• -Comprimés à prendre par voie orale. Adcirca existe sous forme de comprimés pelliculés de 20 mg.
• -La posologie recommandée est de 40 mg (2× 20 mg) en une prise quotidienne, avec ou sans prise de nourriture.
• +La posologie recommandée est de 40 mg (2 comprimés à 20 mg) en une prise quotidienne, avec ou sans prise de nourriture.
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité d'Adcirca chez des personnes âgées de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées à ce jour.
• +
• -Une dose initiale de 20 mg une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh, classes A et B). Une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque est préconisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
• +Une dose initiale de 20 mg une fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh, classes A ou B). Une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque par le médecin prescripteur est préconisée chez ces patients.
• -Patients pédiatriques
• -La sécurité et l'efficacité d'Adcirca chez les sujets de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées à ce jour.
• -En raison du risque d'hypotension sévère, Adcirca est contre-indiqué chez les patients qui prennent régulièrement ou occasionnellement des dérivés nitrés, quelle qu'en soit la forme d'administration (p.ex. voie orale, sublinguale, transdermique ou inhalation).
• +En raison du risque d'hypotension sévère, Adcirca est contre-indiqué chez les patients qui prennent régulièrement ou occasionnellement des dérivés nitrés, quelle qu'en soit la forme d'administration (p.ex. voie orale, sublinguale, transdermique ou inhalation). Une co-médication avec la molsidomine est également contre-indiquée.
• +En raison d'un effet hypotenseur additif, Adcirca ne doit pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (comme par ex. le riociguat).
• -Le tadalafil est doté de propriétés vasodilatatrices, à l'origine de baisses légères et transitoires de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets») et, à ce titre, il potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications»).
• +Effets cardio-vasculaires
• +Le tadalafil possède des propriétés vasodilatatrices qui induisent une baisse de tension légère et passagère (voir «Propriétés/Effets») et renforcent ainsi l'effet hypotenseur de dérivés nitrés (voir «Contre-indications»).
• +Les stimulateurs de la guanylate cyclase (come le riociguat) induisent, tout comme les inhibiteurs de PDE-5, des modifications du GMPc intracellulaire. Bien que leur mécanisme d'action soit différent, ces deux classes de susbstances exercent un effet vasodilatateur. Si, en cas d'association des deux principes actifs, le taux de GMPc s'élève, il faut s'attendre à un effet additif sur la pression sanguine systémique, avec un risque accru d'hypotension symptomatique (voir aussi sous «Interactions»). Par conséquent, Adcirca ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase.
• +
• -La combinaison de tadalafil et de stimulateurs de guanylate cyclase, ex. riociguat, n'est pas recommandée car elle peut entraîner une hypotension symptomatique.
• -On ne dispose que de données limitées sur la sécurité d'emploi d'Adcirca chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C).
• -On ne dispose que de données limitées sur la tolérance d'Adcirca chez les patients atteints d'insuffisance rénale sév��re (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
• -Chez les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou le ritonavir, la prise de tadalafil n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -Chez les patients prenant de manière chronique des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine, la prise de tadalafil n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -Les patients doivent être avertis que, en cas d'anomalie visuelle soudaine, ils doivent consulter immédicatement un médecin. Un tel événement peut être un signe de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) pouvant entraîner une diminution de l'aptitude visuelle pouvant aller jusqu'à une perte permanente de la vision. Après l'introduction sur le marché du médicament, une NOIAN a été observée dans de rares cas en lien temporel avec l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. On ignore si ces événements sont directement liés à la prise d'inhibiteurs de PDE5 ou à des facteurs de risque déjà présents chez les patients concernés. La plupart des patients mais non la totalité d'entre eux présentaient des facteurs de risque préexistants pour le développement d'une NOIAN, comme p.ex. un faible Cup/Disc Ratio («crowded disc»), un diabète, une hypertension artérielle, un âge supérieur à 50 ans, une hyperlipidémie ou un tabagisme. Dans ce contexte, les médecins doivent aussi informer leurs patients que les personnes qui ont déjà subi une NOIAN à un œil ont un risque accru de NOIAN.
• -L'utilisation d'Adcirca n'est pas recommandée chez les patients chez lesquels une NOIAN a déjà été diagnostiquée une fois.
• +Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
• +Dans deux grandes études épidémiologiques (conçues avec permutation), le risque de NOIAN a été examiné, à chaque fois dans une période de 5 demi-vies après la prise, chez des patients devant utiliser des inhibiteurs de PDE-5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) pour le traitement d'une dysfonction érectile. Les deux études ont constaté un doublement du risque durant cet intervalle de temps (pour le tadalafil, ceci correspond à près de 4 jours).
• +Une NOIAN est un év��nement rare. On estime que sa fréquence dans la population générale est de 2,3 à 10,2 cas par 100'000 personnes âgées de ≥50 ans. Sur la base des résultats des études susmentionnées, on estime que, chez les hommes qui prennent hebdomadairement un inhibiteur de PDE5 pour le traitement d'une dysfonction érectile, il faut ajouter 3 cas supplémentaires par 100'000 hommes et par année. Pour l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5 dans l'indication de l'HTAP, c'est-à-dire dans le cas d'une utilisation quotidienne continue, on ne dispose pas de données épidémiologiques correspondantes.
• +La surveillance du marché du tadalafil a également donné lieu l'annonce d'un cas de NOIAN. Une NOIAN entraîne une diminution de l'acuité visuelle, pouvant aller selon les circonstances jusqu'à une perte de la vision. Si un patient traité avec Adcirca présente des troubles visuels de ce type, il faut donc envisager une NOIAN dans le diagnostic différentiel, en particulier chez les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de NOIAN. Au nombre de ceux-ci figurent un âge de plus de 50 ans, l'hypertension artérielle, le diabète, l'hyperlipidémie, le tabagisme, les angiopathies coronariennes et un Cup/Disc-Ratio bas («crowded disc»). Chez les patients chez lesquels un NOIAN est déjà apparue sur un œil, le risque de NOIAN à l'autre œil est augmenté.
• +Les patients doivent être informés de ce risque et incités à consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition d'un trouble visuel soudain à un œil ou aux deux yeux. L'utilisation d'Adcirca n'est pas recommandée chez les patients chez lesquels une NOIAN a déjà été diagnostiquée une fois.
• +Diminution de l'ouïe
• +Des cas de diminution ou de perte soudaine de l'audition pouvant s'accompagner d'un tinnitus ont été rapportés suivant l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin en cas de diminution ou de perte soudaine de l'audition.
• +Autres mesures de précaution
• +
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'association d'Adcirca avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d'autres méthodes de traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. L'utilisation de telles associations est donc déconseillée.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration concomitante de tadalafil et de la prostacycline ou à ses analogues n'ont pas été étudiées lors d'essais cliniques contrôlés. La prudence est donc recommandée en cas d'administrations concomitantes.
• -Les groupes de patients suivants souffrant des pathologies cardio-vasculaires ont été exclus des études cliniques sur l'HTAP:
• +Chez les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou le ritonavir, la prise de tadalafil n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Chez les patients prenant de manière chronique des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine, la prise de tadalafil n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'association d'Adcirca avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 n'ont pas été étudiées. L'utilisation de telles associations est donc déconseillée.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration concomitante de tadalafil et de la prostacycline ou à ses analogues n'ont pas été étudiées lors d'essais cliniques contrôlés. La prudence est donc recommandée en cas d'administration combinée.
• +Les patients souffrant des pathologies cardio-vasculaires suivantes ont été exclus des études cliniques sur l'HTAP:
• +·On ne dispose que de données cliniques limitées sur la tolérance d'Adcirca chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C).
• +On ne dispose que de données cliniques limitées sur la tolérance d'Adcirca chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
• +
• -Effets d'autres médicaments sur le tadalafil
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil
• -Chez les patients qui prennent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole, l'itraconazole ou le ritonavir, Adcirca n'est pas recommandé. Des études ont montré que des médicaments qui inhibent le CYP3A4 augmentent l'exposition au tadalafil.
• -Antifongiques azolés (p.ex. le kétoconazole)
• +Des études ont montré que l'exposition au tadalafil est augmentée par les inhibiteurs du CYP3A4. Chez les patients qui prennent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou le ritonavir (ainsi que le jus de pamplemousse), Adcirca n'est pas recommandé.
• +Antifongiques azolés
• -Inhibiteurs de protéase (p.ex. le ritonavir)
• +Inhibiteurs de protéase (p.ex. le ritonavir).
• -Rifampicine
• -Lors d'une administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, l'AUC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88%.
• -Le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19, a réduit, après plusieurs administrations combinées, l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27%.
• -Même si des interactions spécifiques n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital abaissent également l'exposition au tadalafil.
• -Antiacides
• +Rifampicine: lors d'une administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, l'AUC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88%.
• +Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19, a réduit, après plusieurs administrations combinées, l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27%.
• +Même si d'autres interactions spécifiques n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et les préparations de millepertuis abaissent également l'exposition au tadalafil.
• +Médicaments influençant le pH gastrique
• -Antagonistes H2 (p.ex. la nizatidine)
• -Effets du tadalafil sur d'autres médicaments
• +Effets du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -CYP1A2 (p.ex. la théophylline) – Le tadalafil (10 mg) n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la théophylline, un substrat du CYP1A2.
• -CYP2C9 (p.ex. la warfarine) – Le tadalafil (10 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'AUC de la S- et de la R-warfarine (substrat du CYP2C9) et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.
• -CYP3A4 (p.ex. le midazolam, la lovastatine ou le bosentan) �� Le tadalafil (10 mg et 20 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC) au midazolam ou à la lovastatine. Le tadalafil (40 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC et Cmax) au bosentan, un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4, ou de ses métabolites.
• -Aspirine – Le tadalafil (10 mg et 20 mg une fois par jour) n'a pas potentialisé l'allongement du temps de saignement induit par l'aspirine.
• -Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine) �� L'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état stationnaire (0,25 mg/jour).
• -Administration concomitante de contraceptifs oraux �� À l'état stationnaire, le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (AUC) de 26% et la Cmax de 70%, par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur le lévonorgestrel.
• +CYP1A2 (p.ex. la théophylline). Le tadalafil (10 mg) n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la théophylline, un substrat du CYP1A2.
• +CYP2C9 (p.ex. la warfarine). Le tadalafil (10 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'AUC de la S- et de la R-warfarine (substrat du CYP2C9) et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.
• +CYP3A4 (p.ex. le midazolam, la lovastatine ou le bosentan) �� Le tadalafil (10 mg et 20 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC) au midazolam ou à la lovastatine. Le tadalafil (40 mg une fois par jour) n'a pas exercé d'effet significatif sur l'exposition (AUC et Cmax) au bosentan, un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4, ou de ses métabolites.
• +Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine) �� L'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état stationnaire (0,25 mg/jour).
• +Administration concomitante de contraceptifs oraux �� À l'état stationnaire, le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (AUC) de 26% et la Cmax de 70%, par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
• -Dérivés nitrés – Des études cliniques ont montré que le tadalafil (5 mg, 10 mg et 20 mg) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés ou d'autres donneurs de NO. L'administration d'Adcirca à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés, quelle qu'en soit la forme d'administration, ou d'autres donneurs de NO est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Dérivés nitrés. Des études cliniques ont montré que le tadalafil (5 mg, 10 mg et 20 mg) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés ou d'autres donneurs de NO. L'administration d'Adcirca à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés, quelle qu'en soit la forme d'administration, ou d'autres donneurs de NO est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Antihypertenseurs �� Les inhibiteurs de la PDE5, dont fait partie Adcirca, sont de légers vasodilatateurs systémiques. Des études de pharmacologie clinique ont examiné quel potentiel a le tadalafil de renforcer la baisse de tension artérielle induite par une sélection de principes actifs antihypertenseurs (amlodipine, bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II, bendrofluazide, énalapril et métoprolol). En comparaison avec un placebo, de faibles baisses de tension artérielle ont été observées après administration concomitante du tadalafil et de ces principes actifs.
• -Alphabloquants �� La prudence est de mise lorsque des inhibiteurs de la PDE5 et des alphabloquants sont utilisés simultanément. Les inhibiteurs de la PDE5, Adcirca compris, et les alphabloquants sont des vasodilatateurs qui ont la propriété d'abaisser la tension artérielle. Lors de l'administration concomitante de vasodilateteurs, l'on peut s'attendre à un effet additif sur la tension artérielle. L'administration concomitante de tadalafil et de doxazosins, d'alfuzosine et de tamsulosine a été examinée dans des études de pharmacologie clinique (voir «Contre-indications»).
• -·Les patients sous traitement par des alphabloquants doivent être stabilisés avant l'instauration d'un traitement d'Adcirca. Chez les patients qui sont instables sur le plan hémodynamique sous monothérapie d'alphabloquants, il y a un risque accru d'hypotension symptomatique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5.
• +Stimulateurs de la guanylate cyclase
• +Dans des modèles animaux, on a observé un effet additif sur la tension artérielle lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase était associé à des inhibiteurs de PDE-5 (sildénafil et vardénafil). À des doses plus élevées, des effets plus qu'additifs sur la pression artérielle systémique sont apparus dans certains cas. Une interaction comparable est aussi probable avec le tadalafil. Adcirca ne doit donc pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase («Contre-indications»).
• +Antihypertenseurs �� Les inhibiteurs de la PDE5, dont fait partie le tadalafil, sont de légers vasodilatateurs systémiques. Des études de pharmacologie clinique ont examiné quel potentiel a le tadalafil de renforcer la baisse de tension artérielle induite par une sélection de principes actifs antihypertenseurs (amlodipine, bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II, bendrofluazide, énalapril et métoprolol). En comparaison avec un placebo, de faibles baisses de tension artérielle ont été observées après administration concomitante du tadalafil et de ces principes actifs.
• +Alphabloquants �� La prudence est de mise lorsque des inhibiteurs de la PDE5 et des alphabloquants sont utilisés simultanément. Les inhibiteurs de la PDE5, le tafalafil compris, et les alphabloquants sont des vasodilatateurs qui ont la propriété d'abaisser la tension artérielle. Lors de l'administration concomitante de vasodilatateurs, l'on peut s'attendre à un effet additif sur la tension artérielle. L'administration concomitante de tadalafil et de doxazosins, d'alfuzosine et de tamsulosine a été examinée dans des études de pharmacologie clinique (voir «Contre-indications»).
• +·Les patients sous traitement par un alphabloquant doivent être stabilisés avant l'instauration d'un traitement d'Adcirca. Chez les patients qui sont instables sur le plan hémodynamique sous monothérapie d'un alphabloquant, il y a un risque accru d'hypotension symptomatique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5.
• -Le tadalafil n'a pas d'effet sur l'allongement du temps de saignement induit par l'acide acétylsalicylique.
• -Alcool: les concentrations en alcool (concentration sanguine moyenne maximale 0,08%) n'ont pas été affectées par l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg). De plus, aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée 3 heures après l'absoprtion concomitante d'alcool.
• +Acide acétylsalicylique: le tadalafil n'a pas d'effet sur l'allongement du temps de saignement induit par l'acide acétylsalicylique.
• +Alcool: aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée 3 heures après l'absorption concomitante d'alcool. En outre, les concentrations en alcool (concentration sanguine moyenne maximale 0,08%) n'ont pas été affectées par l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg).
• -Les données sur l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées.
• -Dans une étude sur le développement pré- et post-natal menée chez le rat, la dose la plus élevée pour laquelle aucun effet toxicologique n'a été observé était de 30 mg/kg/jour. Chez des rates gestantes, l'AUC pour la substance libre calculée à cette dose était environ 18 fois supérieure à l'AUC observée chez l'homme avec une dose de 20 mg.
• +Grossesse
• +Les données existantes de l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées.
• +Lors d'une administration à des rats ou à des souris, on n'a relevé aucune indication de tératogénicité ni de toxicité pour l'embryon ou le fœtus (voir «Données précliniques»).
• -Chez des rats ou des souris qui ont reçu jusqu'à 1000 mg/kg de tadalafil par jour, il n'a été observé aucun signe de tératogénicité ou de toxicité pour l'embryon ou le fœtus.
• -Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Adcirca ne doit pas être pris pendant la période d'allaitement.
• +Allaitement
• +Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait. La possibilité d'un passage du tadalafil dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Adcirca ne doit donc pas être pris pendant la période d'allaitement.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant lieu chez ≥10% des patients traités avec 40 mg de tadalafil, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l'inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement d'intensité légère à modérée. Il existe peu de données sur les effets indésirables chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• -Tableau récapitulatif des effets indésirables
• -
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant lieu chez ≥10% des patients traités avec 40 mg de tadalafil, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l'inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement d'intensité légère à modérée. Il existe peu de données de sécurité sur les effets indésirables chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• -Trois cent cinquante-sept (357) sujets ayant terminé l'étude pivot ont été inclus dans une étude de suivi à long terme. Les doses étudiées étaient de 20 mg et 40 mg une fois par jour.
• -La liste ci-dessous présente les effets indésirables observés dans l'essai clinique contrôlé versus placebo chez des patients souffrant d'HTAP et traités par Adcirca. Certains événements indésirables/effets indésirables rapportés lors d'essais cliniques et/ou après commercialisation du tadalafil dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme ont également été inclus dans la liste. Ces événements ont été soit classés sous «rapportés» car leur fréquence chez les patients atteints d'HTAP ne pouvait être estimée à partir des données disponibles, soit classés dans l'une des catégories de fréquence, sur la base des données cliniques issues de l'étude pivot d'Adcirca controlée par placebo.
• -Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée.
• -Troubles du système immunitaire
• -Fréquence indéterminée: Réactions d'hypersensibilité.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: Céphalées.
• -Troubles oculaires
• +Trois cent cinquante-sept (357) sujets ayant terminé l'étude pivot ont été inclus dans une étude de suivi à long terme. Les doses étudiées alors étaient de 20 mg et 40 mg une fois par jour.
• +La liste ci-dessous présente les effets indésirables rapportés sous Adcirca dans l'essai clinique contrôlé versus placebo ou après la commercialisation. Certains événements indésirables/effets indésirables rapportés lors de l'utilisation du tadalafil dans le traitement de la dysfonction érectile ou de l'hyperplasie bénigne de la prostate ont également été inclus dans la liste.
• +Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (essentiellement sur la base d'études sur la dysfonction érectile ou sur l'hyperplasie bénigne de la prostate ou d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché; la fréquence attendue chez les patients atteints d'HTAP ne peut donc pas être estimée).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (41,8%).
• +Fréquents: Vertige.
• +Fréquence indéterminée: migraine, crises convulsives, amnésie passagère.
• +Affections oculaires
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquents: Bouffées vasomotrices.
• -Fréquents: Hypotension.
• -Organes respiratoires
• -Très fréquents: ��pipharyngite (notamment congestion nasale, congestion des sinus et rhinite).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: Nausée, dyspepsie (notamment douleurs abdominales/inconfort abdominal3).
• -Fréquents: Vomissements.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Très fréquents: Myalgies, douleurs dorsales, douleurs des membres (y compris autres troubles des membres).
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Fréquents: Augmentation des saignements utérins4.
• -Rapportés: Réactions d'hypersensibilité, accident vasculaire cérébral² (y compris événements hémorragiques), migraine, crises convulsives, amnésie passagère (trouble de la mémoire), neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), occlusion vasculaire rétinienne, anomalie du champ visuel, perte soudaine de l'audition ou surdité, angor instable, arythmie ventriculaire, douleur thoracique, mort subite d'origine cardiaque², infarctus du myocarde², palpitations², tachycardie², hypertension, reflux gastro-œsophagien, éruption cutanée (rash), urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, hyperhidrose (transpiration excessive), priapisme, érections prolongées, œdème facial, douleur thoracique².
• -(2) La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardio-vasculaire préexistants.
• -(3) Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et inconfort gastrique.
• -(4) Termes cliniques non-MedDRA, y compris rapports de saignements menstruels anormaux/excessifs tels que ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.
• -Effets indésirables rapportés après la commercialisation
• -Parmis les effets indésirables qui ont été rapportés chez des patients dans de très rares cas, dans le cadre d'annonces spontanées, comme étant survenus en lien temporel avec la prise de tadalafil, figuraient:
• -Corps entier: Réactions d'hypersensibilité, notamment éruption cutanée (rash), urticaire, œdème facial, syndrome de Stevens-Johnson et dermatite exfoliative.
• -Troubles cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires: Événements cardio-vasculaires graves, notamment infarctus du myocarde, mort subite d'origine cardiaque, angor instable, arythmies ventrivculaires, accident vasculaire cérébral, attaques ischémiques transitoires, douleurs thoraciques, palpitations et tachycardie.
• -Hypotension (rapportée plus fréquemment lorsque le tadalafil était administré à des patients qui prenaient déjà des antihypertenseurs), hypertension et syncope.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: Hyperhidrose (transpiration excessive).
• -Troubles gastro-intestinaux: Douleurs abdominales et reflux gastro-œsophagien.
• -Troubles du système nerveux: Migraine, amnésie passagère (trouble de la mémoire).
• -Organes respiratoires: Epistaxis (saignements de nez).
• -Troubles oculaires: Vision trouble, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), occlusion vasculaire rétinienne, anomalie du champ visuel.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif: Il y a eu des rapports spontanés de perte soudaine de l'audition ou de surdité en relation temporelle avec l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le tadalafil. Dans de nombreux cas, les informations sur l'évolution médicale ultérieure ont été limitées.
• -Troubles des organes de la reproduction et des seins: Priapisme, érections prolongées.
• +Fréquence indéterminée: anomalies du champ visuel, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), occlusion vasculaire rétinienne.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe:
• +Fréquence indéterminée: perte soudaine de l'audition ou surdité.
• +Affections cardiaques
• +Fréquence indéterminée: palpitations2, tachycardie2, arythmies ventriculaires, angor instable, infarctus du myocarde2, mort subite d'origine cardiaque2.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées vasomotrices (12,7).
• +Fréquents: hypotension, syncope5.
• +Fréquence indéterminée: hypertension, accident vasculaire cérébral2 (y compris événements hémorragiques).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: ��pipharyngite (notamment congestion nasale, congestion des sinus et rhinite) (19,0%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausée (11,4%), dyspepsie (notamment douleurs abdominales/inconfort abdominal3) (20,3%).
• +Fréquents: vomissements.
• +Fréquence indéterminée: reflux gastro-œsophagien.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquence indéterminée: éruption cutanée, hyperhidrose, urticaire, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections musculo-squelettiques
• +Très fréquents: myalgies (13,9%), douleurs dorsales (10,1%), douleurs des membres (y compris autres troubles des membres).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: augmentation des saignements utérins4.
• +Fréquence indéterminée: priapisme ou érections prolongées.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquence indéterminée: douleurs thoraciques2, œdème facial.
• +2 La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardio-vasculaire préexistants.
• +3 Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et inconfort gastrique.
• +4 Termes cliniques non-MedDRA, y compris rapports de saignements menstruels anormaux/excessifs tels que ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.
• +5 On n'a pas rapporté de syncopes chez les patients qui ont reçu une dose de 40 mg. La fréquence se base sur la survenue dans tous les groupes sous tadalafil de l'étude contrôlée avec placebo.
• -Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 500 mg et des patients atteints de dysfonction érectile ont reçu des doses multiples de 100 mg par jour pendant 21 jours. Les événements indésirables (p.ex. céphalées, dyspepsie) ont été comparables à ceux observés avec des doses plus faibles. Des dosages supérieurs à 40 mg n'ont pas été étudiés chez des patients atteints d'hyprtension pulmonaire artérielle.
• +Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 500 mg et des patients atteints de
• +dysfonction érectile ont reçu des doses multiples de 100 mg par jour pendant 21 jours. Les événements indésirables (p.ex. céphalées, dyspepsie) ont été comparables à ceux observés avec des doses plus faibles. Des dosages supérieurs à 40 mg n'ont pas été étudiés chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire artérielle.
• -Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (cGMP). L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc, provoquant une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.
• -Des études in vitro ont montré que le tadalafil est un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du tadalafil est nettement plus pluissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases.
• -L'effet du tadalafil est nettement plus pluissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases, notamment les PDE présentes dans le système cardio-vasculaire:
• +Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), une enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc).
• +La PDE4 est une enzyme qui se trouve dans la musculature lisse du corps caverneux, dans le musculature lisse des vaisseaux, dans la musculature squelettique, dans les thrombocytes, dans le rein, les poumons et le cervelet.
• +L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc, provoquant une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.
• +L'effet du tadalafil est nettement plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases, notamment les PDE présentes dans le système cardio-vasculaire:
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été examinée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport aux mesures initiales (p <0,05). Par ailleurs, des analyses post hoc montrent que les modifications des paramètres cardio-pulmonaires par rapport aux mesures initiales dans le groupe sous traitement de tadalafil ne présentent pas de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.
• +Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mm Hg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
• +Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (<0,1%).
• +Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n'ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
• -Efficacité chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).
• -La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe sous tadalafil 40 mg et dans le groupe sous placebo (23% vs. 21%). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe sous tadalafil 40 mg (5%; 4 patients sur 79) que dans le groupe sous placebo (16%; 13 patients sur 82). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives dans le groupe sous placebo comme dans le groupe sous tadalafil 40 mg.
• -De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec l'échelle SF-36 (dimensions activité physique, fonctionnement physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et fonctionnement social) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo. Aucune amélioration n'a été observée dans les dimensions fonctionnement émotionnel et bien-être psychique de l'échelle SF-36. Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l'EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composantes mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avec l'échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo.
• -Des examens de l'hémodynamique cardio-pulmonaire ont été réalisés chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté le débit cardiaque (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport à l'état initial (p<0,05).
• -Cependant, des analyses post-hoc ont démontré que les changements par rapport à l'état initial des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires du groupe traité par le tadalafil 40 mg n'étaient pas significativement différents de ceux du groupe sous placebo.
• -
• +La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe sous tadalafil 40 mg et dans le groupe sous placebo (23% vs. 21%). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe sous tadalafil 40 mg (5%) que dans le groupe sous placebo (16%). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives statistiquement dans le groupe sous placebo comme dans le groupe sous tadalafil 40 mg.
• +De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec l'échelle SF-36 (dimensions activité physique, fonctionnement physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et fonctionnement social) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo. Aucune amélioration n'a été observée dans les dimensions fonctionnement émotionnel et bien-être psychique de l'échelle SF-36.
• +Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l'EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composantes mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avec l'échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe sous tadalafil 40 mg par rapport au groupe sous placebo.
• -Le tadalafil 20 mg administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6 et 0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2 et 4,6 mmHg, respectivement), ni n'a significativement modifié la fréquence du pouls.
• -Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (<0,1%).
• -Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution de la concentration des spermatozoïdes, en relation avec le traitement par le tadalafil mais il est peu probable que cette observation revête une signification clinique. Ces effets n'ont pas été associés à la modification d'autres paramètres tels que la motilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
• -Le tadalafil est facilement absorbé après administration par voie orale et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes environ 4 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.
• +Absorption
• +Le tadalafil est facilement absorbé après administration par voie orale et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes en un temps médian de 4 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.
• +Lors d'une prise une fois par jour de 20 mg ou de 40 mg de tadalafil, les concentrations plasmatiques de steady-state ont été atteintes en l'espace de 5 jours et l'exposition a correspondu à environ 1,5 fois l'exposition consécutive à la prise d'une dose unique.
• +Chez des volontaires sains, l'exposition au tadalafil (AUC) sur un domaine de doses allant de 2,5 à 20 mg augmente de façon proportionnelle à la dose. Entre 20 mg et 40 mg, l'élévation observée de l'exposition a été moins que proportionnelle.
• -Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l à l'état stationnaire, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil est lié à 94% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
• +Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l au steady state, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil est lié à 94% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
• -Chez des volontaires sains, la clairance moyenne du tadalafil est de 3,4 l/h à l'état stationnaire après administration par voie orale et la demi-vie terminale moyenne est de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61% de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36% de la dose).
• -Linéarité/non-linéarité
• -Pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg, l'exposition systémique (AUC) au tadalafil augmente proportionnellement avec la dose chez le sujet sain. Entre 20 mg et 40 mg, l'exposition augmente mais cette augmentation est moins que proportionnelle. Lors d'une prise quotidienne de tadalafil 20 mg et 40 mg, les concentrations plasmatiques à l'état stationnaire ont été atteintes dans les 5 jours et l'exposition systémique était approximativement 1,5 fois celle eregistrée après la prise d'une dose unique.
• -Pharmacocinétique dans la population de l'indication
• +Chez des volontaires sains, la clairance moyenne du tadalafil au steady state a été de 3,4 l/h à l'état stationnaire après administration par voie orale et la demi-vie terminale moyenne est de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36% de la dose).
• +Pharmacocinétique chez des patients atteints d'HTAP
• -Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne nécessite pas d'ajustement posologique.
• +Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif.
• -Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), l'AUC du tadalafil ne se distingue pas sur le plan clinique de celle observée chez des sujets sains.
• +Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), l'AUC du tadalafil ne se distinguait pas sur le plan clinique de celle observée chez des sujets sains.
• -Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n'ont pas été étudiés;
• -l'administration de tadalafil chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• +Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n'ont pas été étudiés.
• -L'exposition systémique (AUC) à 10 mg de tadalafil chez des sujets diabétiques était d'environ 19% plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains. Cette différence d'exposition ne nécessite pas d'ajustement posologique.
• +L'exposition systémique (AUC) à 10 mg de tadalafil chez des sujets diabétiques était d'environ 19% plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains.
• -Les études de pharmacocinétique ont inclus des sujets et des patients issus de groupes ethniques différents et aucune différence relative à l'exposition usuelle au tadalafil n'a été identifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Les études n'ont montré aucune différence de l'exposition au tadalafil en fonction de l'origine ethnique.
• -Aucune différence cliniquement significative de l'exposition n'a été observée, suite à l'administration de doses uniques et multiples de tadalafil, entre les sujets féminins et masculins. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Aucune différence cliniquement significative de l'exposition n'a été observée, suite à l'administration de doses uniques et multiples de tadalafil, entre les sujets féminins et masculins.
• -62169 (Swissmedic).
• +62169 (Swissmedic)
• -Eli Lilly (Suisse) S.A., Vernier/Genève.
• +Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève.
• -Août 2015.
• +Mai 2017.