• -Principe actif: Tadalafil.
• -Excipients: Lactose, Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés de 20 mg.
• -
• +Principes actifs
• +Tadalafil.
• +Excipients
• +Lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose (E 463), croscarmellose sodique (E 468), laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, enrobage: lactose monohydraté, hypromellose, triacétine, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).
• +Teneur totale en sodium: max. 2.09 mg/comprimés pelliculés de 20 mg Adcirca.
• +Teneur totale en lactose: 238.26 mg/comprimés pelliculés de 20 mg Adcirca.
• +
• +
• -Instructions spéciales pour le dosage
• +Instructions posologiques particulières
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 31-80 ml/min):
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 31-80 ml/min):
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Une NOIAN est un événement rare. On estime que sa fréquence dans la population générale est de 2,3 à 10,2 cas par 100'000 personnes âgées de ≥50 ans. Sur la base des résultats des études susmentionnées, on estime que, chez les hommes qui prennent hebdomadairement un inhibiteur de PDE5 pour le traitement d'une dysfonction érectile, il faut ajouter 3 cas supplémentaires par 100'000 hommes et par année. Pour l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5 dans l'indication de l'HTAP, c'est-à-dire dans le cas d'une utilisation quotidienne continue, on ne dispose pas de données épidémiologiques correspondantes.
• +Une NOIAN est un événement rare. On estime que sa fréquence dans la population générale est de 2,3 à 10,2 cas par 100 000 personnes âgées de ≥50 ans. Sur la base des résultats des études susmentionnées, on estime que, chez les hommes qui prennent hebdomadairement un inhibiteur de PDE5 pour le traitement d'une dysfonction érectile, il faut ajouter 3 cas supplémentaires par 100 000 hommes et par année. Pour l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5 dans l'indication de l'HTAP, c'est-à-dire dans le cas d'une utilisation quotidienne continue, on ne dispose pas de données épidémiologiques correspondantes.
• -·Patients souffrant de valvulopathies aortiques et mitrales cliniquement significatives
• -·Patients souffrant de péricardite constrictive
• -·Patients souffrant de cardiomyopathie restrictive ou congestive
• -·Patients souffrant de dysfonction ventriculaire gauche significative
• -·Patients souffrant d'arythmies engageant le pronostic vital
• -·Patients souffrant de coronaropathie symptomatique
• -·Patients souffrant d'hypotension (<90/50 mmHg) ou d'hypertension non contrôlée.
• -·On ne dispose que de données cliniques limitées sur la tolérance d'Adcirca chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C).
• +·valvulopathies aortiques et mitrales cliniquement significatives
• +·péricardite constrictive
• +·cardiomyopathie restrictive ou congestive
• +·dysfonction ventriculaire gauche significative
• +·arythmies engageant le pronostic vital
• +·coronaropathie symptomatique
• +·hypotension (<90/50 mmHg) ou hypertension non contrôlée.
• +On ne dispose que de données cliniques limitées sur la tolérance d'Adcirca chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C).
• -Adcirca contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Adcirca contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit complet en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +
• -Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du tadalafil
• -Le kétoconatole, un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4, a augmenté de 312% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil et de 22% la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• -En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l'exposition (AUC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil a augmenté de 107% et la Cmax a augmenté de 15%, par rapport aux valeurs observées sous 10 mg de tadalafil seul.
• -Inhibiteurs de protéase (p.ex. le ritonavir).
• -Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état stationnaire), un inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté de 32% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, pour une réduction de 30% de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• -Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), a augmenté de 124% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, sans modifications de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul. Même si des interactions individuelles n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH augmenteraient également l'exposition au tadalafil.
• +Le kétoconatole, un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4, a augmenté de 312 % l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil et de 22 % la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• +En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l'exposition (AUC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil a augmenté de 107 % et la Cmax a augmenté de 15 %, par rapport aux valeurs observées sous 10 mg de tadalafil seul.
• +Inhibiteurs de protéase
• +Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état stationnaire), un inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté de 32 % l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, pour une réduction de 30 % de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• +Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), a augmenté de 124 % l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, sans modifications de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• +Même si des interactions individuelles n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH augmenteraient également l'exposition au tadalafil.
• -Rifampicine: lors d'une administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, l'AUC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88%.
• -Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19, a réduit, après plusieurs administrations combinées, l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27%.
• +Rifampicine: lors d'une administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, l'AUC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88 %.
• +Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19, a réduit, après plusieurs administrations combinées, l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % et la Cmax de 27 %.
• -Effets du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Influence du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres substances
• -Administration concomitante de contraceptifs oraux — À l'état stationnaire, le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (AUC) de 26% et la Cmax de 70%, par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
• +Contraceptifs oraux — À l'état stationnaire, le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (AUC) de 26 % et la Cmax de 70 %, par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
• -Alcool: aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée 3 heures après l'absorption concomitante d'alcool. En outre, les concentrations en alcool (concentration sanguine moyenne maximale 0,08%) n'ont pas été affectées par l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg).
• -Grossesse/Allaitement
• +Alcool: aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée 3 heures après l'absorption concomitante d'alcool. En outre, les concentrations en alcool (concentration sanguine moyenne maximale 0,08 %) n'ont pas été affectées par l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg).
• +Grossesse, allaitement
• -Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait. La possibilité d'un passage du tadalafil dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Adcirca ne doit donc pas être pris pendant la période d'allaitement.
• +La possibilité d'un passage du tadalafil dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Adcirca ne doit donc pas être pris pendant la période d'allaitement.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant lieu chez ≥10% des patients traités avec 40 mg de tadalafil, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l'inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement d'intensité légère à modérée. Il existe peu de données de sécurité sur les effets indésirables chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• -Dans l'étude pivot contrôlée par placebo sur Adcirca dans le traitement de l'HTAP, un total de 323 patients ont été traités avec Adcirca à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une fois par jour et 82 patients ont été traités avec un placebo. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (Adcirca 11%, placebo 16%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant lieu chez ≥10 % des patients traités avec 40 mg de tadalafil, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l'inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement d'intensité légère à modérée. Il existe peu de données de sécurité sur les effets indésirables chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• +Dans l'étude pivot contrôlée par placebo sur Adcirca dans le traitement de l'HTAP, un total de 323 patients ont été traités avec Adcirca à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une fois par jour et 82 patients ont été traités avec un placebo. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (Adcirca 11 %, placebo 16 %).
• -Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (essentiellement sur la base d'études sur la dysfonction érectile ou sur l'hyperplasie bénigne de la prostate ou d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché; la fréquence attendue chez les patients atteints d'HTAP ne peut donc pas être estimée).
• +Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1 /100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (< 1/10'000), fréquence indéterminée (essentiellement sur la base d'études sur la dysfonction érectile ou sur l'hyperplasie bénigne de la prostate ou d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché; la fréquence attendue chez les patients atteints d'HTAP ne peut donc pas être estimée).
• -Très fréquents: céphalées (41,8%).
• -Fréquents: Vertige.
• +Très fréquents: céphalées (41.8%).
• +Fréquents: vertige.
• -Fréquents: Vision trouble.
• +Fréquents: vision trouble.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe:
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Très fréquents: bouffées vasomotrices (12,7).
• +Très fréquents: bouffées vasomotrices (12.7%).
• -Très fréquents: épipharyngite (notamment congestion nasale, congestion des sinus et rhinite) (19,0%).
• +Très fréquents: épipharyngite (notamment congestion nasale, congestion des sinus et rhinite) (19.0%).
• -Très fréquents: nausée (11,4%), dyspepsie (notamment douleurs abdominales/inconfort abdominal3) (20,3%).
• +Très fréquents: nausée (11.4%), dyspepsie (notamment douleurs abdominales/inconfort abdominal3) (20.3%).
• -Affections musculo-squelettiques
• -Très fréquents: myalgies (13,9%), douleurs dorsales (10,1%), douleurs des membres (y compris autres troubles des membres).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: myalgies (13.9%), douleurs dorsales (10.1%), douleurs des membres (y compris autres troubles des membres) (12.7%).
• -2 La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardio-vasculaire préexistants.
• -3 Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et inconfort gastrique.
• -4 Termes cliniques non-MedDRA, y compris rapports de saignements menstruels anormaux/excessifs tels que ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.
• -5 On n'a pas rapporté de syncopes chez les patients qui ont reçu une dose de 40 mg. La fréquence se base sur la survenue dans tous les groupes sous tadalafil de l'étude contrôlée avec placebo.
• +(2) La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardio-vasculaire préexistants.
• +(3) Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et inconfort gastrique.
• +(4) Termes cliniques non-MedDRA, y compris rapports de saignements menstruels anormaux/excessifs tels que ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.
• +(5) On n'a pas rapporté de syncopes chez les patients qui ont reçu une dose de 40 mg. La fréquence se base sur la survenue dans tous les groupes sous tadalafil de l'étude contrôlée avec placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Traitement
• +
• -Code ATC: G04BE08
• +Code ATC
• +G04BE08
• +Mécanisme d'action
• +
• -·>10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et dans les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 influence la contractilité cardiaque.
• -·>10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cœur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes hépatiques, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes).
• -·>9'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE8, la PDE9, et la PDE10
• +·>10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et dans les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 influence la contractilité cardiaque.
• +·>10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cœur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes hépatiques, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes).
• +·>9 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE8, la PDE9, et la PDE10
• -Pharmacodynamique de sécurité
• -L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été examinée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport aux mesures initiales (p <0,05). Par ailleurs, des analyses post hoc montrent que les modifications des paramètres cardio-pulmonaires par rapport aux mesures initiales dans le groupe sous traitement de tadalafil ne présentent pas de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.
• -Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mm Hg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
• -Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (<0,1%).
• +Pharmacodynamique
• +L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été examinée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport aux mesures initiales (p < 0,05). Par ailleurs, des analyses post hoc montrent que les modifications des paramètres cardio-pulmonaires par rapport aux mesures initiales dans le groupe sous traitement de tadalafil ne présentent pas de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.
• +Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6mm Hg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
• +Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1%).
• -Études cliniques
• -Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite chez 405 patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Les médications associées incluaient notamment le bosentan (dose d'entretien stable jusqu'à 125 mg deux fois par jour), des anticoagulants au long cours, la digoxine, des diurétiques et l'oxygène. Plus de la moitié des participants à l'étude (53,3%) recevaient un traitement concomitant de bosentan.
• -Les patients ont été randomisés dans l'un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les sujets étaient âgés d'au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivité, à l'utilisation d'anorexigène, à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement et présente depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel [foramen ovale perméable]). L'âge moyen des sujets était de 54 ans (extrêmes: 14 à 90 ans) avec une majorité de sujets caucasiens (80,5%) et féminins (78,3%). Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0%) et associées à une connectivite (23,5%). La majorité des sujets étaient en classe fonctionnelle III (65,2%) ou II (32,1%) selon la classification de l'OMS. A l'entrée dans l'étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) était de 343,6 mètres.
• -Le critère principal d'efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) entre l'état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole, avec une augmentation médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, corrigée pour l'effet du placebo, de 26 mètres (p = 0,0004, IC à 95%: 9,5; 44,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC à 95%: 15,2; 50,3).
• -L'amélioration de la distance de marche s'est manifestée dès la 8ème semaine de traitement. Une amélioration significative (p<0,01) de la 6MWD a été démontrée à la semaine 12 lorsqu'il a été demandé aux sujets de retarder la prise du médicament expérimental afin d'estimer la concentration minimale efficace du médicament. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'âge, du sexe, de l'étiologie de l'HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l'état initial et de la 6MWD. L'augmentation médiane de la 6MWD, corrigée pour l'effet du placebo, était de 17 mètres (p=0,09; IC à 95%: -7,1; 43,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC à 95%: -2,4; 47,8) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg en association avec le bosentan (n=39). Elle était de 39 mètres (p<0,01, IC à 95%: 13,0; 66,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC à 95%: 19,7; 69,0) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg seul (n=37).
• -La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe sous tadalafil 40 mg et dans le groupe sous placebo (23% vs. 21%). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe sous tadalafil 40 mg (5%) que dans le groupe sous placebo (16%). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives statistiquement dans le groupe sous placebo comme dans le groupe sous tadalafil 40 mg.
• +Efficacité clinique
• +Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite chez 405 patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Les médications associées incluaient notamment le bosentan (dose d'entretien stable jusqu'à 125 mg deux fois par jour), des anticoagulants au long cours, la digoxine, des diurétiques et l'oxygène. Plus de la moitié des participants à l'étude (53,3 %) recevaient un traitement concomitant de bosentan.
• +Les patients ont été randomisés dans l'un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les sujets étaient âgés d'au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivité, à l'utilisation d'anorexigène, à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement et présente depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel [foramen ovale perméable]). L'âge moyen des sujets était de 54 ans (extrêmes: 14 à 90 ans) avec une majorité de sujets caucasiens (80,5 %) et féminins (78,3 %). Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivite (23,5 %). La majorité des sujets étaient en classe fonctionnelle III (65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l'OMS. A l'entrée dans l'étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) était de 343,6 mètres.
• +Le critère principal d'efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) entre l'état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole, avec une augmentation médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, corrigée pour l'effet du placebo, de 26 mètres (p = 0,0004, IC à 95 %: 9,5; 44,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC à 95 %: 15,2; 50,3). L'amélioration de la distance de marche s'est manifestée dès la 8ème semaine de traitement. Une amélioration significative (p<0,01) de la 6MWD a été démontrée à la semaine 12 lorsqu'il a été demandé aux sujets de retarder la prise du médicament expérimental afin d'estimer la concentration minimale efficace du médicament. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'âge, du sexe, de l'étiologie de l'HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l'état initial et de la 6MWD. L'augmentation médiane de la 6MWD, corrigée pour l'effet du placebo, était de 17 mètres (p=0,09; IC à 95%: -7,1; 43,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC à 95%: -2,4; 47,8) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg en association avec le bosentan (n=39). Elle était de 39 mètres (p<0,01, ICà 95%: 13,0; 66,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC à 95%: 19,7; 69,0) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg seul (n=37).
• +La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe sous tadalafil 40 mg et dans le groupe sous placebo (23 % vs. 21 %). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe sous tadalafil 40 mg (5%) que dans le groupe sous placebo (16 %). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives statistiquement dans le groupe sous placebo comme dans le groupe sous tadalafil 40 mg.
• -Traitement à long-terme
• -357 patients inclus dans l'étude contrôlée par placebo ont participé à l'étude d'extension à long terme. Parmi eux, 311 patients ont été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données étaient disponibles, était de 96,4%. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS sont apparus inchangés chez les patients traités par le tadalafil pendant 1 an.
• +Données à long terme
• +357 patients inclus dans l'étude contrôlée par placebo ont participé à l'étude d'extension à long terme. Parmi eux, 311 patients ont été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données étaient disponibles, était de 96,4 %. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS sont apparus inchangés chez les patients traités par le tadalafil pendant 1 an.
• -Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l au steady state, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil est lié à 94% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
• -Moins de 0,0005% de la dose administrée s'est retrouvé dans le liquide séminal de sujets sains.
• +Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l au steady state, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
• +Moins de 0,0005 % de la dose administrée s'est retrouvé dans le liquide séminal de sujets sains.
• -Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP 3A4. Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13'000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
• -Elimination
• -Chez des volontaires sains, la clairance moyenne du tadalafil au steady state a été de 3,4 l/h à l'état stationnaire après administration par voie orale et la demi-vie terminale moyenne est de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36% de la dose).
• +Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP 3A4. Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
• +Élimination
• +Chez des volontaires sains, la clairance moyenne du tadalafil au steady state a été de 3,4 l/h à l'état stationnaire après administration par voie orale et la demi-vie terminale moyenne est de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +
• -Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan, l'exposition systémique moyenne au tadalafil à l'état stationnaire après administration de tadalafil 40 mg était de 26% plus élevée que celle des volontaires sains. Il n'y a pas eu de différence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire que chez les volontaires sains.
• -Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
• -
• +Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan, l'exposition systémique moyenne au tadalafil à l'état stationnaire après administration de tadalafil 40 mg était de 26 % plus élevée que celle des volontaires sains. Il n'y a pas eu de différence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire que chez les volontaires sains.
• -Les sujets masculins âgés (65 ans ou plus) en bonne santé avaient une clairance inférieure après administration orale de tadalafil, ce qui avait pour conséquence une augmentation de l'AUC de 25% par rapport à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.
• +Les sujets masculins âgés (65 ans ou plus) en bonne santé avaient une clairance inférieure après administration orale de tadalafil, ce qui avait pour conséquence une augmentation de l'AUC de 25 % par rapport à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.
• -Insuffisance rénale
• -Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg-20 mg) ont montré que l'exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41% à celle observée chez des sujets sains. L'hémodialyse ne contribue que de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg - 20 mg) ont montré que l'exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41% à celle observée chez des sujets sains. L'hémodialyse ne contribue que de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), l'AUC du tadalafil ne se distinguait pas sur le plan clinique de celle observée chez des sujets sains.
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir aussi «Contre-indications»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), l'AUC du tadalafil ne se distinguait pas sur le plan clinique de celle observée chez des sujets sains. Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir aussi «Contre-indications»).
• -L'exposition systémique (AUC) à 10 mg de tadalafil chez des sujets diabétiques était d'environ 19% plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains.
• +L'exposition systémique (AUC) à 10 mg de tadalafil chez des sujets diabétiques était d'environ 19 % plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains.
• +Génotoxicité / Carcinogénicité / Toxicité sur la reproduction
• +Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait.
• +
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève.
• +Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève
• -Mai 2017.
• +Janvier 2022