• -·Reprise de Bosulif à la même dose lorsque la récupération a eu lieu dans les deux semaines. Si les valeurs sanguines restent basses pendant >2 semaines, réduire la dose de 100 mg après récupération et reprendre le traitement.
• +·Reprise de Bosulif à la même dose lorsque la récupération a eu lieu dans les 2 semaines. Si les valeurs sanguines restent basses pendant >2 semaines, réduire la dose de 100 mg après récupération et reprendre le traitement.
• -Trouble de la fonction hépatique
• +Trouble de la fonction hépatique
• -Trouble de la fonction rénale
• +Trouble de la fonction rénale
• -Le traitement par Bosulif peut provoquer une élévation des transaminases sériques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]).
• -Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont généralement survenues pour la première fois au cours des 3 premiers mois de traitement.
• -Des élévations simultanées des ALAT ou ASAT à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine totale à >2x la limite supérieure de la norme accompagnées de valeurs de la phosphatase alcaline <2x la limite supérieure de la norme ont été observées dans les études cliniques avec Bosulif chez 1/1'611 patients (moins de 0.1%), sans implication possible d'autres causes. Ce résultat est tiré d'une étude sur le cancer du sein portant sur Bosulif en association avec le létrozole.
• +Le traitement par bosutinib peut provoquer une élévation des transaminases sériques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]).
• +Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont généralement survenues pour la première fois au cours des 3 premiers mois de traitement chez les patients atteints de LMC ou de leucémies Ph+.
• +Des élévations simultanées des ALAT ou ASAT à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine totale à >2x la limite supérieure de la norme accompagnées de valeurs de la phosphatase alcaline <2x la limite supérieure de la norme ont été observées dans les études cliniques portant sur le cancer avec le bosutinib chez 2/1'711 (0.1%) patients, sans implication possible d'autres causes.
• -En cas d'apparition de diarrhée et de vomissement, les patients doivent être traités selon l'usage habituel, y compris par des médicaments anti-diarrhéiques et/ou une réhydratation. De plus, le traitement par Bosulif doit être temporairement interrompu, la dose réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'apparition de diarrhée et de vomissement, les patients doivent être traités selon l'usage habituel, y compris par des médicaments anti-diarrhéiques et/ou une réhydratation. De plus, le traitement par bosutinib doit être temporairement interrompu, la dose réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'apparition d'une myélosuppression, le traitement par Bosulif peut être temporairement interrompu, la dose réduite, ou le traitement peut être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'apparition d'une myélosuppression, le traitement par bosutinib peut être temporairement interrompu, la dose réduite, ou le traitement peut être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Parmi les 1'272 patients qui ont reçu au moins une dose de bosutinib dans le cadre des études cliniques, 4 patients (0.3%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms) et 9 patients (0.8%) un allongement de l'intervalle QTcF de plus de 60 ms par rapport à la situation initiale. En raison des critères d'inclusion, les patients atteints de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, y compris un allongement du QT, étaient exclus de cette étude.
• -Dans l'étude TQT, l'effet d'une dose de 500 mg de bosutinib sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié au cours d'une étude randomisée, en double aveugle (par rapport au bosutinib), en dose unique, contrôlée par placébo et ouverte, avec la moxifloxacine, en crossover chez 60 volontaires sains. Les résultats de cette étude indiquent que la prise de bosutinib à la dose recommandée de 500 mg une fois par jour pendant les repas n'induit aucun allongement de l'intervalle QT chez les volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib associé à 400 mg de kétoconazole (pour obtenir des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib), la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la modification moyenne du QTc à tous les moments après administration était <10 msec. Une élévation de >5 msec jusqu'à 9.6 msec corrélée au taux plasmatique a toutefois été constatée.
• +Parmi les 1'372 patients qui ont reçu au moins une dose de bosutinib dans le cadre des études cliniques, 7 patients (0.5%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms) et 11 patients (0.8%) un allongement de l'intervalle QTcF de plus de 60 ms par rapport à la situation initiale. En raison des critères d'inclusion, les patients atteints de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, y compris un allongement du QT, étaient exclus de cette étude.
• +Dans l'étude TQT, l'effet d'une dose de 500 mg de bosutinib sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié au cours d'une étude randomisée, en double aveugle (par rapport au bosutinib), en dose unique, contrôlée par placébo et ouverte, avec la moxifloxacine, en crossover chez 60 volontaires sains. Les résultats de cette étude indiquent que la prise de bosutinib à la dose recommandée de 500 mg une fois par jour pendant les repas n'induit aucun allongement de l'intervalle QT chez les volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib associé à 400 mg de kétoconazole (pour obtenir des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib), la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la modification moyenne du QTc à tous les moments après administration était <10 ms. Une élévation de >5 ms jusqu'à 9.6 ms corrélée au taux plasmatique a toutefois été constatée.
• +Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets dont la fonction hépatique était altérée, une augmentation de la fréquence de l'allongement de l'intervalle QTc >450 ms a été observée et était proportionnelle à la diminution de la fonction hépatique.
• +
• -Le traitement par Bosulif peut provoquer une rétention liquidienne, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, des œdèmes pulmonaires et/ou des œdèmes périphériques.
• -Les patients doivent être pris en charge selon l'usage habituel et traités, le cas échéant. De plus, il convient d'interrompre temporairement le traitement par Bosulif, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le traitement par bosutinib peut provoquer une rétention liquidienne, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, des œdèmes pulmonaires et/ou des œdèmes périphériques.
• +Les patients doivent être pris en charge selon l'usage habituel et traités, le cas échéant. De plus, il convient d'interrompre temporairement le traitement par bosutinib, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients sous Bosulif, une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) qui s'accentue avec le temps a été observée.
• -Chez 247 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui ont été traités pendant au moins 3 mois à une dose de 400 mg une fois par jour, la diminution médiane du DFGe après 3 mois était de 4.9 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Chez 216 patients qui ont été traités pendant au moins 12 mois, la diminution médiane du DFGe après 12 mois était de 11.1 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ.
• -Chez 214 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui ont été traités pendant au moins 3 mois à une dose de 500 mg une fois par jour, la diminution médiane du DFGe après 3 mois était de 5.1 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Chez 187 patients qui ont été traités pendant au moins 12 mois, la diminution médiane du DFGe après 12 mois était de 9.2 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ.
• -Chez 429 patients atteints d'une leucémie Ph+ qui ont été traités pendant au moins 3 mois dans l'étude de phase I/II à bras unique sur des patients atteints de LMC présentant une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, la diminution médiane du DFGe après 3 mois s'élevait à 5.29 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Chez 167 patients qui ont été traités pendant au moins 48 mois, la diminution médiane du DFGe après 48 mois était de 10.51 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur de départ. Il est important de surveiller la fonction rénale des patients au début et pendant le traitement par Bosulif. Il convient de faire preuve d'une vigilance accrue chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale préexistants ou qui présentent des facteurs de risque de troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, une réduction de la dose est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients sous bosutinib, une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) qui s'accentue avec le temps a été observée.
• +Le traitement par bosutinib des patients atteints de LMC peut entraîner une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Dans les études cliniques, une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été observée chez les patients au cours du traitement par bosutinib. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique (chronic phase, CP) et recevant 400 mg, la diminution médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 11.1 ml/min/1.73 m2 après 1 an et de 14.1 ml/min/1.73 m2 après 5 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC non traités antérieurement et recevant 500 mg, la réduction médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 9.2 ml/min/1.73 m2 après 1 an, de 12.0 ml/min/1.73 m2 après 5 ans et de 16.6 ml/min/1.73 m2 après 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients en CP et au stade avancé traités au préalable, qui ont reçu 500 mg, la réduction médiane du DFGe était de 7.6 ml/min/1.73 m2 après 1 an, de 12.3 ml/min/1.73 m2 après 5 ans et de 15.9 ml/min/1.73 m2 après 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC Ph+ préalablement traités par au moins un ITK et recevant 500 mg, la diminution médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 9.2 ml/min/1.73 m2 après 1 an et de 14.5 ml/min/1.73 m2 après 4 ans pour les patients sous traitement.
• +Il est important de surveiller la fonction rénale des patients au début et pendant le traitement par bosutinib. Il convient de faire preuve d'une vigilance accrue chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale préexistants ou qui présentent des facteurs de risque de troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, une réduction de la dose est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Bosulif est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de Bosulif avec d'autres médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut donc entraîner des interactions.
• +Le bosutinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de Bosulif avec d'autres médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut donc entraîner des interactions.
• -Des études in vitro indiquent que le bosutinib n'influence pas le métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4.
• +Des études in vitro indiquent que le bosutinib n'influence pas le métabolisme des médicaments qui sont des substrats des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
• +Résumé du profil de sécurité
• +
• -Les fréquences sont basées sur les effets indésirables qui ont été rapportés au cours des études cliniques sur Bosulif. Les études reposent sur l'exploitation des données concernant les évènements indésirables observés chez 1'521 patients atteints de LMC CP nouvellement diagnostiquées, de LMC associée à une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, d'autres leucémies Ph+ et de tumeurs solides avancées, ayant reçu au moins une dose de Bosulif en monothérapie.
• -Les réactions indésirables apparues, tous grades de toxicité confondus, chez ≥20% des patients étaient: diarrhée (74.6%); nausée (44.3%), vomissement (35.5%), douleurs abdominales (33.7%), thrombopénie (30.2%), rash (29.6%), fatigue (26.0%), ALAT augmentées (23.6%) et fièvre (21%).
• -Les classes de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les fréquences sont basées sur les effets indésirables qui ont été rapportés au cours des études cliniques sur Bosulif. Les études reposent sur l'exploitation des données concernant les évènements indésirables observés chez 1'621 patients atteints de LMC CP nouvellement diagnostiquées, de LMC associée à une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, d'autres leucémies Ph+ et de tumeurs solides avancées, ayant reçu au moins une dose de Bosulif en monothérapie.
• +Les réactions indésirables apparues, tous grades de toxicité confondus, chez ≥20% des patients étaient: diarrhée (76.7%); nausées (44.7%), vomissements (35.9%), fatigue (35.7%), douleurs abdominales (35.1%), rash (30.8%), thrombopénie (30.0%), anémie (27.0%), ALAT augmentées (26.2%), fièvre (22.3%), ASAT augmentées (21.7%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infection de l'appareil respiratoire (11.8%) (y compris infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures), rhinopharyngite (11.2%).
• -Fréquents: grippe, pneumonie (y compris pneumonie atypique), bronchite.
• +Très fréquents: infection de l'appareil respiratoire (13.1%; y compris termes génériques [Preferred Terms, PTs] infection de l'appareil respiratoire, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures), rhinopharyngite (13.1%).
• +Fréquents: grippe (y compris PTs grippe, grippe H1N1), pneumonie (y compris PTs pneumonie atypique, pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumonie fongique, pneumonie nécrosante, pneumonie streptococcique), bronchite.
• -Très fréquents: thrombopénie (30.2%) (y compris diminution de la numération plaquettaire), anémie (25.7%) (y compris diminution de l'hémoglobine), neutropénie (13.1%) (y compris diminution du taux de neutrophiles).
• -Fréquents: leucopénie (y compris diminution du taux de globules blancs).
• +Très fréquents: thrombopénie (30.0%; y compris PTs diminution de la numération plaquettaire, thrombopénie), anémie (27.0%; y compris termes génériques anémie, diminution de l'hémoglobine, globules rouges diminués), neutropénie (13.1%; y compris PTs neutropénie, diminution du taux de neutrophiles).
• +Fréquents: leucopénie (y compris PTs leucopénie, diminution du taux de globules blancs).
• -Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse, choc anaphylactique.
• +Fréquents: hypersensibilité médicamenteuse.
• +Occasionnels: choc anaphylactique.
• -Très fréquents: appétit diminué (17.2%).
• -Fréquents: hypophosphatémie (y compris «phosphore sanguin diminué», déshydratation, hyperkaliémie (y compris «potassium sanguin augmenté»).
• +Très fréquents: appétit diminué (17.0%).
• +Fréquents: hypophosphatémie (y compris PTs phosphore sanguin diminué, hypophosphatémie, déshydratation, hyperkaliémie (y compris termes génériques potassium sanguin augmenté, hyperkaliémie).
• -Très fréquents: céphalée (19.1%), vertiges (10.1%).
• +Très fréquents: céphalées (19.8%), vertiges (10.9%).
• -Fréquents: épanchement péricardique, intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme (y compris syndrome du QT long, tachycardie ventriculaire).
• +Fréquents: épanchement péricardique, intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme (y compris PTs intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme, syndrome du QT long, tachycardie ventriculaire).
• -Fréquents: hypertension (y compris pression artérielle augmentée, pression artérielle systolique augmentée, hypertension artérielle essentielle, crise aiguë d'hypertension).
• +Fréquents: hypertension (y compris PTs pression artérielle augmentée, pression artérielle systolique augmentée, hypertension artérielle essentielle, hypertension, crise aiguë d'hypertension).
• -Très fréquents: dyspnée (12.5%).
• -Fréquents: épanchement pleural.
• -Occasionnels: insuffisance respiratoire, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire aigu.
• +Très fréquents: dyspnée (13.9%), épanchement pleural.
• +Fréquents: hypertension pulmonaire (y compris PTs hypertension artérielle pulmonaire, pression artérielle pulmonaire augmentée, hypertension pulmonaire), insuffisance respiratoire.
• +Occasionnels: œdème pulmonaire aigu (y compris PTs œdème pulmonaire aigu, œdème pulmonaire).
• -Très fréquents: diarrhée (74.6%), nausée (44.3%), vomissement (35.5%), douleur abdominale (33.7%) (y compris gêne abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale).
• -Fréquents: gastrite, hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie anale, hémorragie gastrique, hémorragie intestinale, hémorragie gastro-intestinale basse, hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale haute).
• -Occasionnels: pancréatite aiguë.
• +Très fréquents: diarrhée (76.7%), nausées (44.7%), vomissements (35.9%), douleurs abdominales (35.1%; y compris PTs douleurs abdominales, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse, gêne abdominale, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale).
• +Fréquents: gastrite, hémorragie gastro-intestinale (y compris PTs hémorragie anale, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intestinale, hémorragie gastro-intestinale basse, hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale haute), pancréatite, (y compris PTs pancréatite, pancréatite aiguë).
• -Très fréquents: ALAT augmentées (23.6%), ASAT augmentées (19.4%), lipase augmentée (10.3%) (y compris hyperlipasémie).
• -Fréquents: amylase augmentée, bilirubine sanguine augmentée (y compris hyperbilirubinémie), GGT augmentée, fonction hépatique anormale (y compris test hépatique anormal, test hépatique augmenté, transaminases augmentées), hépatotoxicité (y compris hépatite, hépatite toxique, trouble hépatique).
• -Occasionnels: lésion du foie.
• +Très fréquents: ALAT augmentées (26.2%; y compris PTs ALAT augmentées, ALAT anormales), ASAT augmentées (21.7%), lipase augmentée (13.3%; y compris PTs hyperlipasémie, lipase augmentée).
• +Fréquents: amylase augmentée (y compris PTs amylase augmentée, hyperamylasémie), bilirubine sanguine augmentée (y compris PTs bilirubine conjuguée augmentée, bilirubine sanguine augmentée, bilirubine libre sanguine augmentée, hyperbilirubinémie), GGT augmentée, fonction hépatique anormale (y compris PTs enzyme hépatique augmentée, fonction hépatique anormale, test hépatique anormal, test hépatique augmenté, transaminases augmentées), hépatotoxicité (y compris PTs hépatite, hépatite toxique, hépatotoxicité, trouble hépatique).
• +Occasionnels: lésion du foie (y compris PTs lésion induite du foie, lésion hépatocellulaire, lésion du foie).
• -Très fréquents: rash (29.6%) (y compris rash généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux).
• +Très fréquents: rash (30.8%; y compris PTs rash, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash papuleux, rash maculeux).
• -Occasionnels: dermatite exfoliatrice, éruption d'origine médicamenteuse, érythème polymorphe.
• +Occasionnels: rash médicamenteux, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice.
• -Très fréquents: arthralgie (12.7%), dorsalgie (10.9%).
• +Très fréquents: arthralgie (17.8%), dorsalgie (12.8%).
• -Fréquents: créatinine sérique augmentée, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, atteinte de la fonction rénale.
• +Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10.2%)
• +Fréquents: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, atteinte de la fonction rénale.
• -Très fréquents: fatigue (26.0%) (y compris malaise), fièvre (21%), œdème (12.4%) (y compris œdèmes de la face, œdèmes localisés, œdèmes périphériques), asthénie (11.1%).
• -Fréquents: douleur thoracique (y compris gêne thoracique), douleur.
• -Description de certains effets indésirables
• +Très fréquents: fatigue (35.7%; y compris PTs malaise, asthénie, fatigue), fièvre (22.3%), œdèmes (16.8%; y compris œdèmes de la face, œdèmes localisés, œdèmes, œdèmes périphériques, œdème généralisé, œdème périorbitaire, œdème palpébral, gonflement périorbitaire, gonflement périphérique, gonflement, gonflement palpébral).
• +Fréquents: douleurs, douleurs thoraciques (y compris PTs gêne thoracique, douleurs thoraciques).
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -LMC Ph+ en phase chronique (CP) nouvellement diagnostiquée
• +LMC Ph+ en phase chronique (CP) nouvellement diagnostiquée (étude BFORE, B1871053)
• -L'objectif primaire de l'étude était de comparer la proportion de patients dans la population ITTm qui, dans le bras sous bosutinib, a atteint à 12 mois (48 semaines) le critère primaire d'évaluation, une réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR), par rapport au bras sous imatinib. Une réponse moléculaire majeure a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL (correspondant à une réduction de ≥3 log depuis la situation initiale standardisée) avec au moins 3'000 transcrits ABL selon les mesures réalisées au laboratoire central. Les critères d'efficacité secondaires étaient la MMR à 18 mois, la durée de la MMR, la réponse cytogénétique complète (complete cytogenetic response, CCyR) à 12 mois, la durée de la CCyR, la survie sans événements (event free survival, EFS) et la survie globale (overall survival, OS). Une réponse cytogénétique complète a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse de bandes de chromosomes de ≥20 métaphases d'un échantillon de moelle osseuse recueilli par aspiration ou une MMR, si une analyse cytogénétique appropriée n'était pas disponible. Les valeurs de p pour d'autres critères d'évaluation que la MMR à 12 mois et la CCyR à 12 mois n'ont pas été adaptées pour des comparaisons multiples.
• -Après au moins 12 mois de suivi, 78.0% des patients sous bosutinib (N=268) et 73.2% des patients sous imatinib (N=265) ont reçu le traitement de première intention.
• -Après au moins 12 mois de suivi, 0.7% des patients sous bosutinib et 1.5% des patients sous imatinib avaient arrêté le traitement en raison d'une progression de la maladie vers une LMC en phase accélérée ou en crise blastique. Chez 5 patients sous bosutinib et 7 patients sous imatinib dans la population ITT, la LMC a évolué vers une LMC en phase accélérée ou crise blastique pendant le traitement. 1.9% des patients du groupe traité par bosutinib et 6.0% des patients du groupe traité par imatinib ont arrêté le traitement en raison d'une réponse suboptimale ou d'un échec thérapeutique selon l'évaluation du médecin investigateur. Il n'y a eu aucun décès durant le traitement (jusqu'à 28 jours après la dernière dose dans le cadre de l'étude) dans le groupe sous Bosulif et 4 décès pendant le traitement, y compris un cas de sepsis fatal en lien avec le traitement, dans le groupe sous imatinib.
• -Dans la population ITTm, le taux de MMR à 12 mois (48 semaines) dans le bras sous bosutinib (47.2%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 40.9, 53.4) était significativement plus élevé que dans le bras sous imatinib (36.9%, IC 95%: 30.8, 43.0), avec une valeur de p unilatérale (test de Cochran-Mantel-Haenszel [CMH] avec stratification selon le score de Sokal et la région géographique lors de la randomisation) de 0.0100. L'objectif primaire a été atteint à un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.025. La proportion de patients ayant atteint une CCyR à 12 mois était significativement plus élevée dans le bras sous bosutinib que dans le bras sous imatinib (77.2% [IC 95%: 72.0, 82.5] vs 66.4% [IC 95%: 60.4, 72.4]), avec une valeur de p unilatérale (test de CMH ajusté pour le score de Sokal et la région géographique) de 0.0037 (pour un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.0125). Le critère exploratoire du taux de MMR au mois 18 était plus élevé dans le bras sous bosutinib (56.9%, IC 95%: 50.7, 63.1) que dans le bras sous imatinib (47.7%, IC 95%: 41.4, 54.0).
• -Les données concernant la MMR à 18 mois, l'EFS et l'OS n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Dans la population ITTm, l'incidence cumulée d'événements en relation avec la survie sans événements (EFS) à 48 semaines était similaire dans le bras sous bosutinib et dans le bras sous imatinib (3.7% [IC 95%: 1.8, 6.7] vs 6.4% [IC 95%: 3.7, 10.0]), et l'estimation de Kaplan-Meier (K-M) pour la survie globale (OS) à la semaine 48 s'élevait à 99.6% (IC 95%: 97.0, 99.9) pour le bras sous bosutinib et à 97.9% (IC 95%: 95.0, 99.1) pour le bras sous imatinib.
• -LMC Ph+ en phase chronique (CP), en phase accélérée (AP) ou en crise blastique (BP) associée à une résistance ou une intolérance à l'imatinib
• -Dans une étude ouverte à bras unique chez des patients présentant une LMC (phase chronique [CP], phase accélérée [AP] ou crise blastique [BP]) et une résistance ou une intolérance à l'imatinib ou à l'imatinib et au dasatinib et/ou au nilotinib, 546 patients ont été traités par 500 mg de bosutinib.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'estimation du taux de MCyR chez les patients atteints de LMC CP résistants à l'imatinib. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient: le taux MCyR chez les patients LMC CP présentant une intolérance à l'imatinib; le délai d'apparition et la durée du MCyR chez les patients atteints de LMC CP; le délai d'apparition et la durée de la réponse hématologique complète (CHR); le taux MCyR chez les patients atteints de LMC CP résistants au dasatinib ou au nilotinib ou intolérants au dasatinib; les taux de survie globale et de survie sans progression à 1 et 2 ans; le taux de CHR chez les patients présentant une LMC AP/BP; et le taux de réponse hématologique globale (OHR) chez les patients atteints d'une LMC AP/BP. La réponse moléculaire était un critère exploratoire, elle n'a pas été évaluée en comparaison internationale.
• -La durée médiane de traitement par bosutinib a été de 26 mois pour les patients LMC CP traités au préalable par imatinib, de 9 mois pour les patients LMC CP traités au préalable par imatinib et au moins un autre ITK, de 10 mois pour les patients LMC AP et de 3 mois pour les patients LMC BP.
• -Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définis comme étant les patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib sont résumés dans le Tableau 2.
• -Tableau 2: Efficacité chez les patients LMC CP évaluables et traités au préalable par imatinib
• - Résistance IM n=182 Intolérance IM n=80
• -Cumulatif
• -MCyR (IC 95%) 58.8% (51.3, 66.0) 61.3% (49.7, 71.9)
• -CCyR (IC 95%) 48.8% (40.9, 55.9) 52.5% (41.0, 63.8)
• -Après 24 semaines
• -MCyR (IC 95%) 35.7% (28.8, 43.1) 30.0% (20.3, 41.3)
• -CCyR (IC 95%) 24.2% (18.2, 31.1) 25.0% (16.0, 35.9)
• +L'objectif primaire de l'étude était de comparer la proportion de patients dans la population ITTm qui, dans le bras sous bosutinib, a atteint à 12 mois (48 semaines) le critère primaire d'évaluation, une réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR), par rapport au bras sous imatinib. Une réponse moléculaire majeure a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL (correspondant à une réduction de ≥3 log depuis la situation initiale standardisée) avec au moins 3'000 transcrits ABL selon les mesures réalisées au laboratoire central. Les critères d'efficacité secondaires étaient la MMR à 18 mois (72 semaines), la durée de la MMR, la réponse cytogénétique complète (complete cytogenetic response, CCyR) à 12 mois, la durée de la CCyR, la survie sans événements (event free survival, EFS) et la survie globale (overall survival, OS). Une réponse cytogénétique complète a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse de bandes de chromosomes de ≥20 métaphases d'un échantillon de moelle osseuse recueilli par aspiration ou une MMR, si une analyse cytogénétique appropriée n'était pas disponible. Les valeurs de p pour d'autres critères d'évaluation que la MMR à 12 mois, la CCyR à 12 mois et la MMR à 18 mois n'ont pas été adaptées pour des comparaisons multiples.
• +Après au moins 60 mois de suivi, 60.2% des patients de la population ITTm sous bosutinib (N=246) et 59.8% des patients sous imatinib (N=239) ont reçu le traitement de première intention.
• +Après 60 mois de suivi, 0.8% des patients sous bosutinib et 1.7% des patients sous imatinib dans la population ITTm avaient arrêté le traitement en raison d'une progression de la maladie vers une LMC en phase accélérée ou en crise blastique. Chez 6 (2.4%) patients sous bosutinib et 7 (2.9%) patients sous imatinib, la LMC a évolué vers une LMC en phase accélérée ou crise blastique. 5.3% des patients du groupe traité par bosutinib et 15.5% des patients du groupe traité par imatinib ont arrêté le traitement en raison d'une réponse suboptimale ou d'un échec thérapeutique selon l'évaluation du médecin investigateur. Au cours de l'étude, 12 (4.9%) patients sous bosutinib et 14 (5.8%) patients sous imatinib sont décédés dans la population ITTm. Aucune autre transformation n'est survenue dans la population ITT. Dans le bras sous bosutinib, 2 autres décès sont survenus dans la population ITT.
• +Au moment de l'analyse primaire dans la population ITTm, le taux de MMR à 12 mois (48 semaines) dans le bras sous bosutinib (47.2%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 40.9, 53.4) était significativement plus élevé que dans le bras sous imatinib (36.9%, IC 95%: 30.8, 43.0), avec une valeur de p unilatérale (test de Cochran-Mantel-Haenszel [CMH] avec stratification selon le score de Sokal et la région géographique lors de la randomisation) de 0.0100. L'objectif primaire a été atteint à un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.025. La proportion de patients ayant atteint une CCyR à 12 mois était significativement plus élevée dans le bras sous bosutinib que dans le bras sous imatinib (77.2% [IC 95%: 72.0, 82.5] vs 66.4% [IC 95%: 60.4, 72.4]), avec une valeur de p unilatérale (test de CMH ajusté pour le score de Sokal et la région géographique) de 0.0037 (pour un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.0125). Le critère exploratoire du taux de MMR au mois 18 était plus élevé dans le bras sous bosutinib (56.9%, IC 95%: 50.7, 63.1) que dans le bras sous imatinib (47.7%, IC 95%: 41.4, 54.0), OR 1.45 (IC 95%: 1.02, 2.07).
• +Les données concernant la MMR à 18 mois, l'EFS et l'OS n'étaient pas matures au moment de l'analyse primaire.
• +Après 18 mois, le taux de MMR de la population ITTm était de 61% (IC à 95%: 54.9, 67.1) dans le bras sous bosutinib et de 52.7% (IC à 95%: 46.4, 59.0) dans le bras sous imatinib, OR 1.42 (IC à 95%: 0.99, 2.04).
• +Après 60 mois, la proportion de patients présentant une MMR était plus élevée dans le bras sous bosutinib (74.0%, IC à 95%: 68.5, 79.5) que dans le bras sous imatinib (65.6%, IC à 95%: 59.6, 71.6), OR 1.52 (IC à 95%: 1.02, 2.25) dans la population ITTm.
• +L'incidence cumulée des événements EFS dans la population ITTm après 60 mois de traitement était de 6.9% (IC à 95%: 4.2, 10.5) dans le bras sous bosutinib et de 10.4% (IC à 95%: 6.9, 14.6) dans le bras sous imatinib (HR 0.64, IC à 95%: 0.4, 1.2).
• +L'OS estimé à 60 mois selon la méthode Kaplan-Meier pour les patients sous bosutinib et imatinib dans la population ITTm était respectivement de 94.9% (IC à 95%: 91.1, 97.0) et 94.0% (IC à 95%: 90.1, 96.4), (HR 0.80, IC à 95%: 0.4, 1.7).
• +LMC Ph+ en phase chronique (CP), en phase accélérée (AP) ou en crise blastique (BP) associée à une résistance ou une intolérance à l'imatinib (étude pivot B1871006, étude d'extension B1871040)
• +Dans une étude ouverte à bras unique (B1871006) chez des patients présentant une LMC (phase chronique [CP], phase accélérée [AP] ou crise blastique [BP]) et une résistance ou une intolérance à l'imatinib ou à l'imatinib et au dasatinib et/ou au nilotinib, 570 patients ont été traités par 500 mg de bosutinib.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'estimation du taux de MCyR à la semaine 24 chez les patients atteints de LMC CP résistants à l'imatinib. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient les taux de réponse cytogénétique et moléculaire cumulatifs, le délai d'apparition et la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, la transformation en AP/BP, la survie sans progression et l'OS pour toutes les cohortes. Chez les patients atteints de LMC AP et BP, et précédemment traités par au moins 1 ITK (imatinib), les critères d'évaluation supplémentaires étaient les réactions hématologiques cumulatives.
• +Les patients qui recevaient encore du bosutinib à la fin de l'étude de phase 1/2 (B1871006) et qui, selon l'évaluation du médecin investigateur, tiraient un bénéfice du traitement par bosutinib, ainsi que les patients qui avaient déjà interrompu le traitement par bosutinib dans le cadre de l'étude de phase 1/2 et qui faisaient l'objet d'un suivi de survie à long terme ou qui avaient terminé l'étude de phase 1/2, étaient éligibles à l'inclusion dans l'étude de prolongation (B1871040). Chaque patient est resté dans l'étude d'extension soit dans le groupe bosutinib, soit dans le groupe de suivi à long terme pour la survie, jusqu'à ce que le dernier patient ait atteint la période de suivi de 10 ans à partir de la date d'administration de sa première dose de bosutinib dans le cadre de l'étude de phase 1/2.
• +Les critères d'évaluation de l'efficacité de l'étude d'extension étaient la durée de la réponse cytogénétique et moléculaire, la transformation en AP ou BP, la survie sans progression (progression free survival, PFS), ainsi que la survie globale (overall survival, OS).
• +Les évaluations de l'efficacité incluaient les données de l'étude d'extension clôturée.
• +Patients LMC CP
• +Les résultats d'efficacité à long terme pour les patients atteints de LMC Ph+ CP qui avaient été traités auparavant par imatinib et au moins 1 ITK supplémentaire (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 9 mois), ainsi que les résultats pour les patients atteints de LMC Ph+ CP qui avaient été traités auparavant uniquement par imatinib (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 26 mois) sont présentés dans le Tableau 2.
• +À la semaine 24, 40.1% (IC à 95%: 34.1%, 46.3%) des patients traités au préalable uniquement par imatinib et 25.9% (IC à 95%: 18.1%, 35.0%) des patients traités au préalable par imatinib et au moins un autre ITK ont obtenu une bonne réponse cytogénétique.
• +Patients LMC AP et BP
• +Les résultats d'efficacité à long terme pour les patients atteints de LMC Ph+ AP (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 10 mois [fourchette: 0.10 à 156.15 mois]) ainsi que les résultats pour les patients LMC Ph+ BP (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 2.8 mois [fourchette: 0.03 à 71.38 mois]) sont présentés dans le Tableau 2.
• +À la semaine 48, 56.9% (44.7, 68.6) des patients atteints de LMC AP et 28.3% (17.5%, 41.4%) des patients atteints de LMC BP ont obtenu une réponse hématologique globale (OHR).
• +Tableau 2: Résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC en phases chronique et avancée traités au préalable
• + Ph+ LMC en phase chronique, traitement préalable par imatinib uniquement Ph+ LMC en phase chronique, traitement préalable par imatinib et dasatinib ou nilotinib Phase accélérée, traitement préalable par imatinib au moins Phase blastique, traitement préalable par imatinib au moins
• +Réponse cytogénétique cumulativea n=262 n=112 n=72 n=54
• +MCyR, % (IC 95%) 59.9 (53.7, 65.9) 42.0 (32.7, 51.7) 40.3 (28.9, 52.5) 37.0 (24.3, 51.3)
• +CCyR, % (IC 95%) 49.6 (43.4, 55.8) 32.1 (23.6, 41.6) 30.6 (20.2, 42.5) 27.8 (16.5, 41.6)
• +pour intervenants, médiane (fourchette), semainesbDélai jusqu'à la MCyR exclusivement 12.3 (4.0, 346.0) 12.3 (3.9, 550.6) 12.0 (3.9, 144.7) 8.2 (3.9, 25.1)
• +Durée de la MCyRb n=157 n=47 n=29 n=20
• +Estimation K.-M. à 5 ans, % (IC 95%) 70.7 (63.1, 78.3) 66.6 (51.5, 81.7) 40.8 (20.9, 60.7) 21.2 (0.1, 42.3)
• +Estimation K.-M. à 5 ans, % (IC 95%) 65.3 (56.6, 74.0) 55.3 (36.3, 74.4) 40.8 (20.9, 60.7) NE
• +Médiane, semaines (IC 95%) NR NR 84.0 (24.0, NE) 29.1 (11.9, 38.3)
• +Délai jusqu'à la CCyR exclusivementb pour intervenants, médiane (fourchette), semaines 24.0 (7.7, 240.6) 24.0 (11.6, 216.0) 23.8 (4.1, 120.0) 8.4 (3.9, 25.1)
• +Durée de la CCyRb n=130 n=36 n=22 n=15
• +Estimation K.-M. à 5 ans, % (IC 95%) 69.7 (61.3, 78.2) 54.4 (36.7, 72.1) 40.0 (18.5, 61.5) 24.9 (0.9, 48.9)
• +Estimation K.-M. à 10 ans, % (IC 95%) 63.4 (54.0, 72.8) 40.8 (22.0, 59.6) 40.0 (18.5, 61.5) NE
• +Médiane, semaines (IC 95%) NR 252.0 (24.0, NE) 72.0 (36.1, NE) 20.0 (9.1, 29.6)
• +Passage à la AP/BPc n=284 n=119 n=79 NA
• +Passage pendant le traitement, n 15 5 3
• +Survie sans progressionc n=284 n=119 n=79 n=64
• +CumInc à 5 ans, % (IC 95%)d 19.7 (15.6, 24.9) 24.4 (17.8, 33.4) 41.8 (32.2, 54.2) 67.2 (56.6, 79.7)
• +CumInc à 10 ans, % (IC 95%), % (95%-KI)d 23.9 (19.5, 29.5) 26.9 (20.0, 36.2) 41.8 (32.2, 54.2) NE
• +Survie globalec n=284 n=119 n=79 n=64
• +Estimation K.-M. à 5 ans, % (IC 95%) 83.5 (78.7, 88.3) 74.1 (64.8, 83.4) 58.5 (46.9, 70.2) 22.5 (7.1, 37.9)
• +Estimation K.-M. à 10 ans, % (IC 95%) 71.5 (64.4, 78.7) 60.4 (47.2, 73.7) 50.7 (36.5, 65.0) 22.5 (7.1, 37.9)
• +Médiane, mois (IC 95%) NR NR NR 10.9, (8.7, 19.7)
• +Date de consultation des données: étude de phase 1/2: 02 octobre 2015, étude d'extension: 02 septembre 2020. Critères de réponse cytogénétique: une bonne réponse cytogénétique incluait une réponse cytogénétique complète (0% de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse ou <1% de cellules positives par hybridation in situ en fluorescence [FISH]) ou partielle (1 à 35%). La réponse cytogénétique était basée sur le pourcentage de métaphases Ph+ parmi ≥20 cellules métaphasiques dans chaque échantillon de moelle osseuse. Une analyse FISH (≥200 cellules) pouvait être utilisée pour les évaluations cytogénétiques après l'examen initial lorsque les métaphases ≥20 n'étaient pas disponibles. Dans l'étude d'extension, une réponse cytogénétique complète a été déduite du RMM lorsqu'une évaluation cytogénétique valide n'était pas disponible à une date donnée. Abréviations: AP = Phase accélérée; BP = Crise blastique; Ph+ = chromosome Philadelphie positif; CP = Phase chronique; LMC = leucémie myéloïde chronique; K.-M. = Kaplan-Meier; n = nombre de patients; NA = non applicable (not applicable); NR = non atteint dans la période d'observation la plus courte (not reached); NE = non estimable (not estimable); IC = Intervalle de confiance; MCyR = bonne réponse cytogénétique; CCyR = réponse cytogénétique complète; CumInc = Incidence Cumulative; BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson. a inclut les patients (n) avec une évaluation valide de l'examen initial en ce qui concerne la réponse cytogénétique et, en ce qui concerne la réponse moléculaire, uniquement les patients qui ne provenant pas de Chine, d'Afrique du Sud, d'Inde ou de Russie, les échantillons pour l'évaluation moléculaire ne pouvant pas être exportés de ces pays. Ces analyses ont permis d'inclure comme intervenants les patients présentant une réponse lors de l'examen initial et ayant maintenu cette réponse au-delà de l'examen initial. Période d'observation minimale (temps écoulé entre la première dose du dernier patient et la date de consultation des données) 120 mois. b Inclut les patients (n) qui ont obtenu ou maintenu une réponse. c Inclut les patients (n) ayant reçu au moins 1 dose de bosutinib. d Analyse d'incidence cumulative avec ajustement pour le risque concurrent d'arrêt du traitement sans événement. e Non analysé pour les groupes comportant un nombre limité de patients.
• -Il n'a pas été possible de déterminer le délai médian jusqu'aux MCyR et CCyR pour tous les patients évaluables. Chez les patients qui ont répondu au bosutinib, le temps médian jusqu'aux MCyR et CCyR était de respectivement 12.3 semaines (IC 95%: 12.1, 12.7) et 23.7 semaines (IC 95%: 12.3, 24.1).
• -Parmi les 284 patients atteints de LMC CP traités au préalable par imatinib, 15 patients (5.3%; IC 95%: 3.0, 8.6) ont connu une transition confirmée vers une phase accélérée ou une crise blastique pendant le traitement par bosutinib.
• -Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définis comme étant les patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib et un autre ITK sont résumés dans le Tableau 3.
• -Tableau 3: Efficacité chez les patients LMC CP évaluables et traités au préalable par imatinib et un autre ITK
• - Résistance IM + D (n=36) Intolérance IM + D (n=45) Résistance IM + NI (n=26)
• -Cumulatif
• -MCyR (IC 95%) 38.9% (23.1, 56.5) 42.2% (27.7, 57.9) 38.5% (20.2, 59.4)
• -CCyR (IC 95%) 22.2% (10.1, 39.2) 40.0% (25.7, 55.7) 30.8% (14.3, 51.8)
• -Après 24 semaines
• -MCyR (IC 95%) 30.6% (16.4, 48.1) 20.0% (9.6, 34.6) 26.9% (11.6, 47.8)
• -CCyR (IC 95%) 8.3% (1.8, 22.5) 17.8% (8.0, 32.1) 11.5% (2.5, 30.2)
• -
• -Il n'a pas été possible de déterminer le temps médian jusqu'aux MCyR et CCyR pour tous les patients évaluables.
• -Les résultats concernant l'efficacité chez les patients évaluables (définis comme étant les patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) en phase accélérée ou en crise blastique sont résumés dans le Tableau 4.
• -Tableau 4: Efficacité chez les patients évaluables en phase accélérée ou en crise blastique
• - AP Total (n=72) BP Total (n=60)
• -OHR
• -Cumulatif après 48 semaines (IC 95%) 56.9% (44.7%, 68.6%) 28.3% (17.5%, 41.4%)
• -MCyR Cumulatif (IC 95%) 40.3% (28.9, 52.5) 37.0% (24.3, 51.3)
• -CCyR Cumulatif (IC 95%) 30.6% (20.2, 42.5) 27.8% (16.5, 41.6)
• -
• -Remarque: seuls 54 patients en crise blastique étaient évaluables concernant la réponse cytogénétique.
• -Le bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants du médicament retrouvés dans les selles. Les études in vitro sur les microsomes hépatiques humains ont démontré que le principal isoenzyme CYP 450 intervenant dans le métabolisme du bosutinib était le CYP3A4. Aucun métabolisme du bosutinib par le CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5 n'a été observé. Les enzymes mono-oxydase contenant de la flavine (FMO1, FMO3 et FMO5) sont en mesure de métaboliser le bosutinib en son métabolite N-oxyde.
• +Le bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants du médicament retrouvés dans les selles. Les études in vitro sur les microsomes hépatiques humains ont démontré que le principal isoenzyme CYP 450 intervenant dans le métabolisme du bosutinib était le CYP3A4. Aucun métabolisme du bosutinib par les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5 n'a été observé. Les enzymes mono-oxydase contenant de la flavine (FMO1, FMO3 et FMO5) sont en mesure de métaboliser le bosutinib en son métabolite N-oxyde.
• -La Cmax du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.4, 2 et 1.5 fois dans les classes Child-Pugh A, B et C respectivement; l'AUC du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.3, 2 et 1.9 fois. Le t½ du bosutinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par rapport aux volontaires sains.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, l'AUC était augmentée de 35% et 60% respectivement, par rapport aux volontaires sains.
• +La Cmax du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.4, 2 et 1.5 fois dans les classes Child-Pugh A, B et C respectivement; l'AUC du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.3, 2 et 1.9 fois. Le t1/2 du bosutinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par rapport aux volontaires sains.
• +Troubles de la fonction rénaleChez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, l'AUC était augmentée de 35% et 60% respectivement, par rapport aux volontaires sains.
• -Le bosutinib n'a eu aucun effet sur les fonctions respiratoires. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités par bosutinib ont présenté une contraction réduite des pupilles et une démarche anormale. Pour la taille des pupilles, aucun «No observed effect level» (NOEL) n'a été établi; mais le NOEL établi pour la démarche anormale correspondait à une exposition environ 11 fois supérieure à celle des hommes après une dose clinique de 400 mg et 8 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). L'activité in vitro du bosutinib au cours de tests human ether-à-go-go related gene (hERG) suggérait un risque d'allongement de la repolarisation ventriculaire (intervalle QT). Dans une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n'a entraîné aucune modification de la tension artérielle, aucune arythmie atriale ou ventriculaire anormale ni aucun allongement des intervalles PR, QRS ou QT à l'électrocardiogramme (ECG) à des expositions allant jusqu'au triple de l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et jusqu'au double de l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). Une élévation tardive de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, une élévation transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle, ainsi qu'un allongement minime de l'intervalle QTc (<10 msec) ont été observés à des expositions d'environ 5.8 fois à 20 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et de 4.2 fois à 14.6 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n'a pas pu être établie.
• +Le bosutinib n'a eu aucun effet sur les fonctions respiratoires. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités par bosutinib ont présenté une contraction réduite des pupilles et une démarche anormale. Pour la taille des pupilles, aucun «No observed effect level» (NOEL) n'a été établi; mais le NOEL établi pour la démarche anormale correspondait à une exposition environ 11 fois supérieure à celle des hommes après une dose clinique de 400 mg et 8 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). L'activité in vitro du bosutinib au cours de tests human ether-à-go-go related gene (hERG) suggérait un risque d'allongement de la repolarisation ventriculaire (intervalle QT). Dans une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n'a entraîné aucune modification de la tension artérielle, aucune arythmie atriale ou ventriculaire anormale ni aucun allongement des intervalles PR, QRS ou QT à l'électrocardiogramme (ECG) à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et jusqu'à 2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). Une élévation tardive de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, une élévation transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle, ainsi qu'un allongement minime de l'intervalle QTc (<10 ms) ont été observés à des expositions d'environ 5.8 fois à 20 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et de 4.2 fois à 14.6 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n'a pas pu être établie.
• -Mutagénicité
• -Les études de mutagénicité dans des systèmes bactériens in vitro ainsi que dans des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont montré aucun indice du potentiel mutagène du bosutinib.
• +Génotoxicité
• +Les études de génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro ainsi que dans des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont montré aucun indice du potentiel mutagène du bosutinib.
• -Mai 2021.
• -LLD V023
• +Août 2022.
• +LLD V025