• -Principe actif: Bosutinibum (ut bosutinibum monohydricum).
• -Excipients: Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (uniquement pour les comprimés pelliculés à 100 mg et 400 mg), Ferrum oxydatum rubrum (uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg et 500 mg).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Chaque comprimé pelliculé contient du monohydrate de bosutinib, équivalent respectivement à 100 mg, 400 mg et 500 mg de bosutinib.
• -Comprimés pelliculés à 100 mg: comprimés pelliculés de couleur jaune, portant la mention «Pfizer» gravée sur une face et «100» sur l'autre face.
• -Comprimés pelliculés à 400 mg: comprimés pelliculés de couleur orange, portant la mention «Pfizer» gravée sur une face et «400» sur l'autre face.
• -Comprimés pelliculés à 500 mg: comprimés pelliculés de couleur rouge, portant la mention «Pfizer» gravée sur une face et «500» sur l'autre face.
• +Principes actifs
• +Bosutinibum (ut bosutinibum monohydricum).
• +Excipients
• +Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (uniquement pour les comprimés pelliculés à 100 mg et 400 mg), Ferrum oxydatum rubrum (uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg et 500 mg).
• -Bosulif est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique nouvellement diagnostiquée avec chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique.
• -Bosulif est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique, après traitement préalable par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine-kinase c-abl, et lorsqu'un traitement par imatinib, nilotinib ou dasatinib ne peut être envisagé.
• +Bosulif est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée en phase chronique.
• +Bosulif est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique, après traitement préalable par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine-kinase c-abl et lorsqu'un traitement par imatinib, nilotinib ou dasatinib ne peut être envisagé.
• -Le début du traitement par Bosulif doit être effectué par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies cancéreuses.
• +Le début du traitement par Bosulif doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies cancéreuses.
• -LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée
• -La dose recommandée de Bosulif est de 400 mg par voie orale une fois par jour.
• -LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique présentant une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs
• +LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique
• +La dose recommandée de Bosulif est de 400 mg une fois par jour.
• +LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique dans le cas d'une résistance ou d'une intolérance aux traitements antérieurs
• -Ajustements posologiques
• -Les recommandations suivantes s'appliquent aux doses initiales de 400 mg comme de 500 mg ainsi qu'à toutes les indications:
• -Neutropénie et thrombocytopénie
• -Avec des taux de granulocytes neutrophiles <1.0× 109/l et/ou de thrombocytes <50× 109/l:
• -·Interruption de la prise de Bosulif jusqu'à ce que les granulocytes neutrophiles ≥1.0× 109/l et/ou les thrombocytes ≥50× 109/l.
• -·Reprise du Bosulif à la même dose lorsque la récupération a eu lieu dans les deux semaines. Si les valeurs sanguines restent basses pendant >2 semaines, réduire la dose de 100 mg après récupération et reprendre le traitement.
• +Ajustement de la posologie
• +Les recommandations suivantes s'appliquent aux doses initiales de 400 mg comme de 500 mg ainsi qu'à toutes les indications.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Neutropénie et thrombopénie
• +En présence de taux de granulocytes neutrophiles <1.0x109/l et/ou de thrombocytes <50x109/l:
• +·Interruption de la prise de Bosulif jusqu'à ce que les granulocytes neutrophiles soient ≥1.0x109/l et/ou les thrombocytes ≥50x109/l.
• +·Reprise de Bosulif à la même dose lorsque la récupération a eu lieu dans les deux semaines. Si les valeurs sanguines restent basses pendant >2 semaines, réduire la dose de 100 mg après récupération et reprendre le traitement.
• -·L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été évaluée.
• +·L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été étudiée.
• -En cas d'élévation des transaminases de >5× la limite supérieure de la norme, la prise de Bosulif doit être interrompue, jusqu'à ce que l'élévation soit redescendue à des valeurs de ≤2.5x la limite supérieure de la norme. Le traitement peut ensuite être repris à une dose quotidienne de 400 mg. Si l'élévation dure plus de 4 semaines, il faut envisager l'arrêt du traitement par Bosulif. En cas d'élévation simultanée des transaminases à ≥3× la limite supérieure de la norme et de la bilirubine à >2× la limite supérieure de la norme et des valeurs de la phosphatase alcaline à <2× la limite supérieure de la norme, le traitement par Bosulif doit être interrompu.
• +En cas d'élévation des transaminases de >5x la limite supérieure de la norme, la prise de Bosulif doit être interrompue, jusqu'à une récupération à des valeurs de ≤2.5x la limite supérieure de la norme. Le traitement peut ensuite être repris à une dose quotidienne de 400 mg. Si la récupération n'est pas obtenue après 4 semaines, il faut envisager l'arrêt du traitement par Bosulif. En cas d'élévation simultanée des transaminases à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine à >2x la limite supérieure de la norme et des valeurs de la phosphatase alcaline à <2x la limite supérieure de la norme, le traitement par Bosulif doit être interrompu.
• -En cas d'apparition de diarrhée de grade 3-4 (augmentation de la fréquence des selles à ≥7 selles/jour par rapport à la valeur initiale/au début du traitement), le traitement par Bosulif doit être interrompu. Après récupération au stade ≤1, le traitement peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour.
• +En cas d'apparition de diarrhée de grade 3-4 (augmentation de la fréquence des selles à ≥7 selles/jour par rapport à la valeur initiale/avant le début du traitement), le traitement par Bosulif doit être interrompu. Après récupération au stade ≤1, le traitement peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour.
• -Le traitement doit être interrompu jusqu'à la diminution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris à une dose réduite de 100 mg une fois par jour. Une nouvelle élévation de la dose à la dose initiale doit être envisagée en fonction de la pertinence clinique. L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été évaluée.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'exposition au bosutinib est augmentée. Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légère à sévère (au début du traitement), une dose initiale inférieure est recommandée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).
• -Insuffisance rénale
• -Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévère, l'exposition au bosutinib est augmentée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).
• -Tableau 1: Adaptations posologiques en cas d'insuffisance hépatique et rénale
• - Doses initiales recommandées
• -LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique présentant une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs
• +Le traitement doit être interrompu jusqu'à la diminution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris à une dose réduite de 100 mg une fois par jour. Une nouvelle élévation de la dose à la dose initiale doit être envisagée en fonction de la pertinence clinique. L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été étudiée.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'exposition au bosutinib est augmentée. Chez les patients présentant un trouble léger à sévère de la fonction hépatique (au début du traitement), une dose initiale inférieure est recommandée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale, l'exposition au bosutinib est augmentée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).
• +Tableau 1: Ajustements de la posologie en cas d'insuffisance hépatique et rénale
• + Doses initiales recommandées
• + LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique dans le cas d'une résistance ou d'une intolérance aux traitements antérieurs
• -Insuffisance hépatique
• -Légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C) 200 mg par jour 200 mg par jour
• -Insuffisance rénale
• -Modérée (clairance de la créatinine [CLCr] 30 à <50 ml/min) 300 mg par jour 400 mg par jour
• -Insuffisance rénale grave (CLCr <30 ml/min) 200 mg par jour 300 mg par jour
• - Une augmentation de la posologie à 400 mg une fois par jour chez le patient avec une insuffisance rénale modérée ou à 300 mg une fois par jour chez le patient avec une insuffisance rénale grave peut être envisagée si le patient ne présente pas d'effets indésirables de 3e degré ou de degré plus élevé et ne montre pas de réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire suffisante. Une augmentation de la posologie à 500 mg une fois par jour chez le patient avec une insuffisance rénale modérée ou à 400 mg une fois par jour chez le patient avec une insuffisance rénale grave peut être envisagée si le patient ne présente pas d'effets indésirables de 3e degré ou de degré plus élevé et ne montre pas de réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire suffisante.
• +Trouble de la fonction hépatique
• +Léger (Child-Pugh A), modéré (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) 200 mg par jour 200 mg par jour
• +Trouble de la fonction rénale
• +Trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CLCr] 30 à <50 ml/min) 300 mg par jour 400 mg par jour
• +Trouble sévère de la fonction rénale (CLCr <30 ml/min) 200 mg par jour 300 mg par jour
• + Une augmentation de la posologie à 400 mg une fois par jour chez le patient présentant un trouble modéré de la fonction rénale ou à 300 mg une fois par jour chez le patient présentant un trouble sévère de la fonction rénale peut être envisagée si le patient ne présente pas d'effets indésirables de 3e degré ou supérieurs et ne montre pas de réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire suffisante. Une augmentation de la posologie à 500 mg une fois par jour chez le patient présentant un trouble modéré de la fonction rénale ou à 400 mg une fois par jour chez le patient présentant un trouble sévère de la fonction rénale peut être envisagée si le patient ne présente pas d'effets indésirables de 3e degré ou supérieurs et ne montre pas de réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire suffisante.
• -Utilisation chez les enfants et les adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Bosulif n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
• -Utilisation chez les patients âgés
• -
• +Patients âgés
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Bosulif n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
• -Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont généralement apparues pour la première fois au cours des 3 premiers mois de traitement.
• -Des élévations simultanées des ALAT ou ASAT à ≥3× la limite supérieure de la norme et de la bilirubine totale à >2× la limite supérieure de la norme accompagnées de valeurs de la phosphatase alcaline <2× la limite supérieure de la norme ont été observées dans les études cliniques avec Bosulif chez 1/1'611 patients (moins de 0.1%), sans implication possible d'autres causes. Ce résultat est tiré d'une étude sur le cancer du sein portant sur le Bosulif en association avec le létrozole.
• +Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont généralement survenues pour la première fois au cours des 3 premiers mois de traitement.
• +Des élévations simultanées des ALAT ou ASAT à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine totale à >2x la limite supérieure de la norme accompagnées de valeurs de la phosphatase alcaline <2x la limite supérieure de la norme ont été observées dans les études cliniques avec Bosulif chez 1/1'611 patients (moins de 0.1%), sans implication possible d'autres causes. Ce résultat est tiré d'une étude sur le cancer du sein portant sur Bosulif en association avec le létrozole.
• -En cas d'apparition de diarrhée et de vomissement, les patients seront traités selon des usages habituels, y compris par des médicaments anti-diarrhéiques et/ou une réhydratation. De plus, le traitement par Bosulif sera temporairement interrompu, la dose réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'apparition de diarrhée et de vomissement, les patients doivent être traités selon l'usage habituel, y compris par des médicaments anti-diarrhéiques et/ou une réhydratation. De plus, le traitement par Bosulif doit être temporairement interrompu, la dose réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Au cours du premier mois, il faut réaliser un hémogramme complet chaque semaine, puis une fois par mois ou selon la pertinence clinique.
• +Au cours du premier mois, un hémogramme complet doit être réalisé chaque semaine, puis une fois par mois ou selon la pertinence clinique.
• -Parmi les 1'272 patients qui ont reçu au moins une dose de bosutinib dans le cadre des études cliniques, 4 (0.3%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms) et 9 (0.8%) un allongement de l'intervalle QTcF de plus de 60 ms par rapport à la situation initiale. En raison des critères d'inclusion, les patients atteints de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives y compris un allongement du QT en ont été exclus de cette étude.
• -Dans l'étude TQT, l'effet d'une dose de 500 mg de bosutinib sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié au cours d'une étude randomisée, en double aveugle (par rapport au bosutinib), en dose unique, contrôlée par placébo et ouverte, avec la moxifloxacine, en crossover chez 60 volontaires sains. Les résultats de cette étude indiquent que la prise de bosutinib à la dose recommandée de 500 mg une fois par jour pendant les repas n'induit aucun allongement de l'intervalle QTc chez les volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib associé à 400 mg de kétoconazole (pour obtenir des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib), la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la modification moyenne du QTc à tous les moments après administration était <10 msec. Une élévation de >5 msec jusqu'à 9.6 msec corrélée au taux plasmatique a toutefois été constatée.
• -Les données concernant les patients atteints de maladies cardiovasculaires étant limitées, de tels patients doivent être traités avec prudence. Un traitement concomitant par des médicaments ayant pour effet un allongement du QT doit être évité et un syndrome du QT long doit être exclu avant le début du traitement.
• +Parmi les 1'272 patients qui ont reçu au moins une dose de bosutinib dans le cadre des études cliniques, 4 patients (0.3%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms) et 9 patients (0.8%) un allongement de l'intervalle QTcF de plus de 60 ms par rapport à la situation initiale. En raison des critères d'inclusion, les patients atteints de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, y compris un allongement du QT, étaient exclus de cette étude.
• +Dans l'étude TQT, l'effet d'une dose de 500 mg de bosutinib sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié au cours d'une étude randomisée, en double aveugle (par rapport au bosutinib), en dose unique, contrôlée par placébo et ouverte, avec la moxifloxacine, en crossover chez 60 volontaires sains. Les résultats de cette étude indiquent que la prise de bosutinib à la dose recommandée de 500 mg une fois par jour pendant les repas n'induit aucun allongement de l'intervalle QT chez les volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib associé à 400 mg de kétoconazole (pour obtenir des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib), la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la modification moyenne du QTc à tous les moments après administration était <10 msec. Une élévation de >5 msec jusqu'à 9.6 msec corrélée au taux plasmatique a toutefois été constatée.
• +Les données concernant les patients atteints de maladies cardiovasculaires étant limitées, ces patients doivent être traités avec prudence. Tout traitement concomitant par des médicaments ayant pour effet un allongement du QT doit être évité et tout syndrome du QT long doit être exclu avant le début du traitement.
• -Le traitement par Bosulif peut provoquer une rétention liquidienne, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, un œdème pulmonaire et/ou des œdèmes périphériques.
• -Les patients seront pris en charge selon les usages habituels et traités, le cas échéant. De plus, on devrait interrompre temporairement la thérapie par Bosulif, réduire la dose ou arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance rénale
• -Chez les patients sous Bosulif, on observe une réduction du taux de filtration glomérulaire facturé (eGFR), qui s'accentue avec le temps.
• -Chez 247 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui ont été traités pendant au moins 3 mois à une dose de 400 mg une fois par jour, la diminution médiane de l'eGFR après 3 mois était de 4.9 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Chez 216 patients qui ont été traités pendant au moins 12 mois, la diminution médiane de l'eGFR après 12 mois était de 11.1 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ.
• -Chez 214 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui ont été traités pendant au moins 3 mois à une dose de 500 mg une fois par jour, la diminution médiane de l'eGFR après 3 mois était de 5.1 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Chez 187 patients qui ont été traités pendant au moins 12 mois, la diminution médiane de l'eGFR après 12 mois était de 9.2 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ.
• -Chez 429 patients atteints d'une leucémie Ph+ qui ont été traités pendant au moins 3 mois dans l'étude de phase I/II à bras unique sur des patients atteints de LMC présentant une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, la diminution médiane d'eGFR après 3 mois s'élevait à 5.29 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Chez 167 patients qui ont été traités pendant au moins 48 mois, la diminution médiane d'eGFR après 48 mois était de 10.51 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Il est important de surveiller la fonction rénale des patients au début du traitement et pendant le traitement par Bosulif. Il convient de faire preuve d'une vigilance accrue chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou qui présentent des facteurs de risque de troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave, une réduction de la posologie est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le traitement par Bosulif peut provoquer une rétention liquidienne, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, des œdèmes pulmonaires et/ou des œdèmes périphériques.
• +Les patients doivent être pris en charge selon l'usage habituel et traités, le cas échéant. De plus, il convient d'interrompre temporairement le traitement par Bosulif, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients sous Bosulif, une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) qui s'accentue avec le temps a été observée.
• +Chez 247 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui ont été traités pendant au moins 3 mois à une dose de 400 mg une fois par jour, la diminution médiane du DFGe après 3 mois était de 4.9 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Chez 216 patients qui ont été traités pendant au moins 12 mois, la diminution médiane du DFGe après 12 mois était de 11.1 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ.
• +Chez 214 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui ont été traités pendant au moins 3 mois à une dose de 500 mg une fois par jour, la diminution médiane du DFGe après 3 mois était de 5.1 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Chez 187 patients qui ont été traités pendant au moins 12 mois, la diminution médiane du DFGe après 12 mois était de 9.2 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ.
• +Chez 429 patients atteints d'une leucémie Ph+ qui ont été traités pendant au moins 3 mois dans l'étude de phase I/II à bras unique sur des patients atteints de LMC présentant une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, la diminution médiane du DFGe après 3 mois s'élevait à 5.29 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Chez 167 patients qui ont été traités pendant au moins 48 mois, la diminution médiane du DFGe après 48 mois était de 10.51 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Il est important de surveiller la fonction rénale des patients au début et pendant le traitement par Bosulif. Il convient de faire preuve d'une vigilance accrue chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale préexistants ou qui présentent des facteurs de risque de troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, une réduction de la dose est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• -Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Bosulif. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Bosulif et plusieurs mois après la fin du traitement, afin de détecter tout signe ou symptôme d'une hépatite B active.
• +Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de toute infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Bosulif. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux qui présentent une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Bosulif et plusieurs mois après la fin du traitement, afin de détecter tout signe ou symptôme d'une hépatite B active.
• -Bosulif est un substrat du CAP3A4. L'administration concomitante de Bosulif avec d'autres médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut donc entraîner des interactions.
• -Effets d'autres médicaments sur le Bosutinib
• -Inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP3A)
• -Dans une étude incluant 24 volontaires sains, cinq doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 100 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de Bosutinib à l'état de jeûne, le kétoconazole a multiplié la Cmax du bosutinib par 5.2 et l'AUC par 8.6.
• -Dans une étude incluant 20 volontaires sains, une dose unique de 125 mg d'aprépitant (un inhibiteur du CYP3A modérément puissant) a été administrée simultanément à une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de bosutinib après un repas, l'aprépitant a multiplié la Cmax du bosutinib par 1.5 et l'AUC par 2.0.
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, voriconazole, (ou les molécules non autorisées en Suisse conivaptan, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, télaprévir et télithromycine) ou d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants tels que aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, produits à base de pamplemousse, imatinib, vérapamil (ou les molécules non autorisées en Suisse amprénavir et darunavir/ritonavir) doit être évitée, puisqu'elle peut induire une augmentation de la concentration plasmatique du bosutinib.
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit avoir lieu avec prudence.
• -Si l'administration concomitante de bosutinib et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est indispensable, une réduction de la dose de bosutinib doit être considérée.
• -Dans la mesure du possible, il est recommandé de choisir un autre médicament associé dépourvu ou doté d'un potentiel d'inhibition enzymatique minime.
• -Inducteurs du CYP3A
• -Dans une étude incluant 24 volontaires sains, six doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de 500 mg de bosutinib prise après un repas, la rifampicine a induit une diminution des valeurs de la Cmax du bosutinib de 14% et de 6% de l'AUC.
• -L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A tels que carbamazépine, millepertuis, phénytoïne, rifampicine ou d'inducteurs modérés du CYP3A tels que bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil (ou la nafcilline non autorisée en Suisse) et de bosutinib doit être évitée. L'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit avoir lieu avec prudence.
• -Inhibiteurs de la pompe à protons (PPI)
• -Dans une étude incluant 24 volontaires sains à jeun, l'administration concomitante d'une dose unique (400 mg) par voie orale de bosutinib et de doses multiples orales de lansoprazole (60 mg) a induit une diminution à 54% de la Cmax du bosutinib et à 74% de l'AUC par rapport aux valeurs consécutives à l'administration d'une dose isolée de bosutinib (400 mg). In vitro, le bosutinib présente une hydrosolubilité pH-dépendante. L'administration concomitante de bosutinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons (PPI) doit avoir lieu avec prudence.
• -Effets du bosutinib sur d'autres médicaments
• +Bosulif est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de Bosulif avec d'autres médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut donc entraîner des interactions.
• +Effets de Bosulif sur d'autres médicaments
• -Dans une étude incluant 27 sujets sains, une dose unique de 500 mg de bosutinib a été administrée simultanément à une dose unique de 150 mg de mésilate de dabigatran étexilate (un substrat de la glycoprotéine P [P-gp]). Par rapport à l'administration isolée de mésilate de dabigatran étexilate après un repas, le bosutinib n'a pas provoqué d'augmentation de la Cmax ou de l'AUC du dabigatran. Les résultats de l'étude indiquent que le bosutinib n'est pas un inhibiteur clinique de la P-gp.
• +Dans une étude incluant 27 sujets sains, une dose unique de 500 mg de bosutinib a été administrée simultanément à une dose unique de 150 mg de mésylate de dabigatran étexilate (un substrat de la glycoprotéine P [P-gp]). Par rapport à l'administration isolée de mésylate de dabigatran étexilate après un repas, le bosutinib n'a pas provoqué d'augmentation de la Cmax ou de l'AUC du dabigatran. Les résultats de l'étude indiquent que le bosutinib n'est pas un inhibiteur clinique de la P-gp.
• -Des études in vitro indiquent que le bosutinib n'influence pas le métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et du CYP3A4.
• +Des études in vitro indiquent que le bosutinib n'influence pas le métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4.
• -Des études in vitro indiquent une inhibition possible de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal ainsi que de l'OCT1. La concentration plasmatique de substrats de la BCRP et de l'OCT1 peut être augmentée en cas de prise concomitante de Bosutinib.
• +Des études in vitro indiquent une inhibition possible de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal ainsi que de l'OCT1. La concentration plasmatique de substrats de la BCRP et de l'OCT1 peut être augmentée en cas de prise concomitante de bosutinib.
• -Des études in vitro indiquent un faible potentiel de Bosutinib pour l'inhibition de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP au niveau systémique), l'organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, l'OATP1B3, l'organic anion transporter (OAT)1, l'OAT3, l'organic cation transporter (OCT)2 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Des études in vitro indiquent un faible potentiel du bosutinib pour l'inhibition de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP au niveau systémique), de l'organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, de l'OATP1B3, de l'organic anion transporter (OAT)1, de l'OAT3 et de l'organic cation transporter (OCT)2 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Effets d'autres médicaments sur Bosulif
• +Inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP3A)
• +Dans une étude incluant 24 volontaires sains, cinq doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 100 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de Bosutinib à jeun, le kétoconazole a multiplié la Cmax du bosutinib par 5.2 et l'AUC par 8.6.
• +Dans une étude incluant 20 volontaires sains, une dose unique de 125 mg d'aprépitant (un inhibiteur du CYP3A modérément puissant) a été administrée simultanément à une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de bosutinib après un repas, l'aprépitant a multiplié la Cmax du bosutinib par 1.5 et l'AUC par 2.0.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, voriconazole (ou les molécules non autorisées en Suisse conivaptan, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, télaprévir et télithromycine) ou d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants tels que aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, produits à base de pamplemousse, imatinib, vérapamil (ou les molécules non autorisées en Suisse amprénavir et darunavir/ritonavir) doit être évitée, puisqu'elle peut induire une augmentation de la concentration plasmatique du bosutinib.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit se faire avec prudence.
• +Si l'administration concomitante de bosutinib et d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, une réduction de la dose de bosutinib doit être considérée.
• +Dans la mesure du possible, il est recommandé de choisir un autre médicament associé dépourvu de potentiel d'inhibition enzymatique ou doté d'un potentiel d'inhibition enzymatique minime.
• +Inducteurs du CYP3A
• +Dans une étude incluant 24 volontaires sains, six doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de 500 mg de bosutinib prise après un repas, la rifampicine a induit une diminution des valeurs de la Cmax du bosutinib de 14% et de l'AUC de 6%.
• +L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A tels que carbamazépine, millepertuis, phénytoïne, rifampicine ou d'inducteurs modérés du CYP3A tels que bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil (ou la nafcilline non autorisée en Suisse) et de bosutinib doit être évitée. L'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit se faire avec prudence.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
• +Dans une étude incluant 24 volontaires sains à jeun, l'administration concomitante d'une dose unique (400 mg) par voie orale de bosutinib et de doses multiples orales de lansoprazole (60 mg) a induit une diminution à 54% de la Cmax du bosutinib et à 74% de l'AUC par rapport aux valeurs consécutives à l'administration d'une dose isolée de bosutinib (400 mg). In vitro, le bosutinib présente une hydrosolubilité pH-dépendante. L'administration concomitante de bosutinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) doit se faire avec prudence.
• +
• -Les données concernant l'administration du Bosulif chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude adéquate et suffisamment contrôlée chez la femme enceinte. Au cours d'études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction et une toxicité sur le développement (y compris tératogénicité) ont été démontrées (voir «Données précliniques»). La radioactivité provenant du bosutinib marqué a été retrouvée chez les fœtus de rats. Il n'est pas recommandé d'utiliser Bosulif pendant la grossesse ou chez les femmes aptes à procréer, n'utilisant pas de moyen de contraception. En cas d'administration de Bosulif pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Bosulif, la patiente devra être informée sur la possibilité d'atteinte fœtale.
• +Les données concernant l'administration de Bosulif chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude adéquate et suffisamment contrôlée chez la femme enceinte. Au cours d'études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction et une toxicité sur le développement (y compris une tératogénicité) ont été démontrées (voir «Données précliniques»). La radioactivité provenant du bosutinib marqué a été retrouvée chez les fœtus de rats. Il n'est pas recommandé d'utiliser Bosulif pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement par bosutinib et au moins 1 mois après la dernière dose. En cas d'administration de Bosulif pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Bosulif, la patiente doit être informée sur la possibilité d'atteintes fœtales.
• -Pendant le traitement par Bosulif, les femmes ne doivent pas allaiter ou administrer leur lait à des nourrissons ou des petits enfants. On ignore si le bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain, mais l'excrétion de la radioactivité associée au bosutinib a pu être démontrée dans le lait, au cours d'une étude chez l'animal. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel humain, un risque potentiel pour le nourrisson ne peut être exclu.
• +Pendant le traitement par Bosulif, les femmes ne doivent pas allaiter ou administrer leur lait à des nourrissons ou des enfants en bas âge. On ignore si le bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain, mais l'excrétion de la radioactivité associée au bosutinib a pu être démontrée dans le lait, au cours d'une étude chez l'animal. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel humain, un risque potentiel pour le nourrisson ne peut être exclu.
• -Les données non cliniques laissent supposer que Bosutinib peut nuire à la fonction de reproduction et à la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Les conclusions non cliniques laissent supposer que le bosutinib peut nuire à la fonction de reproduction et à la fertilité chez l'humain (voir «Données précliniques»).
• -Il n'existe aucune étude concernant l'effet du Bosulif sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines. Les patients qui développent sous traitement par Bosulif des vertiges, de la fatigue, des troubles visuels ou d'autres effets indésirables pouvant altérer l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines en toute sécurité doivent renoncer à ces activités, pendant toute la durée de ces effets indésirables.
• +Aucune étude concernant l'effet de Bosulif sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines n'a été effectuée. Les patients qui développent sous traitement par Bosulif des vertiges, de la fatigue, des troubles visuels ou d'autres effets indésirables pouvant altérer l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines en toute sécurité doivent renoncer à ces activités pendant toute la durée de ces effets indésirables.
• -Les événements décrits ci-après sont ceux qui ont été définis comme des effets indésirables de Bosutinib après évaluation de toutes les informations disponibles, y compris des études cliniques, des études de sécurité après la mise sur le marché et des notifications spontanées.
• -Les fréquences des effets indésirables suivants sont basées sur ceux qui ont été rapportés au cours des études cliniques de Bosulif. Les études reposent sur l'exploitation des données concernant les évènements indésirables observés chez 1'521 patients atteints de LMC CP nouvellement diagnostiquées, de LMC présentant une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs et d'autres leucémies Ph+ et de tumeurs solides évolutives, ayant reçu au moins une dose de Bosulif en monothérapie.
• -Les réactions indésirables apparues, tous grades de toxicité confondus, chez ≥20% des patients étaient: diarrhée (74.6%); nausée (44.3%), vomissement (35.5%), douleurs abdominales (33.7%), thrombocytopénie (30.2%), éruption (29.6%), fatigue (26.0%), ALAT augmentées (23.6%) et fièvre (21%).
• -Les classes de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les événements décrits ci-après sont ceux qui ont été définis comme des effets indésirables du bosutinib après évaluation de toutes les informations disponibles, y compris des études cliniques, des études de sécurité après la mise sur le marché et des notifications spontanées.
• +Les fréquences sont basées sur les effets indésirables qui ont été rapportés au cours des études cliniques sur Bosulif. Les études reposent sur l'exploitation des données concernant les évènements indésirables observés chez 1'521 patients atteints de LMC CP nouvellement diagnostiquées, de LMC associée à une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, d'autres leucémies Ph+ et de tumeurs solides avancées, ayant reçu au moins une dose de Bosulif en monothérapie.
• +Les réactions indésirables apparues, tous grades de toxicité confondus, chez ≥20% des patients étaient: diarrhée (74.6%); nausée (44.3%), vomissement (35.5%), douleurs abdominales (33.7%), thrombopénie (30.2%), rash (29.6%), fatigue (26.0%), ALAT augmentées (23.6%) et fièvre (21%).
• +Les classes de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infection des voies respiratoires (11.8%) (y compris infection des voies respiratoires inférieures, infection virales des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virales des voies respiratoires supérieures), rhinopharyngite (11.2%).
• +Très fréquents: infection de l'appareil respiratoire (11.8%) (y compris infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures), rhinopharyngite (11.2%).
• -Très fréquents: céphalée (19.1%), sensation vertigineuse (10.1%).
• +Très fréquents: céphalée (19.1%), vertiges (10.1%).
• -Fréquents: hypertension (y compris tension artérielle élevée, pression artérielle systolique augmentée, hypertension essentielle, crise hypertensive).
• +Fréquents: hypertension (y compris pression artérielle augmentée, pression artérielle systolique augmentée, hypertension artérielle essentielle, crise aiguë d'hypertension).
• -Très fréquents: diarrhée (74.6%), nausée (44.3%), vomissement (35.5%), douleur abdominales (33.7%) (y compris gêne abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, douleur gastro-intestinales).
• +Très fréquents: diarrhée (74.6%), nausée (44.3%), vomissement (35.5%), douleur abdominale (33.7%) (y compris gêne abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale).
• -Fréquents: amylase sanguine augmentée, bilirubine sanguine augmentée (y compris hyperbilirubinémie), GGT augmentée, fonction hépatique anormale (y compris test hépatique anormal, test hépatique augmenté, transaminases augmentées), hépatotoxicité (y compris hépatite, hépatite toxique, trouble du foie ).
• +Fréquents: amylase augmentée, bilirubine sanguine augmentée (y compris hyperbilirubinémie), GGT augmentée, fonction hépatique anormale (y compris test hépatique anormal, test hépatique augmenté, transaminases augmentées), hépatotoxicité (y compris hépatite, hépatite toxique, trouble hépatique).
• -Occasionnels: rash avec exfoliation, éruption d'origine médicamenteuse, érythème polymorphe.
• -Inconnu: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Occasionnels: dermatite exfoliatrice, éruption d'origine médicamenteuse, érythème polymorphe.
• +Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson.
• -Fréquents: créatinine sanguine augmentée, insuffisance rénale aiguë, altération de la fonction rénale, insuffisance rénale.
• +Fréquents: créatinine sérique augmentée, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, atteinte de la fonction rénale.
• -Très fréquents: fatigue (26.0%) (y compris malaise), fièvre (21%), œdème (12.4%) (y compris œdème de la face, œdème localisé, œdème périphérique), asthénie (11.1%).
• +Très fréquents: fatigue (26.0%) (y compris malaise), fièvre (21%), œdème (12.4%) (y compris œdèmes de la face, œdèmes localisés, œdèmes périphériques), asthénie (11.1%).
• -Réactivation de l'hépatite B
• +Description de certains effets indésirables
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les expériences de surdosage de Bosulif dans les études cliniques se limitent à quelques cas. Aucun effet indésirable médicamenteux grave n'a été rapporté dans le cadre d'un surdosage. Les patients ayant pris une dose excessive de Bosulif doivent être gardés en observation et bénéficier des mesures thérapeutiques nécessaires.
• +Les expériences de surdosage de Bosulif dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Aucun effet indésirable médicamenteux grave n'a été rapporté dans le cadre d'un surdosage. Les patients ayant pris une dose excessive de Bosulif doivent être gardés en observation et bénéficier des mesures thérapeutiques de soutien nécessaires.
• -Code ATC: L01XE14
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Le bosutinib inhibe la protéine kinase BCR-ABL. En outre, bosutinib est un inhibiteur des kinases de la famille Src, y compris Src, Lyn et Hck. Le bosutinib exerce une inhibition minimale du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor, PDGF) et du c-Kit. En outre, le bosutinib inhibe les tyrosines kinases réceptrices c-Fms, EphA et les récepteurs B, les kinases de la famille Trk, les kinases de la famille Axl, les kinases de la famille Tec, quelques membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.
• -Dans les études in-vitro, le bosutinib inhibe la prolifération et réduit la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ ainsi que les cellules primitives LMC dérivées des patients. Le bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans les lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par le bosutinib a réduit la taille des tumeurs LMC se développant chez les souris Nude, et inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines, exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib.
• +Code ATC
• +L01XE14
• +Mécanisme d'action
• +Le bosutinib inhibe la protéine kinase BCR-ABL. En outre, le bosutinib est un inhibiteur des kinases de la famille Src, y compris Src, Lyn et Hck. Le bosutinib exerce une inhibition minimale du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor, PDGF) et du c-Kit. Le bosutinib inhibe également les tyrosines kinases réceptrices c-Fms, EphA et les récepteurs B, les kinases de la famille Trk, les kinases de la famille Axl, les kinases de la famille Tec, quelques membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.
• +Pharmacodynamique
• +Dans les études in vitro, le bosutinib inhibe la prolifération et réduit la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ ainsi que les cellules primitives LMC dérivées des patients. Le bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans les lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs LMC se développant chez les souris nude, et inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines, exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib.
• -Dans une étude de supériorité de phase 3, ouverte, multicentrique, à deux bras, l'efficacité et la sécurité de 400 mg de bosutinib une fois par jour en monothérapie ont été évaluées par rapport à 400 mg d'imatinib une fois par jour en monothérapie chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiquée. Pour cette étude, 536 patients (268 par groupe de traitement) atteints de LMC Ph+ ou Ph- CP nouvellement diagnostiquée ont été randomisés (population en intention de traiter [ITT]), dont 487 patients (246 dans le groupe sous bosutinib et 241 dans le groupe sous imatinib) atteints d'une LMC Ph+ et présentant le transcrit b2a2 et/ou b3a2 en situation initiale, ainsi qu'un nombre de copies BCR-ABL >0 en situation initiale (population en intention de traiter modifié [ITTm]).
• -L'objectif primaire de l'étude était de comparer la proportion de patients dans la population ITTm qui, dans le bras sous bosutinib, a atteint à 12 mois (48 semaines) le critère primaire d'évaluation, une bonne réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR), par rapport au bras sous imatinib. Une réponse moléculaire majeure a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL (correspondant à une réduction de ≥3 log depuis la situation initiale standardisée) avec au moins 3'000 transcrits ABL selon les mesures réalisées au laboratoire central. Les critères d'efficacité secondaires étaient la MMR à 18 mois, la durée de la MMR, la réponse cytogénétique complète (complete cytogenetic response, CCyR) à 12 mois, la durée de la CCyR, la survie sans événements (event free survival, EFS) et la survie globale (overall survival, OS). Une réponse cytogénétique complète a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse de bandes de chromosomes de ≥20 métaphases d'un échantillon de moelle osseuse recueilli par aspiration ou une MMR, si une analyse cytogénétique appropriée n'était pas disponible. Les valeurs de p pour d'autres critères d'évaluation que la MMR à 12 mois et la CCyR à 12 mois n'ont pas été adaptées pour des comparaisons multiples.
• +Dans une étude de supériorité de phase 3, ouverte, multicentrique, à deux bras, l'efficacité et la sécurité de 400 mg de bosutinib une fois par jour en monothérapie ont été évaluées par rapport à 400 mg d'imatinib une fois par jour en monothérapie chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiquée. Pour cette étude, 536 patients (268 par groupe de traitement) atteints de LMC Ph+ ou Ph- CP nouvellement diagnostiquée ont été randomisés (population en intention de traiter [ITT]), dont 487 patients (246 dans le groupe sous bosutinib et 241 dans le groupe sous imatinib) atteints d'une LMC Ph+ et présentant le transcrit b2a2 et/ou b3a2 en situation initiale, ainsi qu'un nombre de copies BCR-ABL >0 à l'inclusion (population en intention de traiter modifiée [ITTm]).
• +L'objectif primaire de l'étude était de comparer la proportion de patients dans la population ITTm qui, dans le bras sous bosutinib, a atteint à 12 mois (48 semaines) le critère primaire d'évaluation, une réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR), par rapport au bras sous imatinib. Une réponse moléculaire majeure a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL (correspondant à une réduction de ≥3 log depuis la situation initiale standardisée) avec au moins 3'000 transcrits ABL selon les mesures réalisées au laboratoire central. Les critères d'efficacité secondaires étaient la MMR à 18 mois, la durée de la MMR, la réponse cytogénétique complète (complete cytogenetic response, CCyR) à 12 mois, la durée de la CCyR, la survie sans événements (event free survival, EFS) et la survie globale (overall survival, OS). Une réponse cytogénétique complète a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse de bandes de chromosomes de ≥20 métaphases d'un échantillon de moelle osseuse recueilli par aspiration ou une MMR, si une analyse cytogénétique appropriée n'était pas disponible. Les valeurs de p pour d'autres critères d'évaluation que la MMR à 12 mois et la CCyR à 12 mois n'ont pas été adaptées pour des comparaisons multiples.
• -Les données concernant la MMR à 18 mois, l'EFS et l'OS n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Dans la population ITTm, l'incidence cumulée d'événements en relation avec la survie sans événement (EFS) à 48 semaines était similaire dans le bras sous bosutinib et dans le bras sous imatinib (3.7% [IC 95%: 1.8, 6.7] vs 6.4% [IC 95%: 3.7, 10.0]), et l'estimation de Kaplan-Meier (K-M) pour la survie globale (OS) à la semaine 48 s'élevait à 99.6% (IC 95%: 97.0, 99.9) pour le bras sous bosutinib et à 97.9% (IC 95%: 95.0, 99.1) pour le bras sous imatinib.
• -LMC Ph+ en phase chronique (CP), en phase accélérée (AP) ou en crise blastique (BP) présentant une résistance ou une intolérance à l'imatinib
• -Dans une étude ouverte à bras unique chez des patients présentant une LMC (phase chronique [CP], phase accélérée [AP] ou crise blastique [BP]) présentant une résistance ou une intolérance à l'imatinib ou à l'imatinib et au dasatinib et/ou au nilotinib, 546 patients ont été traités par 500 mg de bosutinib.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'estimation du taux de MCyR chez les patients LMC CP résistants à l'imatinib. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient: le taux MCyR chez les patients LMC CP et qui avaient une intolérance à l'imatinib; le délai d'apparition et la durée du MCyR chez les patients atteints de LMC CP; le délai d'apparition et la durée de la réponse hématologique complète (CHR); le taux MCyR chez les patients atteints de LMC CP résistants au dasatinib ou au nilotinib ou intolérants au dasatinib; les taux de survie globale et de survie sans progression à 1 et 2 ans; le taux de CHR chez les patients présentant une LMC AP/BP; et le taux de réponse hématologique globale (OHR) chez les patients atteints d'une LMC AP/BP. La réponse moléculaire était un critère exploratoire, elle n'a pas été évaluée en comparaison internationale.
• +Les données concernant la MMR à 18 mois, l'EFS et l'OS n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Dans la population ITTm, l'incidence cumulée d'événements en relation avec la survie sans événements (EFS) à 48 semaines était similaire dans le bras sous bosutinib et dans le bras sous imatinib (3.7% [IC 95%: 1.8, 6.7] vs 6.4% [IC 95%: 3.7, 10.0]), et l'estimation de Kaplan-Meier (K-M) pour la survie globale (OS) à la semaine 48 s'élevait à 99.6% (IC 95%: 97.0, 99.9) pour le bras sous bosutinib et à 97.9% (IC 95%: 95.0, 99.1) pour le bras sous imatinib.
• +LMC Ph+ en phase chronique (CP), en phase accélérée (AP) ou en crise blastique (BP) associée à une résistance ou une intolérance à l'imatinib
• +Dans une étude ouverte à bras unique chez des patients présentant une LMC (phase chronique [CP], phase accélérée [AP] ou crise blastique [BP]) et une résistance ou une intolérance à l'imatinib ou à l'imatinib et au dasatinib et/ou au nilotinib, 546 patients ont été traités par 500 mg de bosutinib.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'estimation du taux de MCyR chez les patients atteints de LMC CP résistants à l'imatinib. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient: le taux MCyR chez les patients LMC CP présentant une intolérance à l'imatinib; le délai d'apparition et la durée du MCyR chez les patients atteints de LMC CP; le délai d'apparition et la durée de la réponse hématologique complète (CHR); le taux MCyR chez les patients atteints de LMC CP résistants au dasatinib ou au nilotinib ou intolérants au dasatinib; les taux de survie globale et de survie sans progression à 1 et 2 ans; le taux de CHR chez les patients présentant une LMC AP/BP; et le taux de réponse hématologique globale (OHR) chez les patients atteints d'une LMC AP/BP. La réponse moléculaire était un critère exploratoire, elle n'a pas été évaluée en comparaison internationale.
• -Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définie comme patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib sont résumés dans le Tableau 2.
• +Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définis comme étant les patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib sont résumés dans le Tableau 2.
• - Résistance IM n=182 Intolérance IM n=80
• + Résistance IM n=182 Intolérance IM n=80
• -Le temps médian jusqu'aux MCyR et CCyR n'était pas déterminable pour tous les patients évaluables. Chez les patients qui ont répondu au bosutinib, le temps médian jusqu'aux MCyR et CCyR était de respectivement 12.3 semaines (IC 95%: 12.1, 12.7) et 23.7 semaines (IC 95%: 12.3, 24.1).
• -Parmi les 284 patients atteints de LMC CP traités au préalable par imatinib, 15 patients (5.3%; IC 95%: 3.0, 8.6) ont eu une transformation confirmée en phase accélérée ou en crise blastique pendant le traitement par bosutinib.
• -Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définie comme patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib et un autre ITK sont résumés dans le Tableau 3.
• +Il n'a pas été possible de déterminer le délai médian jusqu'aux MCyR et CCyR pour tous les patients évaluables. Chez les patients qui ont répondu au bosutinib, le temps médian jusqu'aux MCyR et CCyR était de respectivement 12.3 semaines (IC 95%: 12.1, 12.7) et 23.7 semaines (IC 95%: 12.3, 24.1).
• +Parmi les 284 patients atteints de LMC CP traités au préalable par imatinib, 15 patients (5.3%; IC 95%: 3.0, 8.6) ont connu une transition confirmée vers une phase accélérée ou une crise blastique pendant le traitement par bosutinib.
• +Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définis comme étant les patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib et un autre ITK sont résumés dans le Tableau 3.
• - Résistance IM + D (n=36) Intolérance IM + D (n=45) Résistance IM + NI (n=26)
• + Résistance IM + D (n=36) Intolérance IM + D (n=45) Résistance IM + NI (n=26)
• -Le temps médian jusqu'aux MCyR et CCyR pour tous les patients évaluables n'était pas déterminable.
• -Les résultats concernant l'efficacité chez les patients évaluables (définie comme patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) en phase accélérée ou en crise blastique sont résumés dans le Tableau 4.
• +Il n'a pas été possible de déterminer le temps médian jusqu'aux MCyR et CCyR pour tous les patients évaluables.
• +Les résultats concernant l'efficacité chez les patients évaluables (définis comme étant les patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) en phase accélérée ou en crise blastique sont résumés dans le Tableau 4.
• - AP Total (n=72) BP Total (n=60)
• + AP Total (n=72) BP Total (n=60)
• -Remarque: seulement 54 patients en crise blastique étaient évaluables concernant la réponse cytogénétique.
• +Remarque: seuls 54 patients en crise blastique étaient évaluables concernant la réponse cytogénétique.
• -Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosutinib après la prise d'une dose unique (500 mg) avec le repas est de 34%. Le bosutinib a présenté une élévation de l'AUC et de la Cmax proportionnelle à la dose, dans la fourchette posologique située entre 200 mg et 800 mg. Lors de la prise pendant un repas, la Cmax du bosutinib a été multipliée par 1.8 et l'AUC par 1.7 par rapport à une prise à jeun.
• +Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosutinib après la prise d'une dose unique (500 mg) avec le repas est de 34%. Le bosutinib présente une élévation de l'AUC et de la Cmax proportionnelle à la dose, dans la fourchette posologique située entre 200 mg et 800 mg. Lors de la prise pendant un repas, la Cmax du bosutinib a été multipliée par 1.8 et l'AUC par 1.7 par rapport à une prise à jeun.
• -Après administration d'une dose de bosutinib (120 mg) par voie intraveineuse à des participants en bonne santé, le volume de distribution moyen était de 2'441 l. La liaison aux protéines est de 96%.
• +Après administration d'une dose unique de bosutinib (120 mg) par voie intraveineuse à des volontaires sains, le volume de distribution moyen était de 2'441 l. La liaison aux protéines est de 96%.
• -Le bosutinib est principalement métabolisé au niveau du foie. Les métabolites principaux circulant étaient le bosutinib oxychloré (M2) et le bosutinib N-déméthylé (M5); le bosutinib N-oxyde (M6) était un métabolite circulant mineur. L'exposition systémique au M5 était de 25% et au M2 de 19%. L'activité des trois métabolites dans un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src était négligeable.
• +Le bosutinib est principalement métabolisé au niveau du foie. Les principaux métabolites circulants étaient le bosutinib oxychloré (M2) et le bosutinib N-déméthylé (M5); le bosutinib N-oxyde (M6) était un métabolite circulant mineur. L'exposition systémique au M5 était de 25% et au M2 de 19%. L'activité des trois métabolites dans un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src était négligeable.
• -La demi-vie médiane d'élimination est de 33.8 h, la clearance médiane (Cl/F) de 197 l/h. La principale voie d'excrétion était les selles avec 91.3% de la dose; 3.29% de la dose était excrétée dans l'urine. L'excrétion du bosutinib inchangé dans l'urine était de 1%.
• -Le bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants du médicament retrouvés dans les selles. Les études in-vitro sur les microsomes hépatiques humains ont démontré que le principal isoenzyme CYP 450 intervenant dans le métabolisme du bosutinib était le CYP3A4. Aucun métabolisme du bosutinib n'a été observé par CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5. Les enzymes mono-oxydase contenant de la flavine (FMO1, FMO3 et FMO5) sont en mesure de métaboliser le bosutinib en son métabolite N-oxyde.
• +La demi-vie médiane d'élimination est de 33.8 h, la clearance médiane (Cl/F) de 197 l/h. La principale voie d'excrétion était les selles avec 91.3% de la dose; 3.29% de la dose était retrouvée dans l'urine. L'excrétion de bosutinib inchangé dans l'urine était de 1%.
• +Le bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants du médicament retrouvés dans les selles. Les études in vitro sur les microsomes hépatiques humains ont démontré que le principal isoenzyme CYP 450 intervenant dans le métabolisme du bosutinib était le CYP3A4. Aucun métabolisme du bosutinib par le CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5 n'a été observé. Les enzymes mono-oxydase contenant de la flavine (FMO1, FMO3 et FMO5) sont en mesure de métaboliser le bosutinib en son métabolite N-oxyde.
• -Insuffisance hépatique
• -La Cmax du bosutinib plasmatique a été multipliée par 2.4, 2 et 1.5 fois dans les classes A, B, C de Child-Pugh respectivement; l'AUC du bosutinib plasmatique a été multipliée par 2.3, 2 et 1.9 fois. Le t½ du bosutinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par rapport aux volontaires sains.
• -Insuffisance rénale
• -Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique, l'AUC était élevée de 35% et 60% respectivement, par rapport aux volontaires sains.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La Cmax du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.4, 2 et 1.5 fois dans les classes Child-Pugh A, B et C respectivement; l'AUC du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.3, 2 et 1.9 fois. Le t½ du bosutinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par rapport aux volontaires sains.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, l'AUC était augmentée de 35% et 60% respectivement, par rapport aux volontaires sains.
• -Le bosutinib a été étudié dans le cadre d'études évaluant la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la mutagénicité, la toxicité sur la reproduction et la phototoxicité.
• +Le bosutinib a fait l'objet d'études évaluant la sécurité pharmacologique, la toxicité en administration répétée, la mutagénicité, la toxicité sur la reproduction et la phototoxicité.
• -Le bosutinib n'a pas aucun effet sur la fonction respiratoire. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités par bosutinib ont présenté une contraction des pupilles et une démarche anormale. Pour la taille des pupilles, aucun «No observed effect level» (NOEL) n'a été établi; mais le NOEL établi pour la démarche anormale correspondait à une exposition environ 11 fois supérieure à celle des hommes après une dose clinique de 400 mg et 8 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). L'activité in-vitro du bosutinib au cours de tests human ether-a-go-go related gene (hERG) suggérait un risque d'allongement de la repolarisation ventriculaire (intervalle QT). Dans une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n'a entraîné aucune modification de la tension artérielle, aucune arythmie atriale ou ventriculaire anormales ni d'allongement des intervalles PR, QRS ou QT à l'électrocardiogramme (ECG) à des expositions allant jusqu'au triple de l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et jusqu'au double de l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (basé sur la Cmax non liée dans chaque espèce). Une élévation tardive de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, une élévation transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la tension artérielle, ainsi qu'un allongement minime de l'intervalle QTc (<10 msec) ont été observés à des expositions d'environ 5.8 fois à 20 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et de 4.2 fois à 14.6 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (basé sur la Cmax non liée dans chaque espèce). La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n'a pas pu être établie.
• -Toxicité en administration répétée
• -Les études de toxicité en administration répétée menées sur des rats pendant une période de 6 mois au plus et sur des chiens de 9 mois au plus ont révélé que le tractus gastro-intestinal était le principal organe cible pour la toxicité du bosutinib. Les signes cliniques de la toxicité étaient entre autres, des modifications des selles et s'accompagnaient d'une diminution de la prise de nourriture ainsi que d'une diminution du poids corporel, pouvant conduire au décès ou à l'euthanasie élective. Des perforations intestinales, des abcès cryptiques, des ulcères hémorragiques, des œdèmes et vomissement ont aussi été observés. Une comparaison des expositions a révélé que les expositions ne conduisant à aucun effet indésirable dans les études de 6 à 9 mois chez les rats et les chiens correspondaient aux expositions observées chez l'homme après une dose clinique de 400 mg ou de 500 mg (sur la base d'une AUC de la fraction non liée dans chaque espèce).
• +Le bosutinib n'a eu aucun effet sur les fonctions respiratoires. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités par bosutinib ont présenté une contraction réduite des pupilles et une démarche anormale. Pour la taille des pupilles, aucun «No observed effect level» (NOEL) n'a été établi; mais le NOEL établi pour la démarche anormale correspondait à une exposition environ 11 fois supérieure à celle des hommes après une dose clinique de 400 mg et 8 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). L'activité in vitro du bosutinib au cours de tests human ether-à-go-go related gene (hERG) suggérait un risque d'allongement de la repolarisation ventriculaire (intervalle QT). Dans une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n'a entraîné aucune modification de la tension artérielle, aucune arythmie atriale ou ventriculaire anormale ni aucun allongement des intervalles PR, QRS ou QT à l'électrocardiogramme (ECG) à des expositions allant jusqu'au triple de l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et jusqu'au double de l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). Une élévation tardive de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, une élévation transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle, ainsi qu'un allongement minime de l'intervalle QTc (<10 msec) ont été observés à des expositions d'environ 5.8 fois à 20 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et de 4.2 fois à 14.6 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n'a pas pu être établie.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les études de toxicité en administration répétée menées sur des rats pendant une période allant jusqu'à 6 mois et sur des chiens pendant une période allant jusqu'à 9 mois ont révélé que le tractus gastro-intestinal était le principal organe cible pour la toxicité du bosutinib. Les signes cliniques de la toxicité étaient entre autres des modifications des selles et s'accompagnaient d'une diminution de la prise de nourriture ainsi que d'une diminution du poids corporel ayant conduit occasionnellement au décès ou à l'euthanasie élective. Des perforations intestinales, des abcès cryptiques, des ulcères hémorragiques, des œdèmes et des vomissements ont aussi été observés. Une comparaison des expositions a révélé que les expositions ne conduisant à aucun effet indésirable dans les études de 6 à 9 mois chez les rats et les chiens correspondaient aux expositions observées chez l'homme après une dose clinique de 400 mg ou de 500 mg (sur la base d'une AUC non liée dans chaque espèce).
• -Les études de mutagénicité dans des systèmes bactériens in vitro ainsi que dans des systèmes mammaliens in-vivo avec et sans activation métabolique n'ont montré aucun indice du potentiel mutagène du bosutinib.
• -Toxicité sur la reproduction et toxicité sur le développement
• -Dans une étude de fertilité chez les rats, la fertilité des mâles traités était diminuée. Chez les femelles, une augmentation des résorptions de l'embryon ainsi qu'une diminution des implantations et des embryons viables ont été observées.
• -Aucun indice suggérant une toxicité du développement (y compris tératogénicité) n'a été observé chez les rats en allant jusqu'à 10 mg/kg/jour, ce qui représente une exposition 1.6 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et 1.2 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg de bosutinib par jour (sur la base de l'AUC de la fraction non liée dans chaque espèce). Dans une étude chez les rattes allaitantes, une excrétion nette de la radioactivité émanant du bosutinib a été établie en quantité suffisante pour permettre la mesure d'une concentration de radioactivité plasmatique chez les nouveau-nés allaités.
• -Dans une étude de toxicité du développement chez les lapins, on a constaté des anomalies fœtales (fusion des sternèbres, et diverses malformations viscérales chez deux fœtus) ainsi qu'une discrète diminution du poids corporel fœtal, à la dose de 30 mg/kg/jour, toxique pour la mère. L'exposition aux doses maximales testées chez le lapin (10 mg/kg) n'entrainant aucun effet indésirable chez le fœtus correspond à 0.9 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et à 0.7 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg de bosutinib (basé sur l'AUC de la fraction non liée dans chaque espèce).
• +Les études de mutagénicité dans des systèmes bactériens in vitro ainsi que dans des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont montré aucun indice du potentiel mutagène du bosutinib.
• -Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour chez des rats mâles et 15 mg/kg/jour chez les rats femelles. L'exposition atteinte aux doses élevées représentait environ 1.8 fois (mâles) à 3.8 fois (femelles) l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg ainsi que 1.4 fois (mâles) à 2.8 fois (femelles) l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg de bosutinib pour respectivement les rats mâles et les rats femelles (basé sur l'AUC de la fraction non liée dans chaque espèce). Aucun effet carcinogène n'a été observé au cours de cette étude.
• +Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée à des doses orales allant jusqu'à 25 mg/kg/jour chez des rats mâles et 15 mg/kg/jour chez des rats femelles. L'exposition atteinte aux doses élevées représentait environ 1.8 fois (mâles) à 3.8 fois (femelles) l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg ainsi que 1.4 fois (mâles) à 2.8 fois (femelles) l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg de bosutinib pour respectivement les rats mâles et les rats femelles (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce). Aucun effet carcinogène n'a été observé au cours de cette étude.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude de fertilité chez les rats, la fertilité des mâles traités par le bosutinib était diminuée. Chez les femelles, une augmentation des résorptions de l'embryon ainsi qu'une diminution des implantations et des embryons viables ont été observées.
• +Dans une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, le nombre de naissances a diminué sous ≥30 mg/kg/jour. Sous 70 mg/kg/jour, l'incidence de la perte de toute la portée était augmentée et la croissance post-natale de la progéniture a été moindre. La dose à laquelle aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé (10 mg/kg/jour) a entraîné des expositions correspondant à 1.3 et 1.0 fois l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 400 mg et 500 mg respectivement (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce). Dans une étude chez des rattes allaitantes, une excrétion nette de la radioactivité émanant du bosutinib a été établie en quantité suffisante dans le lait pour permettre la mesure d'une concentration de radioactivité plasmatique chez les nouveau-nés allaités.
• +Dans une étude de la toxicité sur le développement chez les lapins, des anomalies fœtales (fusion des sternèbres, et diverses malformations viscérales chez deux fœtus) ainsi qu'une légère diminution du poids corporel fœtal ont été constatées à la dose toxique pour la mère de 30 mg/kg/jour. L'exposition aux doses maximales testées chez le lapin (10 mg/kg) n'entrainant aucun effet indésirable chez le fœtus correspondait à 0.9 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et à 0.7 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg de bosutinib (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce).
• -Le bosutinib absorbe la lumière dans le spectre UV-A et UV-B et se distribue dans la peau et le canal uvéal des rats pigmentés. Le bosutinib n'a toutefois montré aucun potentiel de phototoxicité pour la peau ou les yeux des rats pigmentés ayant été exposé à la lumière UV et au bosutinib; les expositions chez les mâles représentaient jusqu'à au moins 3.0 fois et jusqu'à 2.2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et 500 mg, respectivement (basé sur la Cmax non liée dans chaque espèce).
• +Le bosutinib absorbe la lumière dans le spectre UV-A et UV-B et se distribue dans la peau et le canal uvéal des rats pigmentés. Le bosutinib n'a toutefois montré aucun potentiel de phototoxicité pour la peau ou les yeux des rats pigmentés ayant été exposés à la lumière UV et au bosutinib; les expositions chez les mâles représentaient jusqu'à au moins 3.0 fois et jusqu'à 2.2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et 500 mg, respectivement (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce).
• -Il n'existe aucune incompatibilité physique ou chimique pour ce médicament.
• +Aucune incompatibilité physique ou chimique n'a été identifiée pour ce médicament.
• -Janvier 2019.
• -LLD V019
• +Septembre 2019.
• +LLD V021