• -·Hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients
• +·hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients
• -Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d'atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d'évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois. Bien que dans la plupart des cas d'autres facteurs de risque aient été présents, une relation causale avec le léflunomide ne peut pas être exclue. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées:
• +Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d'atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d'évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois. Bien que dans la plupart des cas d'autres facteurs de risque aient été présents, une relation causale avec le léflunomide ne peut pas être exclue. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.
• -Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
• +Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquéttaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
• -De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermique toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide (voir section «Effets indésirables»). Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Leflunomide Zentiva et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination («washout»)washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir section «Surdosage»).
• +De très rares cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermique toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide (voir section «Effets indésirables»). Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Leflunomide Zentiva et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination («washout»)washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir section «Surdosage»).
• -En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d'interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de wash-out.
• +En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d'interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélerer son elimination par la procédure de wash-out.
• -Une pneumopathie interstitielle a été rapportée sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de son occurrance augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de leur occurrance augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Une colite, y compris une colite microscopique a été rapportée chez les patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre chez les patients sous traitements par léflunomide et présentant une diahrrée chronique inexpliquée.
• +Les études d'interactions ont été réalisées chez les adultes.
• +
• -Vaccination: Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité au cours d'un traitement par le léflunomide n'est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne devrait être utilisé qu'après arrêt du traitement par le léflunomide depuis au moins 6 mois.
• +Vaccination: Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité au cours d'un traitement par le léflunomide n'est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne devrait être utilisé qu'après arrêt du traitement par le léflunomide depuis plus de 6 mois.
• -Les substrats Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observée avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• +Les substrats Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): bienqu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observé avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• -Elles montrent une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabolisés par CYP2C8 tels que répaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone a cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• -Les résultats de ces études suggèrent que A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par CYP1A2 (comme la duloxétine, alosétron, théophylline et tizanidine) devrait être utilisés avec précaution durant un traitement en concomitance avec le léflunomide car cela pourrait entraîner une diminution de l'efficacité de ces produits.
• -Effet sur les substrats BCRP et/ou organic anion transporting peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg/jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• +Elles montrent une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabilisés par CYP2C8 tels que repaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone a cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• +Les résultats de ces études suggèrent que A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par CYP1A2 (comme la duloxetine, alosetron, theophylline et tizanidine) devrait être utilisé avec précaution durant un traitement en concomitance avec le léflunomide car cela pourrait entrainer une diminution de l'efficacité de ces produits.
• +Effet sur les substrats BCRP et/ou organic anion transporting peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg /jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA reductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de prèts pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• -Des études chez les animaux ont relevé des lésions chez le foetus. L'A771726 est tératogène chez les rats et les lapins et pourraient entraîner des lésions fatales chez le foetus humain.
• +Des études chez les animaux ont rélevé des lésions chez le foetus. L'A771726 est tératogène chez les rats et les lapins et pourraient entraîner des lésions fatales chez le foetus humain.
• -Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables sont présentés selon la classification Meddra. Les fréquences sont indiquées comme suit: Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Cas isolés: hypertension pulmonaire.
• +
• -Des diarrhées sont très fréquentes (observé dans 17,5% des cas). Sont fréquents: nausées, douleurs abdominales, vomissements et des lésions de la muqueuse buccale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux). Une pancréatite est très rare.
• +Très fréquents: diarrhées 17,5%.
• +Fréquents: nausées, douleurs abdominales, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire, colite collagène.
• +Très rares: pancréatite.
• -Occasionellement une urticaire.
• +Occasionnellement un urticaire.
• -Inconnu: Lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
• +Inconnu: Lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (réaction médicamenteuse avec eosinophilie et symptômes systémiques).
• -Une amélioration de l'état rhumatismal du patient peut apparaître dès 4 semaines après la mise en route du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l'état clinique peut apparaître après 4-6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est administré au long cours.
• +Une amélioration de l'état rhumatismal du patient peut apparaître dès 4 semaines après la mise en route du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l'état clinique peut apparaître après 4–6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est administré au long cours.
• -Une étude multi-centrique (LEADER study), contrôlée, randomisée a évalué le taux de réponse de l'efficacité clinique chez les patients DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug ) naïfs (n=121) souffrant de RA (Rheumatoid Arthritis)et traités avec léflunomide, en se basant sur le critère ACR20 évalué à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de régimes à 2 dosage initiaux (avec ou sans dose de charge). Durant la période en double-aveugle des 3 premiers jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale était suivie par un maintien d'une période de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes recevaient 20 mg de léflunomide par jour. L'efficacité de léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n'a pas été observé de bénéfice global augmenté dans la population étudiée avec un régime comportant une dose de charge. En fin d'étude, le taux de réponse de ACR20 était de 58.5% dans le groupe avec dose de charge, vs 77.8% dans le groupe sans dose de charge (p=0.025). Concernant l'analyse des critères secondaires (ACR50, ACR 70, DAS28), aucune différence significative dans les 2 groupes n'a été observée avec un seuil de probabilité de 0.05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement dans plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre groupes de traitements pour tous les critères d'efficacité.
• +Une étude multi-centrique (LEADER study), controlée, randomisée a évalué le taux de réponse de l'efficacité clinique chez les patients DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug ) naïfs (n=121) souffrant de RA (Rheumatoid Arthritis)et traités avec léflunomide, en se basant sur le critère ACR20 évalué à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de régimes à 2 dosage initiaux (avec ou sans dose de charge). Durant la période en double-aveugle des 3 premiers jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale était suivie par un maintien d'une période de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes recevaient 20 mg de léflunomide par jour. L'efficacité de léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n'a pas été observé de bénéfice global augmenté dans la population étudiée avec un régime comportant une dose de charge. En fin d'étude, le taux de réponse de ACR20 était de 58.5% dans le groupe avec dose de charge, vs 77.8% dans le groupe sans dose de charge (p=0.025). Concernant l'analyse des critères secondaires (ACR50, ACR 70, DAS28), aucune différence significative dans les 2 groupes n'a été observée avec un seuil de probabilité de 0.05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement dans plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre groupes de traitements pour tous les critères d'efficacité.
• -Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d'absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n'a pas été réalisé chez l'homme d'étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s'élève à environ 80-90%. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l'A771726 ont été observés entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l'A771726 à l'état d'équilibre a été d'environ 30 µg/ml.
• +Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d'absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n'a pas été réalisé chez l'homme d'étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s'élève à environ 80–90%. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l'A771726 ont été observé entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l'A771726 à l'état d'équilibre a été d'environ 30 µg/ml.
• -Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas contrôlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (<10 ng/ml).
• +Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les echantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas controlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (<10 ng/ml).
• -Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l'A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révélés comparables avec ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Il y aurait le risque d'une augmentation du taux de TFMA; mais les taux enregistrés jusqu'ici n'ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
• +Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l'A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révelés comparables avec ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Il y aurait le risque d'une augmentation du taux de TFMA; mais les taux enregistrés jusqu'ici n'ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
• -Septembre 2015.
• +Mars 2016.