• -Les comprimés retard de Méthylphénidate Sandoz doivent être pris entiers avec du liquide. Ils ne doivent être ni croqués, ni écrasés, ni coupés en morceaux car le principe actif se trouve à l'intérieur d'une enveloppe non absorbable, au travers de laquelle il est libéré de façon contrôlée et continuelle (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Méthylphénidate Sandoz peut être pris avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les comprimés retard de Méthylphénidate Sandoz doivent être pris entiers avec du liquide. Ils ne doivent être ni croqués, ni écrasés, ni coupés en morceaux car le principe actif se trouve à l'intérieur d'une enveloppe non absorbable, au travers de laquelle il est libéré de façon contrôlée et continuelle (voir «Mises en garde et précautions»). Méthylphénidate Sandoz peut être pris avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Passage de Méthylphénidate Sandoz à une autre préparation de méthylphénidate à libération prolongée
• +D'autres formulations de méthylphénidate à libération prolongée avec d'autres profils de libération présentent éventuellement aussi d'autres profils d'efficacité et de tolérance que Méthylphénidate Sandoz. Il est recommandé de ne procéder à une substitution que sous surveillance médicale additionnelle.
• +
• -Il convient d'attirer l'attention des patients sur le fait que les comprimés de Méthylphénidate Sandoz doivent être pris entiers avec un peu de liquide. Ils ne doivent être ni croqués, ni écrasés, ni coupés en morceaux. Le principe actif se trouve à l'intérieur d'une enveloppe non-absorbable, au travers de laquelle il est libéré de façon contrôlée et continuelle. L'enveloppe est éliminée du corps avec les autres composants insolubles du noyau du comprimé; il n'y a donc pas lieu de s'inquiéter si le patient découvre dans ses selles un objet ressemblant à un comprimé.
• +Il convient d'attirer l'attention des patients sur le fait que les comprimés retard de Méthylphénidate Sandoz doivent être pris entiers avec un peu de liquide. Ils ne doivent être ni croqués, ni écrasés, ni coupés en morceaux. Le principe actif se trouve à l'intérieur d'une enveloppe non-absorbable, au travers de laquelle il est libéré de façon contrôlée et continuelle. L'enveloppe est éliminée du corps avec les autres composants insolubles du noyau du comprimé; il n'y a donc pas lieu de s'inquiéter si le patient découvre dans ses selles un objet ressemblant à un comprimé.
• -Des études de pharmacologie humaine ont montré que le méthylphénidate peut inhiber le métabolisme des anticoagulants coumariniques, des anticonvulsivants (par ex. phénobarbital, phénytoïne ou primidone) et de certains antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). Si ces médicaments sont administrés avec Méthylphénidate Sandoz, une réduction de leur posologie peut s'avérer nécessaire. Au début ou en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par le méthylphénidate, il peut être nécessaire d'ajuster le dosage et de surveiller les concentrations plasmatiques (ou les temps de coagulation dans le cas de la coumarine).
• +Des rapports indiquent que le méthylphénidate peut inhiber le métabolisme d'anticoagulants de type coumarine, d'anticonvulsivants (p.ex. phénobarbital, phénytoïne ou primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le méthylphénidate, il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de ce médicament co-administré et de déterminer les concentrations plasmatiques du principe actif (ou le temps de coagulation dans le cas de la coumarine).
• -A des dosages de 200 mg/kg/jour, des effets tératogènes du chlorhydrate de méthylphénidate ont été détectés chez les lapines. Ce dosage correspond à environ 100 fois la dose maximale journalière en mg/kg recommandée chez les humains.
• -Chez les rats, aucun effet tératogène n'a été observé à des dosages de chlorhydrate de méthylphénidate allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. Cela correspond, sur la base des données pharmacologiques, à environ 9 à 12 fois l'exposition systémique au méthylphénidate rapportée dans les études sur des volontaires et des patients avec la posologie maximale recommandée de méthylphénidate.
• -Dans une étude de reproduction continue pendant 18 semaines sur des souris, le chlorhydrate de méthylphénidate, administré à des dosages allant jusqu'à 160 mg/kg/jour, n'a montré aucune diminution de la fertilité.
• +A des dosages de 200 mg/kg/jour, des effets tératogènes du méthylphénidate chlorhydrate ont été détectés chez les lapines. Ce dosage correspond à environ 100 fois la dose maximale journalière en mg/kg recommandée chez les humains.
• +Chez les rats, aucun effet tératogène n'a été observé à des dosages de méthylphénidate chlorhydrate allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. Cela correspond, sur la base des données pharmacologiques, à environ 9 à 12 fois l'exposition systémique au méthylphénidate rapportée dans les études sur des volontaires et des patients avec la posologie maximale recommandée de méthylphénidate.
• +Dans une étude de reproduction continue pendant 18 semaines sur des souris, le méthylphénidate chlorhydrate, administré à des dosages allant jusqu'à 160 mg/kg/jour, n'a montré aucune diminution de la fertilité.
• -On ignore si le méthylphénidate passe dans le lait maternel. Par mesure de précaution, on devrait conseiller aux mères qui allaitent de ne pas prendre Méthylphénidate Sandoz.
• +Le méthylphénidate a été mis en évidence dans le lait maternel. Sur la base d'échantillons de lait maternel de cinq mères, les concentrations de méthylphénidate présentes dans le lait maternel ont entraîné des doses correspondant à 0,16 à 0,7% de la dose maternelle corrigée en fonction du poids chez le nourrisson et un rapport de la quantité dans le lait maternel sur la quantité dans le plasma maternel de 1,1, à 2,7. Par mesure de précaution, on devrait conseiller aux mères qui allaitent de ne pas prendre Méthylphénidate Sandoz.
• -Infections: rhinopharyngite.
• +Infections et infestations: rhinopharyngite.
• -Troubles psychiatriques: insomnie, nervosité, anorexie, labilité affective, agression, agitation, anxiété, dépression, irritabilité, comportement anormal.
• -Système nerveux: céphalées, vertiges, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence.
• -Troubles cardiaques: arythmie, tachycardie, palpitations.
• -Troubles vasculaires: hypertension.
• -Organes respiratoires: toux, douleurs pharyngées et laryngées.
• -Troubles gastro-intestinaux: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, troubles gastriques et vomissements, sécheresse buccale.
• -Troubles cutanés: alopécie, prurit, éruption cutanée, urticaire.
• -Troubles musculosquelettiques: arthralgie.
• -Troubles généraux: pyrexie, retard de croissance lors d'une utilisation prolongée chez l'enfant.
• +Affections psychiatriques: insomnie, nervosité, anorexie, labilité affective, agression, agitation, anxiété, dépression, irritabilité, comportement anormal.
• +Affections du système nerveux: céphalées, vertiges, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence.
• +Affections cardiaques: arythmie, tachycardie, palpitations.
• +Affections vasculaires: hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux, douleurs pharyngées et laryngées.
• +Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, troubles gastriques et vomissements, sécheresse buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, prurit, éruption cutanée, urticaire.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie, retard de croissance lors d'une utilisation prolongée chez l'enfant.
• -Troubles psychiatriques: suicide, tentative de suicide, idées suicidaires, comportement répétitif, hallucinations tactiles.
• -Système nerveux: mouvements choréo-athétosiques, tics ou aggravation de tics existants, troubles nerveux réversibles, migraine, syndrome malin des neuroleptiques.
• -Troubles oculaires: troubles de l'accommodation.
• -Troubles cardiaques: mort subite cardiaque, infarctus du myocarde.
• -Troubles vasculaires: troubles ou hémorragie cérébrovasculaires, vascularite, syndrome de Raynaud, sensation de froid périphérique (mains ou pieds froids).
• -Troubles gastro-intestinaux: insuffisance hépatique.
• -Troubles cutanés: dermatite exfoliative, syndrome de Steven-Johnson, érythème multiforme, exanthème médicamenteux.
• -Troubles rénaux et urinaires: hématurie.
• -Organes de reproduction et seins: gynécomastie.
• +Affections psychiatriques: suicide, tentative de suicide, idées suicidaires, comportement répétitif, hallucinations tactiles.
• +Affections du système nerveux: mouvements choréo-athétosiques, tics ou aggravation de tics existants, troubles nerveux réversibles, migraine, syndrome malin des neuroleptiques.
• +Affections oculaires: troubles de l'accommodation.
• +Affections cardiaques: mort subite cardiaque, infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires: troubles ou hémorragie cérébrovasculaires, vascularite, syndrome de Raynaud, sensation de froid périphérique (mains ou pieds froids).
• +Affections gastro-intestinales: insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliative, syndrome de Steven-Johnson, érythème polymorphe, exanthème médicamenteux.
• +Troubles du rein et des voies urinaires: hématurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein: gynécomastie.
• -Infections
• +Infections et infestations
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Infections
• +Infections et infestations
• -Troubles du métabolisme et de l'alimentation
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Dépressions 1,5 0,6
• +Dépression 1,5 0,6
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Yeux
• +Affections oculaires
• -Oreille et oreille interne
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Cœur
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Système musculo-squelettique
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Les autres effets indésirables du médicament apparus dans les études cliniques en double-aveugle et dans les études ouvertes avec une fréquence <1% chez les patients pédiatriques et adultes traités par Méthylphénidate Sandoz sont listés ci-dessous.
• -Système sanguin et lymphatique
• +Les autres effets indésirables du médicament apparus dans les études cliniques en double-aveugle et dans les études ouvertes avec une fréquence <1% chez les patients pédiatriques et adultes traités par méthylphénidate sont listés ci-dessous.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Yeux
• +Affections oculaires
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Système sanguin et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections su système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Maladies cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Vaisseaux
• +Affections vasculaires
• -Foie et vésicule biliaire
• +Affections hépatobiliaires
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Système musculo-squelettique
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Le chlorhydrate de méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central. Son mode d'action sur le TDA-H n'est pas connu. On suppose que le méthylphénidate bloque la réabsorption de la noradrénaline et de la dopamine dans les neurones présynaptiques et renforce la libération de ces mono-amines dans l'espace extra-neuronique. Le méthylphénidate est un mélange racémique d'isomères d et l, l'isomère d étant plus actif du point de vue pharmacologique que l'isomère l.
• +Le méthylphénidate chlorhydrate est un stimulant du système nerveux central. Son mode d'action sur le TDA-H n'est pas connu. On suppose que le méthylphénidate bloque la réabsorption de la noradrénaline et de la dopamine dans les neurones présynaptiques et renforce la libération de ces mono-amines dans l'espace extra-neuronique. Le méthylphénidate est un mélange racémique d'isomères d et l, l'isomère d étant plus actif du point de vue pharmacologique que l'isomère l.
• -L'efficacité du méthylphénidate dans le traitement du TDA-H a été prouvée dans des études cliniques contrôlées menées sur des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans et sur des adultes âgés de 18 à 65 ans, qui montraient les critères DSM-IV.
• +Études cliniques
• +L'efficacité de méthylphénidate dans le traitement du TDA-H a été démontrée dans 4 études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des enfants et des adolescents et dans 2 études en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des adultes qui présentaient les critères d'un TDA-H selon le DSM-IV.
• +Enfants
• +Trois études en double aveugle, contrôlées contre principe actif et placebo, ont été réalisées chez 416 enfants âgés de 6 à 12 ans. Dans les études contrôlées, méthylphénidate utilisé une fois par jour (18, 36 ou 54 mg), le méthylphénidate utilisé trois fois par jour sur une période de 12 heures (dose journalière totale: 15, 30 ou 45 mg) et un placebo ont été comparés dans deux études croisées monocentriques de 3 semaines (études C-98-003 et C-97-025) et dans une étude comparative en groupes parallèles, multicentrique, de 4 semaines (étude C-98-005). Les trois études étaient conçues de façon à démontrer une supériorité de méthylphénidate par rapport au placebo.
• +Dans les études C-98-003, C-97-025 et C-98-005, les symptômes de TDA-H ont été évalués par les enseignants à l'aide de l'échelle de Conners pour l'inattention/hyperactivité avec agression (IOWA). Dans les trois études contrôlées, les enfants qui avaient reçu méthylphénidate présentaient unanimement un classement significativement meilleur au niveau de la sous-échelle inattention/hyperactivité en comparaison avec le placebo. Les valeurs pour méthylphénidate et le placebo des trois études sont illustrées dans la figure 1.
• +Figure 1. Evaluation moyenne de l'inattention/hyperactivité des enfants par leur enseignant au moyen de l'échelle de Conners pour l'IOWA lors de l'utilisation de méthylphénidate
• +(image)
• +Adolescents
• +Une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (étude 01−146) menée chez 177 patients âgés de 13 à 18 ans atteints de TDA-H a évalué dans quelle mesure des améliorations peuvent être observées après un traitement par méthylphénidate à des doses allant jusqu'à 72 mg/jour (1,4 mg/kg/jour), en comparaison avec un placebo. Sur 220 patients ayant été inclus dans la phase de titration ouverte de 4 semaines, 177 patients ont été passés à une dose individualisée (au maximum 72 mg/jour), selon que certains critères d'amélioration de l'échelle d'évaluation du TDA-H étaient ou non satisfaits et qu'une tolérance acceptable était constatée lors de l'évaluation globale de l'efficacité. Les patients qui remplissaient ces critères ont ensuite été randomisés pour recevoir leur dose individualisée de méthylphénidate (18−72 mg/jour, n=87) ou le placebo (n=90) durant une phase en double aveugle de deux semaines. À la fin de cette phase, les scores moyens de l'évaluation par l'investigateur obtenus sur l'échelle de l'évaluation du TDA-H présentaient des résultats significativement meilleurs pour les adolescents qui avaient pris méthylphénidate que pour ceux qui avaient pris le placebo.
• +Adultes
• +Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 627 adultes âgés de 18 à 65 ans ont été réalisées. En ce qui concerne les études contrôlées, il s'agissait d'une étude de titration de la dose avec groupes parallèles, multicentrique, de 7 semaines (étude 02−159) et d'une étude à dose fixe avec groupes parallèles, multicentrique, de 5 semaines (étude 3002) dans lesquelles méthylphénidate utilisé une fois par jour (36 à 108 mg/jour ou 18, 36 et 72 mg/jour) a été comparé avec un placebo.
• +Dans l'étude 02−159, la variation du critère d'évaluation primaire, l'échelle AISR (Adult ADHD Investigator Rating Scale; échelle destinée à l'évaluation du TDA-H par l'investigateur chez l'adulte), a été évaluée à la fin de la semaine 7 chez des adultes âgés de 18 à 65 ans atteints de TDA-H. Cette étude a comparé méthylphénidate à des doses comprises entre 36 mg/jour et 108 mg/jour, et un placebo. Sur les 226 patients inclus dans cette étude de 7 semaines, 110 ont été randomisés dans le groupe traité par méthylphénidate et 116 dans le groupe placebo. La dose initiale était de 36 mg/jour, mais la dose a été augmentée par paliers de 18 mg/jour (36 à 108 mg/jour), en fonction de la survenue de certains critères d'amélioration en présence d'une tolérance acceptable. Lors de l'évaluation par l'investigateur au cours du dernier rendez-vous de l'étude, une réponse significativement meilleure au score moyen de la variation (moyenne des moindres carrés, SEM) de l'échelle AISR a été observée pour les adultes qui avaient pris méthylphénidate, par rapport aux adultes qui avaient pris le placebo.
• +L'étude 3002 était une étude dose-réponse multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, avec groupes parallèles (durée de 5 semaines) et 3 groupes à dose fixe (18, 36 et 72 mg). Les patients chez qui un TDA-H avait été diagnostiqué ont été randomisés pour recevoir soit méthylphénidate à des doses de 18 mg (n=101), 36 mg (n=102), ou 72 mg/jour (n=102), soit un placebo (n=96). Après 5 semaines, les patients adultes des trois groupes qui avaient reçu méthylphénidate ont présenté une réponse significativement meilleure au score global de l'échelle CAARS-SS (Conners' Adult ADHD Rating Scale – Self Report – Short Form (échelle de Conners pour l'évaluation du TDA-H chez les adultes)), par rapport aux patients qui avaient pris le placebo.
• -Le méthylphénidate est absorbé rapidement. Après administration orale de Méthylphénidate Sandoz à des adultes, les concentrations plasmatiques augmentent rapidement et atteignent le premier maximum au bout de 1 à 2 heures, pour continuer à augmenter légèrement ensuite pendant plusieurs heures. Au bout de 6 à 8 heures, la concentration plasmatique atteint son pic, à partir duquel une lente diminution du taux plasmatique de méthylphénidate s'amorce. Administré une fois par jour, Méthylphénidate Sandoz réduit par sa libération continue d'actif les fluctuations entre concentrations hautes et basses, comme elles se manifestent en cas d'administration de méthylphénidate trois fois par jour. La biodisponibilité relative de Méthylphénidate Sandoz administré une fois par jour et du méthylphénidate administré 3 fois par jour est comparable.
• -Les moyennes des paramètres pharmacocinétiques de 36 adultes après administration de méthylphénidate à libération continue d'actif (18 mg une fois par jour) et du chlorhydrate de méthylphénidate (5 mg 3 fois par jour) sont résumées dans le tableau 5.
• -Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± écart-type)
• -Paramètre Méthylphénidate à libération continue d'actif (18 mg 1 fois par jour) (n= 36) Chlorhydrate de méthylphénidate (5 mg 3 fois par jour) (n= 35)
• -Cmax (ng/ml) 3,7 ± 1,0 4,2 ± 1,0
• -Tmax (h) 6,8 ± 1,8 6,5 ± 1,8
• -AUCinf (ng·h/ml) 41,8 ± 13,9 38,0 ± 11,0
• -t½ (h) 3,5 ± 0,4 3,0 ± 0,5
• -
• +Le méthylphénidate est absorbé rapidement. Après administration orale de Méthylphénidate Sandoz à des adultes, les concentrations plasmatiques augmentent rapidement et atteignent le premier maximum au bout de 1 à 2 heures, pour continuer à augmenter légèrement ensuite pendant plusieurs heures. Au bout de 6 à 8 heures, la concentration plasmatique atteint son pic, à partir duquel une lente diminution du taux plasmatique de méthylphénidate s'amorce. Administré une fois par jour, Méthylphénidate Sandoz réduit par sa libération continue du principe actif les fluctuations entre concentrations hautes et basses, comme elles se manifestent en cas d'administration de méthylphénidate trois fois par jour, ce qui se retrouve dans les profils des concentrations plasmatiques moyennes en fonction du temps. La biodisponibilité relative de Méthylphénidate Sandoz administré une fois par jour et du méthylphénidate administré 3 fois par jour est comparable.
• +Les moyennes des paramètres pharmacocinétiques de 36 adultes après administration de méthylphénidate à libération continue d'actif (18 mg une fois par jour) et du méthylphénidate chlorhydrate (5 mg 3 fois par jour) étaient comparables en termes de Cmax (ng/ml), Tmax (h), AUCinf (ng h/ml) et demi-vie (h).
• -Dans une étude de carcinogénicité à vie sur des souris, le chlorhydrate de méthylphénidate administré à une posologie d'environ 60 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des adénomes hépatocellulaires et, mais seulement chez les mâles, des hépatoblastomes. Cette dose est en mg/kg nettement plus élevée que la posologie recommandée pour les humains. L'administration unique en bolus d'une telle dose a entraîné chez les souris une exposition systémique au méthylphénidate plus élevée. Dans l'ensemble on n'a constaté aucune augmentation de tumeurs hépatiques malignes. La race de souris utilisée est sujette au développement de tumeurs hépatiques et la force probante de ces résultats pour les humains n'est pas certaine.
• +Dans une étude de carcinogénicité à vie sur des souris, le méthylphénidate chlorhydrate administré à une posologie d'environ 60 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des adénomes hépatocellulaires et, mais seulement chez les mâles, des hépatoblastomes. Cette dose est en mg/kg nettement plus élevée que la posologie recommandée pour les humains. L'administration unique en bolus d'une telle dose a entraîné chez les souris une exposition systémique au méthylphénidate plus élevée. Dans l'ensemble on n'a constaté aucune augmentation de tumeurs hépatiques malignes. La race de souris utilisée est sujette au développement de tumeurs hépatiques et la force probante de ces résultats pour les humains n'est pas certaine.
• -Dans une étude de 24 semaines sur la souche de souris transgénique p53±, aucun indice de carcinogénicité n'a été mis en évidence à des posologies allant jusqu'à 74 mg/kg/jour de chlorhydrate de méthylphénidate.
• +Dans une étude de 24 semaines sur la souche de souris transgénique p53 ±, aucun indice de carcinogénicité n'a été mis en évidence à des posologies allant jusqu'à 74 mg/kg/jour de méthylphénidate chlorhydrate.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants. Le récipient doit être bien fermé.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Le récipient doit être bien fermé.
• -Septembre 2016.
• +Juillet 2017.