de traitement.
• +Dans l'ensemble, aucune différence de tolérance et d'efficacité n'a été notée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une sensibilité supérieure aux effets hypotenseurs chez certains individus âgés ne saurait être exclue (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Comme avec d'autres ARA II et ICA, l'effet antihypertenseur a été plus faible chez les patients noirs (population ayant généralement un faible taux de rénine) que chez les autres patients.
• +L'administration concomitante d'Edarbi 40 et 80 mg avec un inhibiteur calcique (amlodipine) ou un diurétique de type thiazidique (chlortalidone) a obtenu une baisse de la pression artérielle supérieure à celle de l'autre antihypertenseur seul. Dans un essai contrôlé, en association avec 5 mg d'amlodipine, Edarbi 40 mg a obtenu une diminution de la pression artérielle clinique de 27,0/12,0 et Edarbi 80 mg de 25,5/12,7 mmHg comparés à 15,9/7,1 mmHg sous amlodipine seule.
• +Dans un autre essai, en association avec 25 mg de chlortalidone, Edarbi 40 mg a obtenu une baisse de PAS/PAD clinique de 36,2/16,2 et Edarbi 80 mg de 34,4/16,0 mmHg, comparés à 21,8/8,9 mmHg sous chlortalidone seule. Par ailleurs, chez les patients dont Edarbi seul ne pouvait suffisamment contrôler la pression artérielle, l'adjonction de chlortalidone ou d'hydrochlorothiazide a permis d'obtenir une nouvelle baisse de PAS et PAD. Les événements indésirables dose-dépendants, incluant vertiges, hypotension artérielle et élévation de la créatinine sérique, ont été plus fréquents lors de l'administration simultanée avec un diurétique qu'avec Edarbi seul, tandis que l'hypokaliémie était moins fréquente qu'avec le diurétique seul (voir «Effets indésirables»).
• +Les effets bénéfiques d'Edarbi sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire et les lésions d'organe cible sont actuellement inconnus.
• -Une étude approfondie des intervalles QT/QTc, afin d’évaluer le potentiel d’Edarbi de prolongation de l’intervalle QT/QTc chez des sujets sains, n’a pas mis en évidence de prolongation de l’intervalle QT/QTc à la dose de 320 mg d’Edarbi.
• +Une étude approfondie des intervalles QT/QTc, afin d'évaluer le potentiel d'Edarbi de prolongation de l'intervalle QT/QTc chez des sujets sains, n'a pas mis en évidence de prolongation de l'intervalle QT/QTc à la dose de 320 mg d'Edarbi.
• -Après administration orale, l’azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l’azilsartan, dans le tractus gastro-intestinal et/ou durant l’absorption. Selon des études in vitro, la carboxymethylènebuténolidase participe à l’hydrolyse au niveau de l’intestin et du foie. Les estérases plasmatiques sont également impliquées dans l’hydrolyse de l’azilsartan médoxomil en azilsartan.
• +Après administration orale, l'azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l'azilsartan, dans le tractus gastro-intestinal et/ou durant l'absorption. Selon des études in vitro, la carboxymethylènebuténolidase participe à l'hydrolyse au niveau de l'intestin et du foie. Les estérases plasmatiques sont également impliquées dans l'hydrolyse de l'azilsartan médoxomil en azilsartan.
• -La biodisponibilité orale absolue estimée de l’azilsartan médoxomil sur la base des taux plasmatiques d’azilsartan est d’environ 60%. Après administration orale d’azilsartan médoxomil, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d’azilsartan sont atteintes en 1,5 à 3 heures. Les aliments n’ont pas d’incidence sur la biodisponibilité de l’azilsartan (voir «Posologie / Mode d’emploi»).
• +La biodisponibilité orale absolue estimée de l'azilsartan médoxomil sur la base des taux plasmatiques d'azilsartan est d'environ 60%. Après administration orale d'azilsartan médoxomil, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'azilsartan sont atteintes en 1,5 à 3 heures. Les aliments n'ont pas d'incidence sur la biodisponibilité de l'azilsartan (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le volume de distribution de l’azilsartan est d’environ 16 litres. L’azilsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%), principalement à l’albumine sérique. La liaison protéique est constante à des concentrations plasmatiques d’azilsartan nettement supérieures à celles atteintes avec les doses recommandées.
• +Le volume de distribution de l'azilsartan est d'environ 16 litres. L'azilsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%), principalement à l'albumine sérique. La liaison protéique est constante à des concentrations plasmatiques d'azilsartan nettement supérieures à celles atteintes avec les doses recommandées.
• -L’azilsartan est métabolisé en deux métabolites principaux. Le métabolite majeur dans le plasma, désigné par métabolite M-II, est formé par Odésalkylation; le métabolite mineur, dit métabolite M-I, est formé en moindre quantité par décarboxylation. La création du métabolite M-II corrèle principalement avec l’activité de CYP2C9. L’exposition systémique aux métabolites chez l’homme est d’environ 50% (M-II) et inférieure à 1% (M-I) de celles de l’azilsartan. Les M-I et M-II ne contribuent pas à l’activité pharmacologique d’Edarbi. L’influence du génotype de CYP2C9 sur la pharmacocinétique de l’azilsartan n’a pas été étudiée.
• +L'azilsartan est métabolisé en deux métabolites principaux. Le métabolite majeur dans le plasma, désigné par métabolite M-II, est formé par O-désalkylation; le métabolite mineur, dit métabolite M-I, est formé en moindre quantité par décarboxylation. La création du métabolite M-II corrèle principalement avec l'activité de CYP2C9. L'exposition systémique aux métabolites chez l'homme est d'environ 50% (M-II) et inférieure à 1% (M-I) de celles de l'azilsartan. Les M-I et M-II ne contribuent pas à l'activité pharmacologique d'Edarbi. L'influence du génotype de CYP2C9 sur la pharmacocinétique de l'azilsartan n'a pas été étudiée.
• -Après l’administration d’une dose orale d’azilsartan médoxomil marqué au
• -14C, environ 55% de la radioactivité sont dosés dans les selles et environ 42% dans l’urine, avec 15% de la dose étant excrétée dans l’urine sous forme d’azilsartan. La demi-vie d’élimination de l’azilsartan est d’environ 11 heures, sa clairance rénale d’environ 2,3 ml/min. Les taux d’équilibre d’azilsartan sont obtenus dans les 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit en cas d’administration quotidienne répétée.
• +Après l'administration d'une dose orale d'azilsartan médoxomil marqué au 14C, environ 55% de la radioactivité sont dosés dans les selles et environ 42% dans l'urine, avec 15% de la dose étant excrétée dans l'urine sous forme d'azilsartan. La demi-vie d'élimination de l'azilsartan est d'environ 11 heures, sa clairance rénale d'environ 2,3 ml/min. Les taux d'équilibre d'azilsartan sont obtenus dans les 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit en cas d'administration quotidienne répétée.
• -Après administration unique ou multiple, une proportionnalité à la dose de l’exposition a été observée pour l’azilsartan dans la plage comprise entre 20 mg et 320 mg d’azilsartan médoxomil,
• +Après administration unique ou multiple, une proportionnalité à la dose de l'exposition a été observée pour l'azilsartan dans la plage comprise entre 20 mg et 320 mg d'azilsartan médoxomil.
• -La pharmacocinétique de l’azilsartan n’a pas été étudiée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
• -La pharmacocinétique de l’azilsartan ne diffère pas de manière significative entre les patients jeunes (de 18 à 45 ans) et les patients âgés (de 65 à 85 ans).
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan ne diffère pas de manière significative entre les patients jeunes (de 18 à 45 ans) et les patients âgés (de 65 à 85 ans).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l’exposition totale à l’azilsartan (ASC) a été augmentée respectivement de ±30%, ±25% et ±95%. Il n’a pas été observé d’augmentation (±5%) chez les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale traités par dialyse. Toutefois, les données d’utilisation chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère ou terminale sont absentes (voir Posologie / Mode d’emploi»). L’hémodialyse n’élimine pas l’azilsartan de la circulation générale.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l'exposition totale à l'azilsartan (ASC) a été augmentée respectivement de ±30%, ±25% et ±95%. Il n'a pas été observé d'augmentation (±5%) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale traités par dialyse. Toutefois, les données d'utilisation chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou terminale sont absentes (voir Posologie/Mode d'emploi»). L'hémodialyse n'élimine pas l'azilsartan de la circulation générale.
• -L’administration d’Edarbi pendant 5 jours au maximum chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a entraîné une légère augmentation de l’exposition à l’azilsartan (ASC augmentée de 1,3 à 1,6 fois) (voir «Posologie / Mode d’emploi»). Edarbi n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +L'administration d'Edarbi pendant 5 jours au maximum chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a entraîné une légère augmentation de l'exposition à l'azilsartan (ASC augmentée de 1,3 à 1,6 fois) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Edarbi n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La pharmacocinétique de l’azilsartan ne présente pas de différence significative entre hommes et femmes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire sur la base du sexe.
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan ne présente pas de différence significative entre hommes et femmes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base du sexe.
• -La pharmacocinétique de l’azilsartan ne présente pas de différence significative entre les populations noire et blanche. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire sur la base de l’origine ethnique.
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan ne présente pas de différence significative entre les populations noire et blanche. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de l'origine ethnique.
• -Le potentiel carcinogène de l’azilsartan médoxomil et du M-II, le métabolite principal chez l’homme, a fait l’objet d’une étude de 6 mois sur des souris transgéniques rasH2 et d’une étude de 2 ans sur des rats. Aucune des deux substances ne s’est avérée carcinogène chez ces espèces. L’azilsartan, le principe actif issu du promédicament azilsartan médoxomil, ne s’est pas révélé carcinogène dans des études de 2 ans sur souris et rats.
• +Le potentiel carcinogène de l'azilsartan médoxomil et du M-II, le métabolite principal chez l'homme, a fait l'objet d'une étude de 6 mois sur des souris transgéniques rasH2 et d'une étude de 2 ans sur des rats. Aucune des deux substances ne s'est avérée carcinogène chez ces espèces. L'azilsartan, le principe actif issu du promédicament azilsartan médoxomil, ne s'est pas révélé carcinogène dans des études de 2 ans sur souris et rats.
• -Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène et d’activité clastogène de l’azilsartan et du M-II indiquent que ces deux substances de comportent aucun risque génotoxique pour l’homme.
• +Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène et d'activité clastogène de l'azilsartan et du M-II indiquent que ces deux substances de comportent aucun risque génotoxique pour l'homme.
• -Il n’existe aucune donnée sur l’influence d’Edarbi sur la fertilité. Des études précliniques ont montré que l’azilsartan médoxomil ne semble exercer aucune influence sur la fertilité masculine et féminine.
• +Il n'existe aucune donnée sur l'influence d'Edarbi sur la fertilité. Des études précliniques ont montré que l'azilsartan médoxomil ne semble exercer aucune influence sur la fertilité masculine et féminine.
• -L’azilsartan médoxomil, l’azilsartan et le M-II ne se sont pas révélés tératogènes chez le rat et le lapin. Dans des études de développement péri- et post-natal de rats, des effets indésirables sur la viabilité des petits ont été observés après l’administration d’azilsartan médoxomil à des rates gravides et allaitantes (avec, sur base des mg/m2, une dose de 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Chez le rat, l’azilsartan passait le placenta, se retrouvait dans les fœtus de rates gravides et était excrété dans le lait de rates allaitantes.
• +L'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II ne se sont pas révélés tératogènes chez le rat et le lapin. Dans des études de développement péri- et post-natal de rats, des effets indésirables sur la viabilité des petits ont été observés après l'administration d'azilsartan médoxomil à des rates gravides et allaitantes (avec, sur base des mg/m2, une dose de 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme). Chez le rat, l'azilsartan passait le placenta, se retrouvait dans les fœtus de rates gravides et était excrété dans le lait de rates allaitantes.
• -Conserver dans l’emballage original, afin de préserver le contenu de la lumière et de l’humidité.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage original, afin de préserver le contenu de la lumière et de l'humidité.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
• -62’158 (Swissmedic).
• +62158 (Swissmedic).
• -Edarbi comprimés 20 mg: 28 et 98 comprimés
• -Edarbi comprimés 40 mg: 28 et 98 comprimés
• -Edarbi comprimés 80 mg: 28 et 98 comprimés [B]
• +Edarbi comprimés 20 mg: 28 et 98 comprimés [B]
• +Edarbi comprimés 40 mg: 28 et 98 comprimés [B]
• +Edarbi comprimés 80 mg: 28 et 98 comprimés [B]
• -Septembre 2014
• +Juin 2017.