• -Le traitement par le léflunomide est habituellement débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours.
• -L'omission de la dose de charge peut diminuer le risque d'apparition d'effets indésirables (voir «Propriétés/Effets» pour de plus amples informations relatives à la dose de charge). La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par le léflunomide est habituellement débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. L'omission de la dose de charge peut diminuer le risque d'apparition d'effets indésirables (voir «Propriétés/Effets» pour de plus amples informations relatives à la dose de charge). La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·patients atteints d'une fonction rénale diminuée (créatininémie >133 µmol/l [1,5 mg/dl])
• +·patients atteints d'une fonction rénale diminuée (créatininémie >133 µmol/l (1,5 mg/dl))
• -·Hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients
• +·hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients
• -Une co-administration du tériflunomide avec le léflunomide n'est pas recommandé puisque le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
• +Une co-administration du tériflunomide avec le léflunomide n'est pas recommandée puisque le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
• +Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients pendant le traitement par le léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, l'arrêt du léflunomide et une procédure de lavage complet doivent être envisagés. La décision de reprendre le léflunomide à la suite d'ulcères cutanés doit être fondée sur le jugement clinique d'une cicatrisation adéquate.
• +
• -Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédant de tuberculose devrait être très étroitement surveillé à cause de la possibilité de réactivation de l'infection.
• +De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi d'autres immunosuppresseurs.
• +Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédant de tuberculose devrait être très étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l'infection.
• -Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide. La plupart des patients ont récupéré suite à l'arrêt du traitement par léflunomide mais certains patients ont conservé des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par léflunomide développe une neuropathie périphérique, il faut envisager l'arrêt du traitement par léflunomide et l'exécution de la procédure du wash-out décrite dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement».
• +Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide. La plupart des patients ont récupéré suite à l'arrêt du traitement par léflunomide mais certains patients ont conservé des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par léflunomide développe une neuropathie périphérique, il faut envisager l'arrêt du traitement par léflunomide et l'exécution de la procédure du wash-out décrite dans le paragraphe «Grossesse, allaitement».
• +Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé
• +Le mesurage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement plus faibles sous traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif de léflunomide) selon le type d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est nécessaire de remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plus faibles observés chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.
• +
• -L'administration concomitante à des volontaires d'une dose unique de léflunomide et de doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450), n'a été suivie d'aucune modification de la pharmacocinétique du léflunomide et de son métabolite mineur le TFMA. Par contre, les taux plasmatiques de l'A771726 ont été augmentés d'environ 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause n'est pas clairement expliqué. La possibilité que le taux plasmatique du léflunomide puisse continuer à augmenter suite à des doses multiples doit être prise en considération chez les patients recevant de la rifampicine en association avec du léflunomide.
• +L'administration concomitante à des volontaires d'une dose unique de léflunomide et de doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450), n'a été suivie d'aucune modification de la pharmacocinétique du léflunomide et de son métabolite mineur le TFMA. Par contre, les taux plasmatiques de l'A771726 ont été augmentés d'environ 40%, sans modification significative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause n'est pas clairement expliqué. La possibilité que le taux plasmatique du léflunomide puisse continuer à augmenter suite à des doses multiples doit être prise en considération chez les patients recevant de la rifampicine en association avec du léflunomide.
• -Une étude prospective sur l'issue de la grossesse a été conduite par OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) pour évaluer le risque de malformations congénitales et autres conséquences indésirables liées à l'exposition par inadvertance au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les femmes enceintes ont été recrutées dans un des 3 groupes: les sujets avec un diagnostic d'arthrite rhumatoïde qui ont utilisé au moins une dose de léflunomide (N= 64), en comparaison avec des sujets souffrant de la même maladie qui n'ont pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N= 108) et des femmes enceintes saines (N= 78). Une exposition au léflunomide par inadvertance durant le premier trimestre de grossesse suivi de l'arrêt du traitement suivi d'une procédure de wash-out avec la cholestyramine a résult à des défauts structurels majeurs dans 5.4 % des nouveaux-nés vivants en comparaison aux 2 autres groupes (4.2 % dans le groupe avec maladie correspondante et 4.2 % dans le groupe de femmes enceintes saines).
• +Une étude prospective sur l'issue de la grossesse a été conduite par OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) pour évaluer le risque de malformations congénitales et autres conséquences indésirables liées à l'exposition par inadvertance au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les sujets enceintes ont été recrutées dans un des 3 groupes: les femmes avec un diagnostic d'arthrite rhumatoïde qui ont utilisé au moins une dose de léflunomide (N=64), en comparaison avec des sujets souffrant de la même maladie qui n'ont pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N=108) et des femmes enceintes saines (N=78). Une exposition au léflunomide par inadvertance durant le premier trimestre de grossesse suivi de l'arrêt du traitement suivi d'une procédure de wash-out avec la cholestyramine a résulté à des défauts structurels majeurs dans 5,4% des nouveaux-nés vivants en comparaison aux 2 autres groupes (4,2% dans le groupe avec maladie correspondante et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes saines).
• -Inconnue: lupus érythémateux disséminé ou réactions semblables à un lupus.
• +Inconnue: Lupus érythémateux disséminé ou réactions semblables à un lupus.
• -Très fréquents: diarrhées 17,5 %.
• +Très fréquents: diarrhées 17,5%.
• -Rares: hépatite, ictère/cholestase et très rarement, atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d'évolution fatale.
• +Rares: Hépatite, ictère/cholestase et très rarement, atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d'évolution fatale.
• -Inconnue: Lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis, ulcère cutané, DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)
• +Inconnue: lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis, ulcère cutané, DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)
• -En cas de survenue d'un surdosage important ou d'une toxicité, il faudra administrer de la colestyramine ou du charbon activé. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l'A771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.
• -L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures.
• +En cas de survenue d'un surdosage important ou d'une toxicité, il faudra administrer de la colestyramine ou du charbon activé. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l'A771726 d'environ 40% en 24 heures et de 49 à 65% en 48 heures.
• +L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A771726 de 37% en 24 heures et de 48% en 48 heures.
• -L'efficacité de léflunomide chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique a été observée dans une étude en double aveugle avec contrôle placebo et a été définie par les critères de répondeurs PsARC. Ceux-ci comprennent l'effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l'évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59 % des patients traités par le léflunomide et 29,7 % des patients recevant le placebo ont répondu aux critères des répondeurs PsARC.
• +L'efficacité de léflunomide chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique a été observée dans une étude en double aveugle avec contrôle placebo et a été définie par les critères de répondeurs PsARC. Ceux-ci comprennent l'effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l'évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide et 29,7% des patients recevant le placebo ont répondu aux critères des répondeurs PsARC.
• -Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile (JRA), selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Après 16 semaines de traitement (fin de l'étude), le taux de réponse a été de 68 % pour les patients pédiatriques traités par léflunomide contre 89 % pour ceux traités par méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥30 %).
• +Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile (JRA), selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Après 16 semaines de traitement (fin de l'étude), le taux de réponse a été de 68% pour les patients pédiatriques traités par léflunomide contre 89% pour ceux traités par méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥30%).
• -Une étude multi-centrique (LEADER study), contrôlée, randomisée a évalué le taux de réponse de l'efficacité clinique chez les patients DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug) naïfs (n= 121) souffrant de RA (Rheumatoid Arthritis) et traités avec léflunomide, en se basant sur le critère ACR20 évalué à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de régimes à 2 dosage initiaux (avec ou sans dose de charge). Durant la période en double-aveugle des 3 premiers jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale était suivie par un maintien d'une période de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes recevaient 20 mg de léflunomide par jour. L'efficacité de léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n'a pas été observé de bénéfice global augmenté dans la population étudiée avec un régime comportant une dose de charge. En fin d'étude, le taux de réponse de ACR20 était de 58,5 % dans le groupe avec dose de charge, vs 77,8 % dans le groupe sans dose de charge (p= 0,025). Concernant l'analyse des critères secondaires (ACR50, ACR 70, DAS28), aucune différence significative dans les 2 groupes n'a été observée avec un seuil de probabilité de 0,05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement dans plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre groupes de traitements pour tous les critères d'efficacité.
• +Une étude multi-centrique (LEADER study), contrôlée, randomisée a évalué le taux de réponse de l'efficacité clinique chez les patients DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug) naïfs (n=121) souffrant de RA (Rheumatoid Arthritis) et traités avec léflunomide, en se basant sur le critère ACR20 évalué à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de régimes à 2 dosage initiaux (avec ou sans dose de charge). Durant la période en double-aveugle des 3 premiers jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale était suivie par un maintien d'une période de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes recevaient 20 mg de léflunomide par jour. L'efficacité de léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n'a pas été observé de bénéfice global augmenté dans la population étudiée avec un régime comportant une dose de charge. En fin d'étude, le taux de réponse de ACR20 était de 58,5% dans le groupe avec dose de charge, vs 77,8% dans le groupe sans dose de charge (p=0,025). Concernant l'analyse des critères secondaires (ACR50, ACR 70, DAS28), aucune différence significative dans les 2 groupes n'a été observée avec un seuil de probabilité de 0,05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement dans plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre groupes de traitements pour tous les critères d'efficacité.
• -Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d'absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n'a pas été réalisé chez l'homme d'étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s'élève à environ 80 - 90 %. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l'A771726 ont été observés entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l'A771726 à l'état d'équilibre a été d'environ 30 µg/ml.
• +Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d'absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n'a pas été réalisé chez l'homme d'étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s'élève à environ 80 - 90%. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l'A771726 ont été observés entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l'A771726 à l'état d'équilibre a été d'environ 30 µg/ml.
• -Dans le plasma du sujet sain, l'A771726 est lié de façon importante à l'albumine. La fraction non liée de l'A771726 a été de 0,62 %. La liaison de l'A771726 a été linéaire jusqu'à 573 µg/ml.
• -La liaison plasmatique de l'A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteint de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique, de sorte que la fraction non liée s'est élevée à respectivement 0,80 % et 1,44 %.
• +Dans le plasma du sujet sain, l'A771726 est lié de façon importante à l'albumine. La fraction non liée de l'A771726 a été de 0,62%. La liaison de l'A771726 a été linéaire jusqu'à 573 µg/ml.
• +La liaison plasmatique de l'A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteint de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique, de sorte que la fraction non liée s'est élevée à respectivement 0,80% et 1,44%.
• -Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13 % de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas contrôlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (<10 ng/ml).
• +Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas contrôlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (<10 ng/ml).
• -L'élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94 % de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l'A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probablement par élimination biliaire et par une transformation métabolique pour donner le métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains s'est élevée à environ 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d'une à quatre semaines.
• +L'élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94% de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l'A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probablement par élimination biliaire et par une transformation métabolique pour donner le métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains s'est élevée à environ 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d'une à quatre semaines.
• -Avril 2022.
• -Numéro de version interne: 10.1
• +Octobre 2022.
• +Numéro de version interne: 11.1