• -Principe actif: Leflunomidum.
• -Excipients: monohydrate de lactose, amidon de maïs; polyvidone K 25; dioxyde de silice; stéarate de magnésium; crospovidone; talc; méthylhydroxypropylcellulose; macrogol 8000; dioxyde de titane (E171); oxyde de fer jaune (E172).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 comprimé contient: Leflunomidum 10, 20, resp. 100 mg.
• +Principes actifs
• +Leflunomidum.
• +Excipients
• +Monohydrate de lactose, amidon de maïs; polyvidone K 25; dioxide de silice; magnesiumstéarate; crospovidon; talc; methylhydroxypropylcellulose; macrogol 8000; dioxyde de titane (E171); oxyde de fer jaune (E172).
• -Le traitement par le léflunomide est habituellement débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. L'omission de la dose de charge peut diminuer le risque d'apparition d'effets indésirables (voir «Propriétés/Effets» pour de plus amples informations relatives à la dose de charge). La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par le léflunomide est habituellement débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. L'omission de la dose de charge peut diminuer le risque d'apparition d'effets indésirables (voir «Propriétés/Effets» pour de plus amples informations relatives à la dose de charge). La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines (voir « Mises en garde et précautions »).
• -·patients atteints d'une fonction rénale diminuée (créatininémie >133 µmol/l (1,5 mg/dl))
• +·patients atteints d'une fonction rénale diminuée (créatininémie > 133 µmol/l (1,5 mg/dl))
• -·les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse, allaitement»).
• -De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (p.ex. le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires; aussi, l'instauration d'un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour achever une élimination rapide et suffisante.
• -Une co-administration du tériflunomide avec le léflunomide n'est pas recommandée puisque le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
• +De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (p.ex. le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires; aussi, l'instauration d'un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentives est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allerqiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour achever une élimination rapide et suffisante.
• +Une co-administration du tériflunomide avec le léflunomide n'est pas recommandé puisque le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
• -Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6-8 semaines. En cas d'élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l'élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s'élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu'à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• +Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6 - 8 semaines. En cas d'élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l'élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s'élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu'à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• -De très rares cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermique toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide (voir section «Effets indésirables»). Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Leflunomide Zentiva et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination («washout»)washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir section «Surdosage»).
• +De très rares cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermale toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide (voir section «Effets indésirables»). Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Leflunomide Zentiva et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination («washout») doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir section «Surdosage»).
• -Quelques rares cas d'infections sévères, y compris de septicémie, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d'autres facteurs d'influence (comédication avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, affections concomitantes) augmentant la sensibilité aux infections, étaient également présents.
• +Quelques rares cas d'infections sévères, y compris de septicémie, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d'autres facteurs d'influence (comédication avec d'autres médicaments immunosuppreseurs, affections concomitantes) augmentant la sensibilité aux infections, étaient également présents.
• -Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédant de tuberculose devrait être très étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l'infection.
• +Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédant de tuberculose devrait être très étroitement surveillé à cause de la possibilité de réactivation de l'infection.
• -Voir «Grossesse/Allaitement».
• +Voir «Grossesse, Allaitement».
• -Méthotrexate: Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l'association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d'entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.
• +Méthotrexate : Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l'association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d'entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.
• -L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique du A771726. Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé,. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.
• +L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique du A771726. Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.
• -Des études d'interaction in vivo ont démontré une absence d'interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout une interaction pharmacocinétique avec des contraceptifs oraux (0.03 mg ethinylestradiol et 0.15 mg levonorgestrel) a été observée avec A771726. Bien qu'il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l'efficacité des contraceptifs, il faudrait prendre en considération le type de contraceptif oral attribué.
• +Des études d'interaction in vivo ont démontré une absence d'interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout une interaction pharmacocinétique avec des contraceptifs oraux (0.03 mg éthinylestradiol et 0.15mg lévonorgestrel) a été observée avec A771726. Bien qu'il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l'efficacité des contraceptifs, il faudrait prendre en considération le type de contraceptif oral attribué.
• -Elles montrent une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabilisés par CYP2C8 tels que repaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone a cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• -Les résultats de ces études suggèrent que A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par CYP1A2 (comme la duloxetine, alosetron, theophylline et tizanidine) devrait être utilisé avec précaution durant un traitement en concomitance avec le léflunomide car cela pourrait entrainer une diminution de l'efficacité de ces produits.
• -Effet sur les substrats BCRP et/ou organic anion transporting peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg /jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA reductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de prèts pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Elles montrent une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabolisés par CYP2C8 tels que repaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone a cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• +Les résultats de ces études suggèrent que A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par CYP1A2 (comme la duloxetine, alosetron, theophylline et tizanidine) devraient être utilisés avec précaution durant un traitement en concomitance avec le leflunomide car cela pourrait entraîner une diminution de l'efficacité de ces produits.
• +Effet sur les substrats BCRP et/ou organic anion transporting peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg /jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA reductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• +Grossesse, allaitement
• -Une étude prospective sur l'issue de la grossesse a été conduite par OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) pour évaluer le risque de malformations congénitales et autres conséquences indésirables liées à l'exposition par inadvertance au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les sujets enceintes ont été recrutées dans un des 3 groupes: les femmes avec un diagnostic d'arthrite rhumatoïde qui ont utilisé au moins une dose de léflunomide (N=64), en comparaison avec des sujets souffrant de la même maladie qui n'ont pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N=108) et des femmes enceintes saines (N=78). Une exposition au léflunomide par inadvertance durant le premier trimestre de grossesse suivi de l'arrêt du traitement suivi d'une procédure de washout avec la cholestyramine a résulté à des défauts structurels majeurs dans 5.4% des nouveaux-nés vivants en comparaison aux 2 autres groupes (4.2% dans le groupe avec maladie correspondante et 4.2% dans le groupe de femmes enceintes saines).
• +Une étude prospective sur l'issue de la grossesse a été conduite par OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) pour évaluer le risque de malformations congénitales et autres conséquences indésirables liées à l'exposition par inadvertance au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les sujets enceintes ont été recrutées dans un des 3 groupes: les femmes avec un diagnostic d'arthrite rhumatoïde qui ont utilisé au moins une dose de léflunomide (N=64), en comparaison avec des sujets souffrant de la même maladie qui n'ont pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N= 108) et des femmes enceintes saines (N = 78). Une exposition au léflunomide par inadvertance durant le premier trimestre de grossesse suivi de l'arrêt du traitement suivi d'une procédure de washout avec la cholestyramine a résulté à des défauts structurels majeurs dans 5.4% des nouveaux-nés vivants en comparaison aux 2 autres groupes (4.2% dans le groupe avec maladie correspondante et 4.2% dans le groupe de femmes enceintes saines).
• -Les effets indésirables sont présentés selon la classification Meddra. Les fréquences sont indiquées comme suit: Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• -Infections
• +Les effets indésirables sont présentés selon la classification Meddra. Les fréquences sont indiquées comme suit: Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• -Néoplasmes
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et poolypes)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquemment une leucopénie (leucocytes >2 G/l), occasionnellement une anémie, une thrombopénie modérée (plaquettes <100 G/l) et rarement une leucopénie sévère (leucocytes <2 G/l), une éosinophilie et une pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif). Très rarement une agranulocytose.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquemment une leucopénie (leucocytes > 2 G/l), occasionnellement une anémie, une thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/l) et rarement une leucopénie sévère (leucocytes < 2 G/l), une éosinophilie et une pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif). Très rarement une agranulocytose.
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Inconnu: Lupus érythémateux disséminé ou réactions semblables à un lupus.
• +Inconnue: Lupus érythémateux disséminé ou réactions semblables à un lupus
• -Troubles psychiatriques
• -Occasionnellement anxiété.
• -Troubles du système nerveux
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnellement anxiété
• +Affections du système nerveux
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales
• -Cas isolés: hypertension pulmonaire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: diarrhées 17,5%.
• -Fréquents: nausées, douleurs abdominales, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire, colite collagène.
• +Cas isolés: hypertension pulmonaire
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées 17,5 % .
• +Fréquents: nausées, douleurs abdominales, vomissements,lésions de la muqueuse buccale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire, colite collagène
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquemment élévation des paramètres hépatiques [transaminases (notamment les ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine].
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquemment élévation des paramètres hépatiques [transaminases (notamment les ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine],
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnellement un urticaire.
• +Occasionellement un urticaire.
• -Inconnu: Lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (réaction médicamenteuse avec eosinophilie et symptômes systémiques).
• -Troubles musculosquelettiques
• +Inconnu: Lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis, ulcère cutané, DRESS (réaction médicamenteuse avec eosinophilie et symptômes systémiques)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -En cas de survenue d'un surdosage important ou d'une toxicité, il faudra administrer de la colestyramine ou du charbon activé. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l'A771726 d'environ 40% en 24 heures et de 49 à 65% en 48 heures.
• -L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A771726 de 37% en 24 heures et de 48% en 48 heures.
• +En cas de survenue d'un surdosage important ou d'une toxicité, il faudra administrer de la colestyramine ou du charbon activé. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l'A771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.
• +L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures.
• -Code ATC: L04AA13
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L04AA13
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -L'efficacité de Leflunomide Zentiva chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique a été observée dans une étude en double aveugle avec contrôle placebo et a été définie par les critères de répondeurs PsARC. Ceux-ci comprennent l'effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l'évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide et 29,7% des patients recevant le placebo ont répondu aux critères des répondeurs PsARC.
• -Une amélioration de l'état rhumatismal du patient peut apparaître dès 4 semaines après la mise en route du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l'état clinique peut apparaître après 4–6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est administré au long cours.
• +L'efficacité de Leflunomide Zentiva chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique a été observée dans une étude en double aveugle avec contrôle placebo et a été définie par les critères de répondeurs PsARC. Ceux-ci comprennent l'effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l'évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59 % des patients traités par le léflunomide et 29,7 % des patients recevant le placebo ont répondu aux critères des répondeurs PsARC.
• +Une amélioration de l'état rhumatismal du patient peut apparaître dès 4 semaines après la mise en route du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l'état clinique peut apparaître après 4 – 6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est administré au long cours.
• -Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d'absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n'a pas été réalisé chez l'homme d'étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s'élève à environ 80–90%. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l'A771726 ont été observé entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l'A771726 à l'état d'équilibre a été d'environ 30 µg/ml.
• +Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d'absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n'a pas été réalisé chez l'homme d'étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s'élève à environ 80 – 90%. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l'A771726 ont été observé entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l'A771726 à l'état d'équilibre a été d'environ 30 µg/ml.
• -Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les echantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas controlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (<10 ng/ml).
• -Elimination
• -L'élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94% de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l'A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probablement par élimination biliaire et par une transformation métabolique pour donner le métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains s'est élevée à environ 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d'une à quatre semaines.
• +Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13 % de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les echantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas controlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (< 10 ng/ml).
• +Élimination
• +L'élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94 % de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l'A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probablement par élimination biliaire et par une transformation métabolique pour donner le métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains s'est élevée à environ 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d'une à quatre semaines.
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Une administration orale répétée de léflunomide à la souris, chez le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d'action du produit (inhibition de la synthèse de l'ADN).
• -La toxicité chez les animaux a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
• +Une administration orale répétée de léflunomide à la souris, chez le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d'action du produit (inhibition de la synthèse de l'ADN). La toxicité chez les animaux a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
• -Le léflunomide n'a fait preuve d'aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d'une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l'action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose-dépendante, d'adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l'utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
• +Le léflunomide n'a fait preuve d'aucun potential carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d'une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l'action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendente, d'adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l'utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
• -Les comprimés Leflunomide Zentiva doivent être conservés dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C).
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25°C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
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• -Helvepharm AG, Frauenfeld.
• +Helvepharm AG, Frauenfeld
• -Mars 2016.
• +Avril 2022