• -Des EICSs, tel que la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome de Stevens Johnson (SSJ), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le vandétanib. Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et être étroitement surveillés pour détecter toute réaction cutanée. En cas de suspicion de SSJ ou de NET, le traitement par vandétanib devra être suspendu et le patient devra être adressé à une unité spécialisée pour évaluation et traitement. En cas de confirmation d'un SSJ ou d'une NET, le vandétanib devra être définitivement arrêté et un traitement alternatif devra être envisagé (à adapter au cas par cas).
• +Des EICSs, tels que la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome de Stevens Johnson (SSJ), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le vandétanib. Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et être étroitement surveillés pour détecter toute réaction cutanée. En cas de suspicion de SSJ ou de NET, le traitement par vandétanib devra être suspendu et le patient devra être adressé à une unité spécialisée pour évaluation et traitement. En cas de confirmation d'un SSJ ou d'une NET, le vandétanib devra être définitivement arrêté et un traitement alternatif devra être envisagé (à adapter au cas par cas).
• -L'utilisation des inhibiteurs de la voie VEGF chez les patients avec ou sans hypertension peut favoriser la formation d'anévrisme et/ou de dissections artérielles. Avant d'initier un traitement avec Vandetanib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou un antécédent d'anévrisme.
• +L'utilisation des inhibiteurs du VEGF chez les patients avec ou sans hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant d'initier un traitement avec le vandétanib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou un antécédent d'anévrisme.
• -La microangiopathie thrombotique (MAT), y compris le purpura thrombotique thrombocytopénique (TTP), a été associée à I'utilisation d'inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur VEGFR (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, de la fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une fonction rénale réduite et de la fièvre. Le traitement par Vandétanib doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement immédiat est nécessaire. ll a été observé que la MAT est réversible après l'arrêt du traitement.
• +La microangiopathie thrombotique (MAT), y compris le purpura thrombotique thrombocytopénique (TTP), a été associée à I'utilisation d'inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur VEGFR (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, de la fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une fonction rénale réduite et de la fièvre. Le traitement par vandétanib doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement immédiat est nécessaire. ll a été observé que la MAT est réversible après l'arrêt du traitement.
• -Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés chez des patients traités par vandétanib. Des cas d'insuffisance rénale d'issue fatale ont été rapportés. (voir «Effets indésirables»). Des interruptions de dose, des ajustements ou l'arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La dose initiale doit être réduite à 200 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de <50 à ≥30 ml/min), et l'intervalle QT doit être surveillée étroitement. L'utilisation du vandétanib est recontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance inférieure à 30 ml/min) (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés chez des patients traités par vandétanib. Des cas d'insuffisance rénale d'issue fatale ont été rapportés. (voir «Effets indésirables»). Des interruptions de dose, des ajustements ou l'arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La dose initiale doit être réduite à 200 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de <50 à ≥30 ml/min), et l'intervalle QT doit être surveillé étroitement. L'utilisation du vandétanib est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance inférieure à 30 ml/min) (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune étude formelle n'a été menée sur l'effet de vandetanib sur la cicatrisation. Un défaut de cicatrisation des plaies peut survenir chez les patients qui reçoivent des médicaments inhibant la voie de signalisation du VEGF et a été constaté chez des patients reçevant du vandetanib. Même si les données sont limitées concernant le délai optimal d'interruption du traitement avant une intervention chirurgicale planifiée, la suspension temporaire du vandetanib pendant au moins 4 semaines avant une chirurgie devra être considérée en fonction du rapport bénéfice-risque individuel. Ne pas administrer le vandétanib pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure, jusqu'à ce que la cicatrisation soit suffisante. La décision de reprendre le vandétanib après une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur l'évaluation clinique d'une cicatrisation adéquate de la plaie.
• +Aucune étude formelle n'a été menée sur l'effet du vandétanib sur la cicatrisation. Un défaut de cicatrisation des plaies peut survenir chez les patients qui reçoivent des médicaments inhibant la voie de signalisation du VEGF et a été constaté chez des patients recevant du vandétanib. Même si les données sont limitées concernant le délai optimal d'interruption du traitement avant une intervention chirurgicale planifiée, la suspension temporaire du vandétanib pendant au moins 4 semaines avant une chirurgie devra être considérée en fonction du rapport bénéfice-risque individuel. Ne pas administrer le vandétanib pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure, jusqu'à ce que la cicatrisation soit suffisante. La décision de reprendre le vandétanib après une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur l'évaluation clinique d'une cicatrisation adéquate de la plaie.
• +Ostéonécrose
• +Des cas d'ostéonécrose ont été observés pendant l'utilisation de Caprelsa. Un examen buccal doit être effectué avant l'initiation d'un traitement par Caprelsa, et périodiquement pendant toute la durée du traitement. Les patients doivent être informés vis-à-vis des bonnes pratiques d'hygiène bucco-dentaire. Si possible, le traitement par Caprelsa doit être interrompu au moins 1 mois avant toute chirurgie dentaire programmée ou procédure dentaire invasive. Des précautions doivent être prises chez les patients traités par des médicaments associés à une ostéonécrose, comme les biphosphonates. Le traitement par Caprelsa doit être interrompu chez les patients qui présentent des signes d'ostéonécrose (voir «Effets indésirables»).
• +
• -Des problèmes oculaires tels qu'une vue trouble ont été observés fréquemment. Le vandétanib s'accumule dans la rétine. Des examens du fond de l'œil doivent être effectués avant le début du traitement et tous les 6 mois pendant le traitement. Un examen à la lampe à fente doit avoir lieu avant le début du traitement. Des opacifications de la cornée (kératopathies en vortex) ont été observées dans les études cliniques. Des contrôles ophtalmologiques doivent par conséquent être effectués si des troubles oculaires se manifestent.
• +Des problèmes oculaires, tels qu'une vision trouble, ont été observés fréquemment. Le vandétanib s'accumule dans la rétine. Des examens du fond de l'œil doivent être effectués avant le début du traitement et tous les 6 mois pendant le traitement. Un examen à la lampe à fente doit avoir lieu avant le début du traitement. Des opacifications de la cornée (kératopathies en vortex) ont été observées dans les études cliniques. Des contrôles ophtalmologiques doivent par conséquent être effectués si des troubles oculaires se manifestent.
• -Les données in vitro suggèrent que le vandétanib exerce des effets légèrement inducteurs sur le CYP3A4. La prudence est donc de rigueur lors d'une association de vandétanib avec des substrats du CYP3A4, surtout s'il s'agit de substances à faible marge thérapeutique (par exemple dérivés de l'ergot de seigle ou immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus). L'administration concomitante de vandétanib et de médicaments métabolisés essentiellement par voie du CYP3A4 peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de ces médicaments et, par là, une réduction de l'intensité ou de la durée de leurs effets thérapeutiques. Il est donc possible qu'un ajustement correspondant de la dose soit nécessaire.
• +Les données in vitro suggèrent que le vandétanib exerce des effets légèrement inducteurs sur le CYP3A4. La prudence est donc recommandée lors d'une association de vandétanib avec des substrats du CYP3A4, surtout s'il s'agit de substances à faible marge thérapeutique (par ex. dérivés de l'ergot de seigle ou immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus). L'administration concomitante de vandétanib et de médicaments métabolisés essentiellement par la voie du CYP3A4 peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de ces médicaments et, par conséquence, une réduction de l'intensité ou de la durée de leurs effets thérapeutiques. Il est donc possible qu'un ajustement posologique soit nécessaire.
• -Effet d'autres médicaments sur Vandétanib
• -Aucune augmentation significative de la concentration plasmatique de vandétanib n'a été observée lors d'une co-administration de Caprelsa (dose quotidienne unique de 300 mg) et d'itraconazole (administrations répétées de 200 mg une fois par jour), inhibiteur puissant du CYP3A4. Étant donné que cette dose d'itraconazole était inférieure à la plus faible dose recommandée pour une inhibition du CYP3A4 (400 mg une fois par jour), la prudence est de mise lors d'une administration de Caprelsa en association avec l'itraconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, inhibiteurs de la protéase ou clarithromycine).
• -Lors de l'administration concomitante de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), l'exposition au vandétanib a été réduite de 40%. L'administration de vandétanib en association avec la rifampicine ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) doit donc être évitée.
• -Des données in vitro font supposer que le vandétanib est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2. Le vandétanib pourrait donc potentiellement réduire l'élimination de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1 ou de l'OCT2. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation du vandétanib en association avec de tels médicaments (par exemple valaciclovir, varénicline, cimétidine).
• +Effet d'autres médicaments sur le vandétanib
• +Aucune augmentation significative de la concentration plasmatique du vandétanib n'a été observée lors d'une co-administration de Caprelsa (dose quotidienne unique de 300 mg) et d'itraconazole (administrations répétées de 200 mg une fois par jour), inhibiteur puissant du CYP3A4. Étant donné que cette dose d'itraconazole était inférieure à la plus faible dose recommandée pour une inhibition du CYP3A4 (400 mg une fois par jour), la prudence est recommandée lors d'une administration de Caprelsa en association avec l'itraconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, inhibiteurs de la protéase ou clarithromycine).
• +Lors de l'administration concomitante de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), l'exposition au vandétanib a été réduite de 40%. L'administration de vandétanib en association avec la rifampicine ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) doit donc être évitée.
• +Des données in vitro font supposer que le vandétanib est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2. Le vandétanib pourrait donc potentiellement réduire l'élimination de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1 ou de l'OCT2. Par conséquent, la prudence est recommandée lors d'une utilisation du vandétanib en association avec de tels médicaments (par ex. valaciclovir, varénicline, cimétidine).
• -Le vandétanib est un faible inhibiteur de la pompe à efflux P-gp. L'administration de vandétanib en association avec des médicaments éliminés par l'intermédiaire de la P-gp peut entraîner des concentrations accrues de ces médicaments. Chez des volontaires, l'administration concomitante de vandétanib et de digoxine (substrat de la P-gp) a conduit à une augmentation de 23% de l'AUC(0-t) et de 29% de la Cmax. Chez les patients traités simultanément à la digoxine et au vandétanib, il est donc possible qu'une surveillance plus étroite du taux sanguin de digoxine et un ajustement correspondant de la dose soient nécessaires.
• +Le vandétanib est un faible inhibiteur de la pompe à efflux P-gp. L'administration de vandétanib en association avec des médicaments éliminés par l'intermédiaire de la P-gp peut entraîner des concentrations accrues de ces médicaments. Chez des volontaires, l'administration concomitante de vandétanib et de digoxine (substrat de la P-gp) a conduit à une augmentation de 23% de l'AUC(0-t) et de 29% de la Cmax. Chez les patients traités simultanément à la digoxine et au vandétanib, il est donc possible qu'une surveillance plus étroite du taux sanguin de digoxine et un ajustement posologique soient nécessaires.
• -Si Caprelsa est utilisé chez une femme enceinte ou si une patiente devient enceinte au cours d'un traitement par Caprelsa, elle doit être instruite des risques potentiels pour le fœtus ainsi que du risque potentiel d'avortement. Chez une femme enceinte, le traitement ne doit être poursuivi que si les avantages attendus chez la mère sont plus importants que les risques éventuels pour l'enfant à naître. Les femmes en mesure de procréer (et/ou leurs partenaires sexuels) ainsi que les hommes aptes à procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable durant toute la durée du traitement et pendant au moins quatre mois après la fin du traitement.
• +Si Caprelsa est utilisé chez la femme enceinte ou si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par Caprelsa, elle doit être avertie des risques potentiels pour le fœtus ainsi que du risque potentiel d'avortement. Chez la femme enceinte, le traitement ne doit être poursuivi que si les avantages attendus chez la mère sont plus importants que les risques éventuels pour l'enfant à naître. Les femmes en mesure de procréer (et/ou leurs partenaires sexuels) ainsi que les hommes aptes à procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable durant toute la durée du traitement et pendant au moins quatre mois après la fin du traitement.
• -Il n'y a aucune donnée concernant l'effet de Caprelsa sur la fertilité humaine. Les résultats des études sur les animaux indiquent que Caprelsa peut altérer la fertilité du mâle et de la femelle (voir «Données précliniques »).
• +Il n'y a aucune donnée concernant l'effet de Caprelsa sur la fertilité humaine. Les résultats des études sur les animaux indiquent que Caprelsa peut altérer la fertilité du mâle et de la femelle (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On a cependant observé sous Caprelsa la survenue d'états d'épuisement et une altération de l'acuité visuelle (vue trouble). Les patients doivent donc être prudents lors de la conduite de véhicules ou la manipulation de machines si de tels symptômes se manifestent.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On a cependant observé sous Caprelsa la survenue d'états d'épuisement et une altération de l'acuité visuelle (vision trouble). Les patients doivent donc être prudents lors de la conduite de véhicules ou la manipulation de machines si de tels symptômes se manifestent.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés dans les études cliniques chez des patients ayant reçu Caprelsa pour le traitement du cancer médullaire de la thyroïde et après sa commercialisation. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: « très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000), « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans les études cliniques chez des patients ayant reçu Caprelsa pour le traitement du cancer médullaire de la thyroïde et après sa commercialisation. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Occasionnel: augmentation de l'hémoglobinémie
• +Occasionnel: augmentation de l'hémoglobinémie.
• -Fréquent: vue trouble, opacification de la cornée, conjonctivite, yeux secs, troubles visuels.
• +Fréquent: vision trouble, opacification de la cornée, conjonctivite, yeux secs, troubles visuels.
• -Fréquent: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, chute des cheveux, maladies des ongles.
• -Occasionnel: syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique (voir « Mises en garde et précautions »), érythème polymorphe.
• +Fréquent: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, chute des cheveux, affection des ongles.
• +Occasionnel: syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence inconnue: ostéonécrose.
• +
• -Des événements tels que torsades de pointes, pneumopathie interstitielle (parfois fatale) et SEPR (SLPR) sont survenus chez des patients traités par le vandétanib en monothérapie. Ces effets indésirables devraient être peu fréquents chez les patients recevant le vandétanib pour le traitement du cancer médullaire de la thyroïde.
• +Des événements tels que torsades de pointes, pneumopathie interstitielle (parfois fatale) et syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, SLPR (en anglais Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS) sont survenus chez des patients traités par le vandétanib en monothérapie. Ces effets indésirables devraient être peu fréquents chez les patients recevant du vandétanib pour le traitement du cancer médullaire de la thyroïde.
• -Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par le vandétanib, et les symptômes possibles d'un surdosage n'ont pas été établis. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, comme éruption cutanée, diarrhée et hypertension, a été observée à des doses multiples supérieures ou égales à 300 mg lors d'études menées chez des volontaires sains et chez des patients. De plus, la possibilité d'un allongement du QTc et de Torsades de Pointes doit être envisagée. Des doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été utilisées dans les études cliniques chez les patients pédiatriques.
• +Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par le vandétanib, et les symptômes possibles d'un surdosage n'ont pas été établis. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, comme éruption cutanée, diarrhée et hypertension, a été observée à des doses multiples supérieures ou égales à 300 mg lors d'études menées chez des volontaires sains et chez des patients. De plus, la possibilité d'un allongement du QTc et de torsades de pointes doit être envisagée. Des doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été utilisées dans les études cliniques chez les patients pédiatriques.
• -Pour la réanalyse des échantillons n'ayant pas la mutation M918T, les séquences RET ont été enrichies en utilisant un réactif Agilent SureSelect customisé et séquencées sur un séquenceur Illumina. Le traitement des données et la sélection automatisée des variants RET ont été menés à l'aide du pipeline du kit d'outils d'analyse étendue du génôme (Broad Genome Analysis ToolKit ou GATK) avec un traitement manuel des éventuels cas difficiles en utilisant un outil de visualisation génomique (Broad Integrative Genomics Viewer ou IVG).
• +Pour la réanalyse des échantillons n'ayant pas la mutation M918T, les séquences RET ont été enrichies en utilisant un réactif Agilent SureSelect customisé et séquencées sur un séquenceur Illumina. Le traitement des données et la sélection automatisée des variants RET ont été menés à l'aide du pipeline du kit d'outils d'analyse étendue du génome (Broad Genome Analysis ToolKit ou GATK) avec un traitement manuel des éventuels cas difficiles en utilisant un outil de visualisation génomique (Broad Integrative Genomics Viewer ou IVG).
• -ou autre) n'a pas été détectée (11 avec le vandetanib et 6 avec un placébo). Les patients reclassés avec la mutation RET (N=52) ont été mélangés avec les 187 patients initialement identifiés comme porteurs de la mutation RET, menant à un total de 239 patients avec un statut de mutation RET (172 patients traités avec le vandetanib et 67 patients avec un placébo). Ces résultats ont été obtenus à partir de la revue centralisée et à l'aveugle des données d'imagerie.
• +ou autre) n'a pas été détectée (11 avec le vandétanib et 6 avec un placébo). Les patients reclassés avec la mutation RET (N=52) ont été mélangés avec les 187 patients initialement identifiés comme porteurs de la mutation RET, menant à un total de 239 patients avec un statut de mutation RET (172 patients traités avec le vandétanib et 67 patients avec un placébo). Ces résultats ont été obtenus à partir de la revue centralisée et à l'aveugle des données d'imagerie.
• -Critère d'efficacité (Vandetanib vs placébo) Patients avec une mutation RET (n=239)
• +Critère d'efficacité (Vandétanib vs placébo) Patients avec une mutation RET (n=239)
• -Dans une étude sur la fertilité de rats mâles, aucun effet sur la copulation ou le taux de fertilité ont été observés lorsque des femelles non traitées étaient accouplées avec des mâles traités au vandétanib. Cependant, dans la même étude, il y avait une légère diminution du nombre d'embryons vivants et une augmentation de la perte préimplantatoire. Dans une étude sur la fertilité des femelles, on a observé en tendance davantage d'irrégularités du cycle, une légère réduction du taux de gestations et une augmentation des pertes d'implantation. Dans une étude sur la toxicité chronique, on a constaté une réduction du nombre de corps jaunes dans les ovaires de rates ayant reçu du vandétanib pendant 1 mois. La dose sans effets toxiques observables [No-Observed-Adverse-Effect Level] était de 20 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité de 0,4 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]) pour les effets sur la fertilité chez les mâles.
• -Chez les rats, la toxicité embryo-fœtale s'est traduite par des pertes fœtales, des retards du développement fœtal, des anomalies des vaisseaux coronaires et une ossification prématurée de certains os du crâne. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal du rat après administration de doses toxiques pour la mère pendant la gestation et/ou la lactation, le vandétanib a provoqué une augmentation des pertes prénatales et une réduction de la croissance postnatale. La dose sans effets toxiques observables [No-Observed-Adverse-Effect Level] était de <1 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité inférieur à 0,04 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]; cette valeur repose sur l'extrapolation de données provenant d'autres études) pour les effets sur le développement prénatal et postnatal chez les mâles et les femelles. Après administration à des rates en lactation, on a retrouvé du vandétanib inchangé ainsi que de faibles quantités de ses métabolites actifs N-déméthyl-vandétanib et vandétanib-N-oxyde dans le lait et dans le plasma des petits.
• +Dans une étude sur la fertilité de rats mâles, aucun effet sur la copulation ou le taux de fertilité ont été observés lorsque des femelles non traitées étaient accouplées avec des mâles traités au vandétanib. Cependant, dans la même étude, il y avait une légère diminution du nombre d'embryons vivants et une augmentation de la perte préimplantatoire. Dans une étude sur la fertilité des femelles, on a observé en tendance davantage d'irrégularités du cycle, une légère réduction du taux de gestations et une augmentation des pertes d'implantation. Dans une étude sur la toxicité chronique, on a constaté une réduction du nombre de corps jaunes dans les ovaires de rates ayant reçu du vandétanib pendant 1 mois. La dose sans effets toxiques observables (No-Observed-Adverse-Effect Level) était de 20 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité de 0,4 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]) pour les effets sur la fertilité chez les mâles.
• +Chez les rats, la toxicité embryo-fœtale s'est traduite par des pertes fœtales, des retards du développement fœtal, des anomalies des vaisseaux coronaires et une ossification prématurée de certains os du crâne. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal du rat après administration de doses toxiques pour la mère pendant la gestation et/ou la lactation, le vandétanib a provoqué une augmentation des pertes prénatales et une réduction de la croissance postnatale. La dose sans effets toxiques observables (No-Observed-Adverse-Effect Level) était de <1 mg/kg/jour (ce qui signifie un écart de sécurité inférieur à 0,04 sur la base de l'exposition systémique totale [AUC]; cette valeur repose sur l'extrapolation de données provenant d'autres études) pour les effets sur le développement prénatal et postnatal chez les mâles et les femelles. Après administration à des rates en lactation, on a retrouvé du vandétanib inchangé ainsi que de faibles quantités de ses métabolites actifs N-déméthyl-vandétanib et vandétanib-N-oxyde dans le lait et dans le plasma des petits.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Juin 2024
• +Avril 2025