• -Traitement de l'ostéoporose chez les femmes postménopausées.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 doit être administré à une vitesse de perfusion constante pendant au moins 15 minutes.
• -En ce qui concerne le traitement supplémentaire par calcium et vitamine D, voir «Mises en garde et précautions».
• -On ne dispose pas à ce jour de suffisamment d'expérience concernant un traitement d'une durée de plus de trois ans.
• -Pour le traitement de la maladie de Paget, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg de Zoledronat-Mepha Osteo 5 par voie intraveineuse.
• -On ne dispose pas d'expérience concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une répétition du traitement (après 1 année). Zoledronat-Mepha Osteo 5 ne doit être prescrit que par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de la maladie de Paget.
• +Zolédronate Axapharm Ostéo 5 doit être administré à une vitesse de perfusion constante pendant au moins 15 minutes.
• +Un apport adéquat de calcium et de vitamine D doit être garanti (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour le traitement de la maladie de Paget, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg de Zolédronate Axapharm Ostéo 5 par voie intraveineuse.
• +Traitement ultérieur de la maladie de Paget: Après le premier traitement par Zolédronate Axapharm Ostéo 5, une prolongation de la durée de la rémission a été observée chez les patients atteints de la maladie de Paget qui répondent traitement. Chez les patients qui présentent une rechute, le traitement ultérieur avec une perfusion supplémentaire de 5 mg de Zolédronate Axapharm Ostéo 5 ne peut être effectué qu'au plus tôt 1 année après le premier traitement (voir «Efficacité clinique»).
• +Zolédronate Axapharm Ostéo 5 ne doit être prescrit que par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de la maladie de Paget.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine <35 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Zolédronate Axapharm Ostéo 5 est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine <35 ml/min.
• -En raison de l'absence de données relatives à la sécurité et l'efficacité, Zoledronat-Mepha Osteo 5 n'est pas recommandé aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +En raison de l'absence de données relatives à la sécurité et l'efficacité, Zolédronate Axapharm Ostéo 5 n'est pas recommandé aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• -Troubles sévères de la fonction rénale avec clairance de la créatinine <35 ml/min.
• -Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients ou à d'autres biphosphonates.
• -Hypocalcémie.
• -Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +-Troubles sévères de la fonction rénale avec clairance de la créatinine <35 ml/min.
• +-Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients ou à d'autres bisphosphonates.
• +-Hypocalcémie.
• +-Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 contient le principe actif acide zolédronique qui est utilisé en oncologie. Les patients déjà traités par l'acide zolédronique ne doivent pas être traités par Zoledronat-Mepha Osteo 5.
• +Zolédronate Axapharm Ostéo 5 contient le même principe actif que Zometa (l'acide zolédronique) qui est utilisé en oncologie. Les patients traités par Zometa ne doivent pas être traités par Zolédronate Axapharm Ostéo 5.
• -L'emploi de Zoledronat-Mepha Osteo 5 est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35ml/min) en raison du risque de défaillance rénale.
• -Des troubles de la fonction rénale ont été observés après l'administration de Zoledronat-Mepha Osteo 5 (voir section «Effets indésirables»), en particulier chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres risques, y compris un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant (voir section «Interactions») ou une déshydratation apparue après l'administration d'acide zolédronique. Une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale s'est produite dans de rares cas chez des patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale ou d'autres facteurs de risques parmi ceux décrits ci-dessus.
• +L'utilisation de Zolédronate Axapharm Ostéo 5 est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <35 ml/min) en raison du risque élevé de défaillance rénale.
• +Des troubles de la fonction rénale ont été observés après l'administration de Zolédronate Axapharm Ostéo 5 (cf. «Effets indésirables»), en particulier chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres risques, y compris un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant (cf. «Interactions») ou une déshydratation apparue après l'administration de Zolédronate Axapharm Ostéo 5. Des troubles de la fonction rénale ont été observés chez des patients déjà après une seule application de Zolédronate Axapharm Ostéo 5. Une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale s'est produite chez des patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale ou d'autres facteurs de risques parmi ceux décrits ci-dessus.
• -La clairance de la créatinine doit être calculée avant chaque administration d'une dose de Zoledronat-Mepha Osteo 5 d'après la formule de Cockroft-Gault [(140 – âge du patient en années) × poids du patient en kg] : [72 × créatininémie en mg/dl) × (0,85, chez les femmes).
• -Une élévation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale. La créatininémie doit être surveillée chez les patients à risque.
• -La période de latence entre le début du traitement et l'apparition de troubles aigus de la fonction rénale était dans la majorité des cas de deux semaines après la perfusion de Zoledronat-Mepha Osteo 5.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 doit être utilisé avec prudence lors de l'utilisation simultanée d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale (p.ex. les AINS, les diurétiques, les aminoglycosides et les produits de contraste radiologiques; voir section. «Interactions»).
• -Les patients, et particulièrement les patients âgés et ceux sous traitement diurétique, doivent être hydratés de façon convenable avant l'administration de Zoledronat-Mepha Osteo 5.
• -Une dose unitaire de Zoledronat-Mepha Osteo 5 ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par Zoledronat-Mepha Osteo 5 par des apports appropriés en calcium et en vitamine D (cf. «Contre-indications»). Les autres troubles se rapportant à l'équilibre minéral doivent également être traités de manière efficace (p.ex. réserves diminuées d'hormone parathyroïdienne, chirurgie de la thyroïde, chirurgie des parathyroïdes, malabsorption intestinale du calcium). Le médecin décide le cas échéant d'une surveillance clinique particulière chez ces patients.
• -Une prise suffisante de calcium et de vitamine D est importante pour la néoformation osseuse lors d'un traitement par les biphosphonates; il est par conséquent recommandé de pourvoir à des apports supplémentaires.
• -La maladie de Paget se caractérise par un remaniement accéléré de la matière osseuse. Des apports suffisants en calcium et en vitamine D sont particulièrement importants dans ce cas. Au cours des 10 jours suivant l'administration de Zoledronat-Mepha Osteo 5, ces patients devraient recevoir chaque jour 1'000 mg de calcium et une dose quotidienne de vitamine D. En raison de la rapidité de l'apparition de l'effet de l'acide zolédronique sur le remaniement osseux, une hypocalcémie passagère, parfois symptomatique, peut survenir; son maximum se produit habituellement au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion.
• +-La clairance de la créatinine doit être calculée avant chaque administration d'une dose de Zolédronate Axapharm Ostéo 5 d'après la formule de Cockroft-Gault [(140 – âge du patient en années) × poids du patient en kg] : [72 × créatininémie en mg/dl] × (0.85, chez les femmes).
• +-Une élévation transitoire de la créatinine peut être plus importante chez les patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale. La créatininémie doit être surveillée chez les patients à risque.
• +-La période de latence entre le début du traitement et l'apparition de troubles aigus de la fonction rénale était dans la majorité des cas de deux semaines après la perfusion de Zolédronate Axapharm Ostéo 5.
• +-Zolédronate Axapharm Ostéo 5 doit être utilisé avec prudence lors de l'utilisation simultanée d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale (par ex. les AINS, les diurétiques, les aminoglycosides et les produits de contraste radiologiques; cf. «Interactions»).
• +-Les patients, et particulièrement les patients âgés et ceux sous traitement diurétique, doivent être hydratés de façon convenable avant l'administration de Zolédronate Axapharm Ostéo 5.
• +-Une dose unitaire de Zolédronate Axapharm Ostéo 5 ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par Zolédronate Axapharm Ostéo 5 par des apports appropriés en calcium et en vitamine D (cf. «Contre-indications»). Les autres troubles se rapportant à l'équilibre minéral doivent également être traités de manière efficace (par ex. réserves diminuées d'hormone parathyroïdienne, chirurgie de la thyroïde, chirurgie des parathyroïdes, malabsorption intestinale du calcium). Le médecin décide le cas échéant d'une surveillance clinique particulière chez ces patients.
• +-Une prise suffisante de calcium et de vitamine D est importante pour la néoformation osseuse lors d'un traitement par les bisphosphonates; il est par conséquent recommandé de pourvoir à des apports supplémentaires.
• +La maladie de Paget se caractérise par un remaniement accéléré de la matière osseuse. Des apports suffisants en calcium et en vitamine D sont particulièrement importants dans ce cas. Au cours des 10 jours suivant l'administration de Zolédronate Axapharm Ostéo 5, ces patients devraient recevoir chaque jour 1'000 mg de calcium et une dose quotidienne de vitamine D. En raison de la rapidité de l'apparition de l'effet de l'acide zolédronique sur le remaniement osseux, une hypocalcémie passagère, parfois symptomatique, peut survenir; son maximum se produit habituellement au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion.
• -On a rapporté quelques cas rares de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires graves et parfois invalidantes chez des patients ayant reçu des biphosphonates (y c. Zoledronat-Mepha Osteo 5).
• -Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été rapportés, en premier lieu chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement contenant des biphosphonates. Les facteurs de risque pour le développement d'ostéonécroses au niveau maxillaire sont un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, un traitement par des corticostéroïdes, une mauvaise hygiène buccale et des infections locales, y compris l'ostéomyélite. Beaucoup de ces patients ont également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. La plupart des cas qui ont été signalés ont été associés à des interventions chirurgicales dentaires comme l'extraction de dents ou à des affections dentaires déjà présentes. Bon nombre d'entre eux ont présenté des signes d'infections locales, y compris une ostéomyélite.
• -Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été rapportées au cours du traitement par des bisphosphonates, en particulier chez des patients ayant reçu un traitement antiostéoporotique prolongé. Ces fractures transversales ou obliques peuvent survenir à un endroit quelconque du fémur, entre le petit trochanter et les condyles fémoraux. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l'absence de traumatisme. Certains patients présentaient déjà des douleurs au niveau de la cuisse ou de l'aine pendant des semaines ou des mois, avant l'apparition d'une fracture fémorale complète.
• +On a rapporté quelques cas rares de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires graves et parfois invalidantes chez des patients ayant reçu des bisphosphonates (y c. Zolédronate Axapharm Ostéo 5).
• +Ostéonécrose
• +Ostéonécrose maxillaire
• +Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été rapportés, en premier lieu chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement contenant des bisphosphonates. Les facteurs de risque pour le développement d'ostéonécroses au niveau maxillaire sont un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, les inhibiteurs de l'angiogénése, une radiothérapie, un traitement par des corticostéroïdes, une mauvaise hygiène buccale et des infections locales, y compris l'ostéomyélite. Beaucoup de ces patients ont également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes.
• +Un examen dentaire avec traitement préventif et évaluation individuelle des bénéfices-risques est recommandé avant le traitement avec l’acide zolédronique chez les patients avec facteurs de risque concomitants. Pendant le traitement avec l’acide zolédronique, il est indiqué de veiller à une bonne hygiène buccale, de se soumettre à des examens dentaires de contrôle réguliers et de mentionner immédiatement tout symptôme de l’espace buccal. Il convient d’éviter les interventions chirurgicales dentaires (par ex., extractions) pendant le traitement.
• +La plupart des cas qui ont été signalés ont été associés à des interventions chirurgicales dentaires comme l’extraction de dents ou à des affections dentaires déjà présentes. Bon nombre d’entre eux ont présenté des signes d’infections locales, y compris une ostéomyélite.
• +Ostéonécrose d’autres os
• +Il existe également des cas d’ostéonécrose d’autres os (dont l’os de la cuisse, l’os de la hanche, le genou et l’os du bras); aucun lien de causalité n’a toutefois été établi avec la population traitée par l'acide zolédronique.
• +Ostéonécroses du conduit auditif
• +Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont été signalées lors de l’utilisation de bisphosphonates, essentiellement en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles d’une ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
• +Fractures atypiques du fémur
• +Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été rapportées au cours du traitement par des bisphosphonates. Ces fractures transversales ou obliques peuvent survenir à un endroit quelconque du fémur, entre le petit trochanter et les condyles fémoraux. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l'absence de traumatisme. Certains patients présentaient déjà des douleurs au niveau de la cuisse ou de l'aine pendant des semaines ou des mois, avant l'apparition d'une fracture fémorale complète.
• -Il faut demander aux patients traités par des bisphosphonates (dont Zoledronat-Mepha Osteo 5) de consulter un médecin en cas de sensation douloureuse dans la cuisse, la hanche ou la région de l'aine; tout patient présentant de tels symptômes doit être examiné dans le but de rechercher d'éventuelles fractures fémorales.
• -Les patients qui présentent des facteurs de risque (p.ex. cancer, chimiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale) devraient être soumis à un examen dentaire, tout en tenant compte d'une prévention médico-dentaire appropriée, avant de débuter un traitement aux biphosphonates. Pendant le traitement, il convient si possible d'éviter de pratiquer des interventions dentaires invasives. Une intervention dentaire peut péjorer la situation chez les patients ayant développé une ostéonécrose maxillaire pendant le traitement par des biphosphonates.
• +Il faut demander aux patients traités par des bisphosphonates (dont Zolédronate Axapharm Ostéo 5) de consulter un médecin en cas de sensation douloureuse dans la cuisse, la hanche ou la région de l'aine; tout patient présentant de tels symptômes doit être examiné dans le but de rechercher d'éventuelles fractures fémorales.
• +Les patients qui présentent des facteurs de risque (par ex. cancer, chimiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale) devraient être soumis à un examen dentaire, tout en tenant compte d'une prévention médico-dentaire appropriée, avant de débuter un traitement aux bisphosphonates. Pendant le traitement, il convient si possible d'éviter de pratiquer des interventions dentaires invasives. Une intervention dentaire peut péjorer la situation chez les patients ayant développé une ostéonécrose maxillaire pendant le traitement par des bisphosphonates.
• -La fréquence de survenue de symptômes associés à des médicaments, qui apparaissent au cours des trois premiers jours suivant l'administration de Zoledronat-Mepha Osteo 5, peut être réduite par la prise de paracétamol ou d'ibuprofène peu après la perfusion de Zoledronat-Mepha Osteo 5.
• +La fréquence de survenue de symptômes associés à des médicaments, qui apparaissent au cours des trois premiers jours suivant l'administration de Zolédronate Axapharm Ostéo 5, peut être réduite par la prise de paracétamol ou d'ibuprofène peu après la perfusion de Zolédronate Axapharm Ostéo 5.
• -Des études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses n'ont pas été conduites avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et, in vitro, il n'influence pas les enzymes humains basés sur le cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'acide zolédronique ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques, ce qui rend improbable les interactions par déplacement de médicaments se liant aux protéines à un taux élevé.
• -L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue par voie rénale. La prudence est de rigueur lorsque Zoledronat-Mepha Osteo 5 est utilisé en même temps que d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale d'une façon significative (p.ex. les aminoglycosides ou les diurétiques qui peuvent entraîner une déshydratation) (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Des études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses n'ont pas été conduites avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et, in vitro, il n'influence pas les enzymes humains basés sur le cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'acide zolédronique ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques (environ 23 à 40% sont liés), ce qui rend improbable les interactions par déplacement de médicaments se liant aux protéines à un taux élevé.
• +L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue par voie rénale. La prudence est de rigueur lorsque Zolédronate Axapharm Ostéo 5 est utilisé en même temps que d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale d'une façon significative (par ex. les aminoglycosides ou les diurétiques qui peuvent entraîner une déshydratation) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -On ne dispose pas de données relatives à l'utilisation d'acide zolédronique chez les femmes enceintes. Les études expérimentales sur l'animal ont montré la présence d'effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Il n'est par ailleurs pas connu si l'acide zolédronique passe dans le lait maternel. Zoledronat-Mepha Osteo 5 est contre-indiqué chez les femmes enceintes et pendant l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Femmes en âge de procréer
• +Il existe un risque potentiel d'effet nocif sur le fœtus (tel qu'anomalie du squelette ou autres malformations), si une femme traitée par bisphosphonates tombe enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant leur traitement par Zolédronate Axapharm Ostéo 5, si celui-ci ne peut être évité ou repoussé.
• +Le zolédronate s'accumule dans la matrice osseuse. Après la fin du traitement, il est progressivement libéré pendant des semaines voire des années. La quantité de produit libéré dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique liée à cette libération n'est pas connue et le risque en découlant en cas de grossesse ne peut être évalué.
• +Grossesse
• +Zolédronate Axapharm Ostéo 5 est contre-indiqué pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»). On ne dispose pas de données relatives à l'utilisation d'acide zolédronique chez les femmes enceintes. Les études sur le rat ont montré la présence d'effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.
• +Allaitement
• +Il n'est par ailleurs pas connu si l'acide zolédronique passe dans le lait maternel. Zolédronate Axapharm Ostéo 5 est contre-indiqué chez les femmes enceintes et pendant l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +L'acide zolédronique diminue la fertilité chez les rats (cf. «Données précliniques»). On ne dispose d'aucune donnée chez l'humain.
• +
• -On ne dispose d'aucune information qui indiquerait que Zoledronat-Mepha Osteo 5 influence l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +On ne dispose d'aucune information qui indiquerait que Zolédronate Axapharm Ostéo 5 influence l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Les symptômes suivants avec suspicion de lien causal ont été observés le plus souvent suite à l'administration de Zoledronat-Mepha Osteo 5 et se sont manifestés pour la plupart dans les 3 jours suivant l'administration: fièvre (18,1%), myalgie (9,4%), symptômes grippaux (7,8%), arthralgie (6,8%) et céphalées (6,5%). La majorité des symptômes étaient de nature légère à modérée et ont disparu en l'espace de 3 jours.
• -La fréquence de ces symptômes peut si nécessaire être réduite par l'administration de paracétamol ou d'ibuprofène peu après l'administration de Zoledronat-Mepha Osteo 5.
• -Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), occasionnel (>1/1'000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000), «inconnu» (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Troubles du système immunitaire
• -Réactions d'hypersensibilité y compris de rares cas de bronchoconstriction, d'urticaire et d'angioedème et de très rares cas de réaction/choc anaphylactique ont été notifiés.
• +Les symptômes suivants avec suspicion de lien causal ont été observés le plus souvent suite à l'administration de Zolédronate Axapharm Ostéo 5 et se sont manifestés pour la plupart dans les 3 jours suivant l'administration: fièvre (18.1%), myalgie (9.4%), symptômes grippaux (7.8%), arthralgie (6.8%) et céphalées (6.5%). La majorité des symptômes étaient de nature légère à modérée et ont disparu en l'espace de 3 jours.
• +La fréquence de ces symptômes peut si nécessaire être réduite par l'administration de paracétamol ou d'ibuprofène peu après l'administration de Zolédronate Axapharm Ostéo 5.
• +«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occasionnel» (>1/1'000, <1/100), «rare» (>1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), «inconnu» (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Système immunitaire
• +Réactions d'hypersensibilité y compris de rares cas de bronchospasme, d'urticaire et d'angiœdème et de très rares cas de réaction/choc anaphylactique ont été notifiés.
• -Occasionnels: influenza, rhinopharyngite.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Occasionnel: influenza, rhinopharyngite.
• +Système sanguin et lymphatique
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Occasionnels: anorexie, baisse de l'appétit, hypocalcémie.
• +Troubles métaboliques et nutritionnels
• +Occasionnel: baisse de l'appétit, hypocalcémie.
• -Occasionnels: insomnie, anxiété.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquents: céphalées, vertiges.
• -Occasionnels: léthargie, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, tremblement, syncope, dysgueusie.
• +Occasionnel: insomnie, anxiété.
• +Système nerveux
• +Fréquent: céphalées, vertiges.
• +Occasionnel: léthargie, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, tremblement, syncope, dysgueusie.
• -Occasionnels: conjonctivite, douleurs oculaires, vision trouble.
• -Rares: uvéite, épisclérite, iritis.
• -Inconnu: sclérite et inflammation de l'orbite.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Occasionnel: conjonctivite, douleurs oculaires, vision trouble.
• +Rare: uvéite, épisclérite, iritis.
• +Inconnu: sclérite, panophthalmie.
• +Troubles de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiovasculaires
• -Occasionnels: hypertension, flush, fibrillation auriculaire.
• +Système cardiovasculaire
• +Occasionnel: hypertension, flush, fibrillation auriculaire.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Occasionnels: toux, dyspnée.
• +Troubles respiratoires
• +Occasionnel: toux, dyspnée.
• -Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée.
• -Occasionnels: dyspepsie, douleurs épigastriques, douleurs abdominales, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse buccale, oesophagite, gastrite.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée.
• +Occasionnel: dyspepsie, douleurs épigastriques, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse buccale, œsophagite, gastrite.
• +Peau
• -Occasionnels: rash, hyperhidrose, érythème, prurit.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs dorsales, douleurs au niveau des extrémités, douleurs maxillaires.
• -Occasionnels: douleurs au niveau de la nuque, raideur musculo-squelettique, tuméfaction des articulations, spasmes musculaires, douleurs de l'épaule, douleurs musculo-squelettiques au niveau du thorax, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs aux flancs.
• -Cas isolés: ostéonécrose maxillaire.
• -Inconnu: des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, (effet de classe des bisphosphonates) ont été rapportées chez des patients traités par des bisphosphonates (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: rash, hyperhidrose, érythème, prurit.
• +Système musculo-squelettique
• +Fréquent: myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs dorsales, douleurs au niveau des extrémités, douleurs maxillaires.
• +Occasionnel: douleurs au niveau de la nuque, raideur musculo-squelettique, tuméfaction des articulations, spasmes musculaires, douleurs de l'épaule, douleurs musculo-squelettiques au niveau du thorax, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs aux flancs.
• +Inconnu: ostéonécrose maxillaire.
• +Inconnu: des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, (effet de classe des bisphosphonates) ont été rapportées chez des patients traités par des bisphosphonates (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: augmentation de la créatininémie, pollakiurie, protéinurie.
• -Dans de rares cas**, une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale a été rapportée chez des patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres facteurs de risque, comme p.ex. un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant ou une déshydratation au cours de la période qui a suivi la perfusion.
• +Occasionnel: augmentation de la créatinine sérique, pollakisurie, protéinurie.
• +Inconnu**: troubles de la fonction rénale.
• +Des troubles de la fonction rénale ont été observés déjà après l'administration d'une dose unique.
• +Dans de rares cas**, une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale a été rapportée chez des patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres facteurs de risque, comme par ex. un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant ou une déshydratation au cours de la période qui a suivi la perfusion.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Très fréquente: fièvre (13,8%).
• -Fréquents: symptômes pseudo-grippaux, sensation de froid, fatigue, asthénie, douleurs, sensation de malaise.
• -Occasionnels: oedèmes périphériques, soif, réaction de la phase aiguë, douleurs thoraciques non cardiaques, réactions au site d'application telles que rougeur, tuméfaction et/ou douleurs.
• -Inconnus: déshydratation en raison de symptômes qui se sont produits après la perfusion tels que fièvre, vomissements et diarrhée.
• +Troubles généraux et réactions au site d'application
• +Très fréquent: pyrexie (13.8%).
• +Fréquent: état grippal, sensation de froid, fatigue, asthénie, douleurs, sensation de malaise.
• +Occasionnel: œdèmes périphériques, soif, réaction de la phase aiguë, douleurs thoraciques non cardiaques, réactions au site d'application telles que rougeur, tuméfaction et/ou douleurs.
• +Inconnu: déshydratation en raison de symptômes qui se sont produits après la perfusion tels que fièvre, vomissements et diarrhée.
• -On ne dispose d'aucune expérience sur les intoxications aiguës par Zoledronat-Mepha Osteo 5. Les patients qui auraient reçu une dose supérieure à celle recommandée doivent être surveillés soigneusement. Une hypocalcémie cliniquement significative doit être corrigée par perfusion de gluconate de calcium.
• +On ne dispose d'aucune expérience sur les intoxications aiguës par Zolédronate Axapharm Ostéo 5. Les patients qui auraient reçu une dose supérieure à celle recommandée doivent être surveillés soigneusement. Une hypocalcémie cliniquement significative doit être corrigée par perfusion de gluconate de calcium.
• -L'acide zolédronique appartient à la classe des biphosphonates azotés et agit en premier lieu sur l'os. Il s'agit d'un inhibiteur de la résorption osseuse par les ostéoclastes.
• -L'effet sélectif des biphosphonates sur l'os se base sur leur haute affinité pour l'os minéralisé. Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique se concentre rapidement dans l'os et, notamment, comme les autres biphosphonates, préférentiellement aux sites de remaniement osseux important. Au niveau moléculaire, l'acide zolédronique agit principalement sur l'enzyme farnésylpyrophosphate synthétase des ostéoclastes, ce qui n'exclut cependant pas la possibilité d'autres mécanismes d'action. La relative longue durée d'action de l'acide zolédronique résulte de sa haute affinité de liaison pour le site de liaison catalytique de la farnésylpyrophosphate synthétase et de sa haute affinité pour les substances minérales osseuses.
• +L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates azotés et agit en premier lieu sur l'os. Il s'agit d'un inhibiteur de la résorption osseuse par les ostéoclastes.
• +L'effet sélectif des bisphosphonates sur l'os se base sur leur haute affinité pour l'os minéralisé. Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique se concentre rapidement dans l'os et, notamment, comme les autres bisphosphonates, préférentiellement aux sites de remaniement osseux important. Au niveau moléculaire, l'acide zolédronique agit principalement sur l'enzyme farnésylpyrophosphate synthétase des ostéoclastes, ce qui n'exclut cependant pas la possibilité d'autres mécanismes d'action. La relative longue durée d'action de l'acide zolédronique résulte de sa haute affinité de liaison pour le site de liaison catalytique de la farnésylpyrophosphate synthétase et de sa haute affinité pour les substances minérales osseuses.
• -Ostéoporose postménopausique
• -Lors d'une étude en double aveugle, randomisée contre placebo, 7'736 femmes âgées entre 65 et 89 ans et présentant soit un score T de densité minérale osseuse ≤–1,5 pour le col du fémur et au moins deux fractures vertébrales légères ou une fracture vertébrale moyennement grave, soit un score T de DMO ≤–2,5 pour le col du fémur avec ou sans signe d'une fracture vertébrale existante ont reçu 5 mg d'acide zolédronique consécutifs.
• -Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (1'000 à 1'500 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 1'200 UI). Dans la strate I (acide zolédronique 3'045, placebo 3'039), aucune autre médication contre l'ostéoporose n'était autorisée, les patientes de la strate II (acide zolédronique 830; placebo 822) étaient autorisées à recevoir un traitement anti-ostéoporotique complémentaire, à l'exclusion d'autres biphosphonates. Les deux variables d'évaluation primaire de l'efficacité étaient l'incidence des fractures vertébrales morphométriques après 3 ans dans la strate I et l'incidence des fractures de la hanche sur une durée médiane de 3 ans dans toute la population de l'étude.
• -Concernant l'incidence des fractures vertébrales morphométriques, une évaluation a été possible chez 5'661 patientes de la strate I. L'acide zolédronique a significativement réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale (une ou plusieurs vertèbres) sur 3 ans: les résultats étaient de 3,3% sous acide zolédronique vs 10,9% sous placebo, (p <0,0001, RR 0,30 [IC 0,24, 0,38]).
• -Le taux d'incidence des fractures de la hanche a été de 1,44% chez les patientes sous acide zolédronique et, comparativement, de 2,49% chez les patientes sous placebo (p= 0,0024). La réduction du risque était de 40% dans la strate I et de 42% dans la strate II.
• -Des fractures cliniques sont survenues chez 8,4% des patientes sous acide zolédronique vs 12,8% sous placebo (p <0,0001), des fractures vertébrales cliniques chez 0,5% vs 2,6% (p <0,0001) et des fractures périphériques chez 8,0% vs 10,7% des patientes (p <0,001).
• -L'acide zolédronique a significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, des hanches et du radius distal par rapport au placebo à tous les moments de mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Comparé au placebo, le traitement par acide zolédronique pendant 3 ans a conduit à une augmentation de la DMO de 6,7% au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de 6,0% au niveau des hanches, de 5,1% au niveau du col du fémur et de 3,2% au niveau du radius distal.
• -Des analyses histomorphométriques ont été réalisées dans un sous-groupe de l'étude (n= 89). Elles ont fourni des valeurs significativement meilleures pour l'acide zolédronique que pour le placebo.
• -Après 3 ans, la diminution de la taille corporelle était plus faible sous acide zolédronique que sous placebo (4,2 mm vs 7,0 mm, p <0,0001).
• -L'acide zolédronique a permis de réduire, par rapport au placebo, aussi bien le nombre de jours d'activité réduite que le nombre de jours d'alitement suite à des fractures (p <0,01 pour tous ces critères).
• -L'efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l'effet d'une administration unique de 5 mg d'acide zolédronique par voie i.v. et d'un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des biphosphonates. La population de l'étude était composée majoritairement d'hommes d'un âge moyen de 70 ans. 26,7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive.
• -Le critère d'évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d'au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l'os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l'acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs 73% dans une des études, 95% vs 75% dans l'autre, p <0,0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l'acide zolédronique en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline.
• -La réponse thérapeutique est restée maintenue chez 141 de 143 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 18 mois.
• -L'effet sur les douleurs dues à la maladie n'a pas été suffisamment étudié.
• -Vu la courte durée d'étude de 6 mois, il n'y a pas de données quant à un effet sur les fractures.
• +L'efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l'effet d'une administration unique de 5 mg d'acide zolédronique par voie i.v. et d'un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des bisphosphonates. La population de l'étude était composée majoritairement d'hommes d'un âge moyen de 70 ans. 26.7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive.
• +Le critère d'évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d'au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l'os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l'acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs. 73% dans une des études, 95% vs. 75% dans l'autre, p<0.0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l'acide zolédronique en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline.
• +La réponse thérapeutique s'est maintenue chez 135 des 153 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 3.8 ans (valeur médiane). Chez 11 patients (7.2%), un traitement ultérieur précoce s'est avéré nécessaire. Les patients atteints de la maladie de Paget ont été tributaires d'un traitement ultérieur après 7.7 ans en moyenne (valeur médiane) après la dose initiale d'acide zolédronique.
• +6 patients qui avaient présenté une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement initial par acide zolédronique ont présenté une rechute par la suite et ont à nouveau été traités 6.5 ans en moyenne (valeur médiane) après le traitement initial par acide zolédronique. Après 6 mois, 5 de ces 6 patients ont présenté des taux sériques normaux de phosphatase alcaline.
• -Après les premières 24 heures, on retrouve 39 ± 16% de la dose administrée dans les urines tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Le principe actif est ensuite très lentement relâché par le tissu osseux dans la circulation et est éliminé par voie rénale. L'acide zolédronique ne se lie aux protéines plasmatiques qu'à un taux d'environ 43–55% et ce taux de liaison ne dépend pas de sa concentration.
• +Après les premières 24 heures, on retrouve 39±16% de la dose administrée dans les urines tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Le principe actif est ensuite très lentement relâché par le tissu osseux dans la circulation et est éliminé par voie rénale. L'acide zolédronique ne se lie aux protéines plasmatiques qu'à un taux d'environ 23 à 40% et ce taux de liaison ne dépend pas de sa concentration.
• -L'acide zolédronique n'est pas métabolisé. La clairance totale ne dépend pas de la dose administrée et s'élève à 5,04 ± 2,5 l/h. Elle n'est influencée ni par le sexe ni par l'âge ni par l'ethnie ni par la masse corporelle.
• +L'acide zolédronique n'est pas métabolisé. La clairance totale ne dépend pas de la dose administrée et s'élève à 5.04±2.5 l/h. Elle n'est influencée ni par le sexe ni par l'âge ni par l'ethnie ni par la masse corporelle.
• -L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue sous forme inchangée par voie rénale. L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé en trois phases: une première élimination rapide biphasique de la circulation avec des demi-vies t½α de 0,24 h et t½β de 1,87 h, suivie d'une phase lente avec une demi-vie d'élimination terminale t½γ de 146 h. Une accumulation du principe actif dans le plasma n'a pas été observée après administration répétée tous les 28 jours.
• +L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue sous forme inchangée par voie rénale. L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé en trois phases: une première élimination rapide biphasique de la circulation avec des demi-vies t½α = 0.24 h et t½β = 1.87 h, suivie d'une phase lente avec une demi-vie d'élimination terminale t½γ = 146 h. Une accumulation du principe actif dans le plasma n'a pas été observée après administration répétée tous les 28 jours.
• -La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée avec la clairance de la créatinine et correspond notamment à 75 ± 33% de celle-ci. Chez les 64 patients étudiés, elle s'est élevée à 84 ± 29 ml/min en moyenne (étendue entre 22 et 143 ml/min). Lors d'insuffisance rénale légère à modérée, on a observé une légère augmentation d'environ 30–40% de l'aire sous la courbe entre 0 et 24 h (AUC(0–24 h)) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, et, indépendamment de la fonction rénale, on n'a pas observé d'accumulation du principe actif après administration répétée. On peut donc en conclure qu'une adaptation de la dose d'acide zolédronique n'est pas nécessaire lors d'insuffisance rénale légère (Cl = 50–80 ml/min) ou modérée (Cl = 30–50 ml/min).
• +La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée avec la clairance de la créatinine et correspond notamment à 75±33% de celle-ci. Chez les 64 patients étudiés, elle s'est élevée à 84±29 ml/min en moyenne (étendue entre 22 et 143 ml/min). Lors d'insuffisance rénale légère à modérée, on a observé une légère augmentation d'environ 30-40% de l'aire sous la courbe entre 0 et 24 h (AUC(0-24h)) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, et, indépendamment de la fonction rénale, on n'a pas observé d'accumulation du principe actif après administration répétée. On peut donc en conclure qu'une adaptation de la dose d'acide zolédronique n'est pas nécessaire lors d'insuffisance rénale légère (Cl = 50-80 ml/min) ou modérée (Cl = 30-50 ml/min).
• +Études toxicologiques
• +Dans les études par bolus, l'acide zolédronique a été bien toléré lorsqu'il était administré par voie sous-cutanée aux rats et par voie intraveineuse aux chiens à des doses de 0.02 mg/kg/jour pendant 4 semaines. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée chez le rat et de 0.005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant jusqu'à 52 semaines a été également bien tolérée.
• +Les reins ont été identifiés comme un organe cible de la toxicité dans les études menées avec administration de l'acide zolédronique par voie parentérale. La perfusion intraveineuse avec des intervalles d'administration variés a été bien tolérée, jusqu'à 0.6 mg/kg chez le rat et jusqu'à 0.25 mg/kg chez le chien. Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, ce qui reflète l'activité pharmacologique de la substance sur la résorption osseuse.
• +Mutagénicité
• +Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est révélé non mutagène, in vitro et in vivo.
• +Cancérogénicité
• +Les études de cancérogénèse n'ont pas mis en évidence un potentiel carcinogène chez le rongeur après administration d'acide zolédronique par voie orale.
• +
• -Les études tératologiques ont été conduites sur deux espèces, toujours par application sous-cutanée. Chez le rat, on a observé une tératogénicité à partir de doses de 0,2 mg/kg de poids corporel (PC) qui s'est manifestée par des malformations externes et internes (viscérales) ainsi que des malformations du squelette. À la plus petite dose étudiée chez le rat (0,01 mg/kg PC), on a observé un déroulement anormal de la mise bas (dystocie). Chez le lapin, on n'a pas observé d'effets tératogènes sur les embryons et les foetus; cependant, en raison de l'abaissement des taux sériques de calcium, on a constaté une toxicité prononcée chez les femelles portantes à des doses de 0,1 mg/kg.
• -Mutagénicité et carcinogénicité
• -L'acide zolédronique ne s'est pas révélé être mutagène lors des essais portant sur la mutagénicité. Les tests de carcinogénicité n'ont montré aucun indice de potentiel carcinogène.
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez le rat, l'administration d'une dose de 0.1 mg/kg/jour d'acide zolédronique par voie sous-cutanée a diminué la fertilité. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes de pré et post-implantations ont été observées.
• +Les études tératologiques ont été conduites sur deux espèces, toujours par application sous-cutanée d'acide zolédronique. Chez le rat, une tératogénicité à partir de doses de 0.2 mg/kg/jour de poids corporel (PC) s'est manifestée par des malformations externes et internes (viscérales) ainsi que des malformations du squelette. À la plus petite dose étudiée chez le rat (0.01 mg/kg/jour), on a observé un déroulement anormal de la mise bas (dystocie). Chez le lapin, on n'a pas observé d'effets tératogènes sur les embryons et les fœtus; cependant, on a constaté une toxicité prononcée chez les femelles portantes à des doses de 0.1 mg/kg/jour, avec des avortements et des cas de décès, laissant un faible nombre de fœtus exploitables. Les effets indésirables sur la femelle ont peut-être été causés par l'hypocalcémie induite par le médicament.
• -La solution pour perfusion Zoledronat-Mepha Osteo 5 ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium, ni avec d'autres solutions contenant des cations bivalents.
• +La solution pour perfusion Zolédronate Axapharm Ostéo 5 ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium, ni avec d'autres solutions contenant des cations bivalents.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l'emballage.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 est à conserver hors de la portée des enfants et à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage original.
• +Zolédronate Axapharm Ostéo 5 doit être conservé hors de la portée des enfants, dans son emballage d'origine et à température ambiante (15-25°C).
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5 ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou administré avec eux par la même voie intraveineuse. L'utilisation de Zoledronat-Mepha Osteo 5 (solution pour perfusion prête à l'emploi, 5 mg dans 100 ml) nécessite l'utilisation d'une tubulure de perfusion séparée aérée ainsi qu'une vitesse de perfusion constante. La durée de perfusion doit être d'au moins 15 minutes (voir «Mises en garde et précautions»). Lors de conservation au réfrigérateur, veiller à laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant d'appliquer la perfusion. La préparation de la perfusion doit être effectuée dans des conditions aseptiques.
• +Zolédronate Axapharm Ostéo 5 ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou administré avec eux par la même voie intraveineuse. L'utilisation de Zolédronate Axapharm Ostéo 5 (solution pour perfusion prête à l'emploi, 5 mg dans 100 ml) nécessite l'utilisation d'une tubulure de perfusion séparée aérée ainsi qu'une vitesse de perfusion constante. La durée de perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de conservation au réfrigérateur, veiller à laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant d'appliquer la perfusion. La préparation de la perfusion doit être effectuée dans des conditions aseptiques.
• -Zoledronat-Mepha Osteo 5, solution pour perfusion: 1, (B)
• +1 flacon perforable à 100 ml. (B)
• -Mepha Pharma AG, Basel.
• +Axapharm AG, 6340 Baar.
• -Octobre 2011.
• +Août 2016.