• -La dose unique contient un flacon avec 2 mg d'aflibercept dans 50 µl de solution injectable (volume disponible d'env. 100 µl).
• +Un flacon contient une dose unique de 2 mg d'aflibercept dans 50 µl de solution injectable (volume disponible d'env. 100 µl).
• -Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DLMAe)
• +Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe)
• -Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.
• -Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)
• -Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
• +Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement.
• +Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin traitant.
• +Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR) Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
• -Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.
• +Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement.
• +Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.
• -En règle générale, il convient de respecter une anesthésie adéquate et des conditions aseptiques (locaux appropriés, désinfection chirurgicale des mains, des gants stériles, un recouvrement stérile et un spéculum à paupières stérile), y compris l'utilisation d'un agent biocide topique à large spectre (p.ex. povidone iodée), appliqué sur la peau autour de l'œil, sur la paupière et la surface de l'œil. Immédiatement après l'injection intravitréenne, mesurer la pression intraoculaire du patient et examiner la circulation de la papille du nerf optique. Si nécessaire une paracentèse stérile doit pouvoir être réalisée.
• -Après l'injection intravitréenne, instruire le patient pour qu'il rende immédiatement compte au médecin des signes éventuels d'une endophtalmie (p.ex. douleurs oculaires, rougeur de l'œil, sensibilité à la lumière, vision floue).
• +En règle générale, il convient de respecter une anesthésie adéquate et des conditions aseptiques (locaux appropriés, désinfection chirurgicale des mains, des gants stériles, un recouvrement stérile et un spéculum à paupières stérile), y compris l'utilisation d'un agent biocide topique à large spectre (p.ex. povidone iodée), appliqué sur la peau périoculaire, sur la paupière et la surface de l'œil. Immédiatement après l'injection intravitréenne, mesurer la pression intraoculaire du patient et examiner la circulation sanguine de la papille du nerf optique. Si nécessaire une paracentèse stérile doit pouvoir être réalisée.
• +Après l'injection intravitréenne, instruire le patient pour qu'il rende immédiatement compte des signes éventuels d'une endophtalmie (p.ex. douleurs oculaires, rougeur de l'œil, sensibilité à la lumière, vision floue).
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été étudiées en pédiatrie, il n'existe aucune indication.
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées en pédiatrie, il n'existe aucune indication.
• -Etant donné que l'exposition systémique de l'aflibercept est minime après application intravitréenne, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patients.
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Étant donné que l'exposition systémique de l'aflibercept est minime après application intravitréenne, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patients.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -·Infections oculaires ou périoculaires.
• +·Infection oculaire ou périoculaire.
• -Les injections intravitréennes peuvent entraîner une endophtalmie. Il convient d'utiliser des techniques d'injection aseptiques. Les patients doivent être avisés de rendre immédiatement compte au médecin des symptômes éventuels d'une endophtalmie.
• +Les injections intravitréennes peuvent entraîner une endophtalmie. Il convient d'utiliser des techniques d'injection aseptiques. Les patients doivent être avisés de rendre immédiatement compte des symptômes éventuels d'une endophtalmie.
• -La tolérance et l'efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées de manière systématique.
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées de manière systématique.
• -Les études menées sur l'animal ont montré, après application systémique, une toxicité de reproduction («Données précliniques»).
• +Les études menées chez l'animal ont montré, après utilisation systémique, une toxicité de reproduction («Données précliniques»).
• -On ignore si l'aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, l'application d'Eylea n'est donc pas recommandée pendant la période d'allaitement.
• +On ignore si l'aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, l'utilisation d'Eylea n'est donc pas recommandée pendant l'allaitement.
• -L'injection intravitréenne et les examens oculaires y associés peuvent entraîner des troubles visuels passagers. Les patients présentant des troubles visuels ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines jusqu'à la normalisation de la fonction visuelle.
• +L'injection intravitréenne et les examens oculaires y étant associés peuvent entraîner des troubles visuels passagers. Les patients présentant des troubles visuels ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines jusqu'à la normalisation de la fonction visuelle.
• -Des effets indésirables sévères en lien avec la procédure d'injection sont survenus dans moins d'une injection intravitréenne sur 2400 et ont inclus endophtalmie, décollement de la rétine, cataracte traumatique, cataracte, décollement du vitré et augmentation de la pression intraoculaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des effets indésirables sévères en lien avec la procédure d'injection sont survenus lors de moins d'une injection intravitréenne sur 2400 et ont inclus endophtalmie, décollement de la rétine, cataracte traumatique, cataracte, décollement du vitré et augmentation de la pression intraoculaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Donnés de sécurité intégrés de la population des patients avec DMLA, OVCR, OBVR, OMD et NVCm
• -Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables (sévères et non sévères) issues des huit études de phase III dans la forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, OMD et la NVCm, ou lors de la surveillance post-commercialisation.
• +Données de sécurité intégrées de la population des patients avec DMLA humide, OVCR, OBVR, OMD et NVCm
• +Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables (sévères et non sévères) issues des huit études de phase III dans la forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVCm, ou lors de la surveillance post-commercialisation.
• -très fréquent (≥1/10 patients), fréquent (≥1/100 à <1/10 patients), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100 patients), rare (≥1/10'000 à <1/1'000 patients).
• +très fréquents (≥1/10 patients), fréquents (≥1/100 à <1/10 patients), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100 patients), rares (≥1/10'000 à <1/1'000 patients).
• -Troubles oculaires
• -Très fréquent: hémorragie conjonctivale (25.0%), douleur oculaire (10.2%).
• -Fréquent: cataracte, augmentation de la pression intraoculaire, décollement du vitré, mouches volantes, augmentation de la sécrétion lacrymale, hyperémie oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, vision floue, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, douleur au point d'injection, kératite ponctuée, cataracte nucléaire, cataracte sous-capsulaire, œdème de la paupière, abrasion de la cornée, cataracte corticale, hémorragie au site d'injection, hyperémie conjonctivale, déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien, érosion de la cornée.
• -Occasionnel: œdème cornéen, opacifications du cristallin, décollement de la rétine, défaut de l'épithélium cornéen, irritation de la chambre antérieure, déchirure de la rétine, iridocyclite, endophtalmie, inflammation de l'iris, uvéite.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: hémorragie conjonctivale (25.0%), douleurs oculaires (10.2%).
• +Fréquents: cataracte, augmentation de la pression intraoculaire, décollement du vitré, mouches volantes, augmentation de la sécrétion lacrymale, hyperémie oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, vision floue, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, douleurs au point d'injection, kératite ponctuée, cataracte nucléaire, cataracte sous-capsulaire, œdème de la paupière, abrasion de la cornée, cataracte corticale, hémorragies au site d'injection, hyperémie conjonctivale, déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien, érosion de la cornée.
• +Occasionnels: œdème cornéen, opacifications du cristallin, décollement de la rétine, défaut de l'épithélium cornéen, irritation de la chambre antérieure, déchirure de la rétine, iridocyclite, endophtalmie, inflammation de l'iris, uvéite.
• -Troubles immunitaires
• -Occasionnel: réactions d'hypersensibilité (Lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité comprenant des éruptions cutanées, prurits, urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont été rapportés).
• -Troubles vasculaires
• -Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'ETA, y compris d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde, suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.
• -L'incidence des ETA était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de DMLAe, d'OMD, d'OVCR, d'OBVR et de NVCm. Aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions d'hypersensibilité (lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité comprenant éruptions cutanées, prurits, urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont été rapportés).
• +Affections vasculaires
• +Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels, y compris d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde, suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.
• +L'incidence des événements thromboemboliques artériels était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de DMLAe, d'OMD, d'OVCR, d'OBVR et de NVCm. Aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
• -Avant le traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été mesurés chez environ 1-3% des patients. Après 96 (DMLA), 76 (OVCR), 52 (OBVR), 100 (OMD) ainsi qu'après 48 (NVCm) semaines de traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été constatés chez un pourcentage similaire de patients. Dans l'ensemble, le risque d'immunogénicité cliniquement significative semble très bas sous Eylea.
• +Avant le traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été mesurés chez environ 1-3% des patients. Après 96 (DMLA), 76 (OVCR), 52 (OBVR), 100 (OMD) ainsi qu'après 48 (NVCm) semaines de traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été constatés chez un pourcentage similaire de patients. Dans l'ensemble, le risque d'immunogénicité cliniquement significative semble très faible sous Eylea.
• -Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg administrées à intervalle d'un mois et certains cas de surdosage à 8 mg ont généralement été bien tolérées.
• -La pression intraoculaire peut augmenter lors d'un surdosage dû à l'injection d'une dose trop élevée. Dans ce cas, il convient de surveiller la pression intraoculaire et, si nécessaire, instaurer un traitement adéquat.
• +Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg administrées à intervalle d'un mois et certains cas de surdosage à 8 mg ont généralement été bien tolérés.
• +La pression intraoculaire peut augmenter lors d'un surdosage dû à l'injection d'une dose trop élevée. Dans ce cas, il convient de surveiller la pression intraoculaire et, si nécessaire, d'instaurer un traitement adéquat.
• -L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs humains de type 1 et 2 du VEGFet du fragment Fc d'IgG1 humaine.
• +L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs humains de type 1 et 2 du VEGF et du fragment Fc d'IgG1 humaine.
• -L'aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A et du PIGF) avec une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels. Il empêche la liaison et l'activation des récepteurs VEGF.
• -Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille des VEGF. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine-kinases le VEGFR-1 et le VEGFR-2, localisés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie exclusivement au VEGFR-1, présent lui aussi à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une hyperperméabilité vasculaire. Dans ces processus, le PlGF peut agir de manière synergique avec le VEGF-A et est responsable de l'augmentation de l'infiltration de leucocytes et de l'inflammation vasculaire. Diverses affections oculaires, y inclut la DMLA humide, sont associées à une néovascularisation pathologique et une fuite de liquide à partir des vaisseaux, il en résulte un épaississement et des œdèmes de la rétine. Ceci contribue probablement à la perte de l'acuité visuelle.
• -Dans des études menées sur l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir les néovascularisations pathologiques et la perméabilité vasculaire associée dans divers modèles de maladies oculaires. L'administration intravitréenne d'aflibercept à des singes a par exemple empêché le développement de néovascularisation choroïdienne significative (NVC) consécutive à une lésion induite par laser et a neutralisé la perméabilité vasculaire des lésions NVC existantes.
• +L'aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A et du PIGF) avec une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels. Il empêche ainsi la liaison et l'activation des récepteurs VEGF.
• +Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille des VEGF. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine-kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, localisés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie exclusivement au VEGFR-1, présent lui aussi à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une hyperperméabilité vasculaire. Dans ces processus, le PlGF peut agir de manière synergique avec le VEGF-A et est responsable de l'augmentation de l'infiltration de leucocytes et de l'inflammation vasculaire. Diverses affections oculaires, y compris la DMLA humide, sont associées à une néovascularisation pathologique et une fuite de liquide à partir des vaisseaux, il en résulte un épaississement et des œdèmes de la rétine. Ceci contribue probablement à la perte de l'acuité visuelle.
• +Dans des études menées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir les néovascularisations pathologiques et la perméabilité vasculaire associée dans divers modèles de maladies oculaires. L'administration intravitréenne d'aflibercept à des singes a par exemple empêché le développement de néovascularisation choroïdienne significative (NVC) consécutive à une lésion induite par laser et a neutralisé la perméabilité vasculaire des lésions NVC existantes.
• -La DMLA humide se caractérise par des néovascularisations choroïdiennes pathologiques (NVC). La fuite de sang et de liquide par la NVC peut entraîner des œdèmes rétiniens et/ou des saignements sub-/intrarétiniens et en conséquence une perte de l'acuité visuelle.
• +La DMLA humide se caractérise par des néovascularisations choroïdiennes pathologiques (NVC). La fuite de sang et de liquide induite par la NVC peut entraîner des œdèmes rétiniens et/ou des saignements sub-/intrarétiniens et en conséquence une perte de l'acuité visuelle.
• -La concentration plasmatique maximale d'aflibercept libre est d'environ 50 à 500 fois plus faible que la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber l'activité biologique du VEGF systémique de 50% dans des modèles sur l'animal. Dans ces modèles, des variations de la pression artérielle ont été observées à une concentration plasmatique de 10 µg/ml d'aflibercept libre circulant. Après la baisse des concentrations plasmatiques à moins de 1 µg/ml, la pression artérielle a retrouvé le taux initial. On estime que chez les patients après administration intravitréenne de 2 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour lier le VEGF systémique de manière semi-maximale. C'est pourquoi des effets pharmacodynamiques systémiques, tels que des variations de la pression artérielle, sont improbables.
• +La concentration plasmatique maximale d'aflibercept libre est d'environ 50 à 500 fois plus faible que la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber l'activité biologique du VEGF systémique de 50% dans des modèles animaux. Dans ces modèles, des variations de la pression artérielle ont été observées à une concentration plasmatique de 10 µg/ml d'aflibercept libre circulant. Après la baisse des concentrations plasmatiques à moins de 1 µg/ml, la pression artérielle s'est rétablie au taux initial. On estime que chez les patients après administration intravitréenne de 2 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour lier le VEGF systémique de manière semi-maximale. C'est pourquoi des effets pharmacodynamiques systémiques, tels que des variations de la pression artérielle, sont improbables.
• -Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une amélioration rapide de l'épaisseur rétinienne centrale ERC mesurée par OCT) a été observée. Les améliorations de l'ERC moyenne se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
• -L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 24, par rapport à l'inclusion dans l'étude a été un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 24 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea à savoir -145 µm dans le groupe témoin et -457 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (COPERNICUS) et -169 µm dans le groupe témoin et -449 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (GALILEO).
• +Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une amélioration rapide de l'épaisseur centrale rétinienne ECR mesurée par OCT a été observée. Les améliorations de l'ECR moyenne se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
• +L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 24 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea à savoir -145 µm dans le groupe témoin et -457 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (COPERNICUS) et -169 µm dans le groupe témoin et -449 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (GALILEO).
• -Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une réponse régulière, rapide et importante a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR] mesurée par OCT).
• -Dans l'étude VIBRANT, la diminution moyenne de l'épaisseur rétinienne mesurée par OCT, de l'inclusion à la semaine 24, était un critère d'évaluation secondaire de l'efficacité.
• -À la semaine 24, l'amélioration enregistré dans le groupe traité par Eylea (2Q4) était statistiquement significative par rapport au groupe témoin (-280 µm vs -128 µm). À la semaine 24, les intervalles entre deux injections ont été prolongés à une injection tous les deux mois. La diminution de l'ECR par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (à savoir -284 µm contre -249 µm en faveur d'Eylea).
• +Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une réponse concordante, rapide et stable a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR] mesurée par OCT).
• +Dans l'étude VIBRANT, l'épaisseur rétinienne moyenne mesurée par OCT, de l'inclusion à la semaine 24, était un critère d'évaluation secondaire de l'efficacité. À la semaine 24, l'amélioration enregistrée dans le groupe traité par Eylea (2Q4) était statistiquement significative par rapport au groupe témoin (-280 µm vs -128 µm). À la semaine 24, les intervalles entre deux injections ont été prolongés à une injection tous les deux mois. La diminution de l'ECR par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (à savoir -284 µm contre -249 µm en faveur d'Eylea).
• -Chez les patients traités par Eylea, une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (épaisseur centrale rétinienne [ECR]) mesurée par OCT) peu après l'initiation du traitement.
• +Chez les patients traités par Eylea, une réponse rapide et importante a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR]) mesurée par OCT (tomographie par cohérence optique) peu après l'initiation du traitement.
• -Chez les patients sous traitement par Eylea (une injection au début du traitement et une injection supplémentaire en cas d'affection persistante ou récidivante), l'épaisseur rétinienne a diminué, mesurée par OCT, et la taille de la lésion moyenne de NVC a régressé. La modification moyenne de l'ECR par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 était statistiquement significative en faveur d'Eylea.
• +Chez les patients sous traitement par Eylea (une injection au début du traitement et une injection supplémentaire en cas d'affection persistante ou récidivante), l'épaisseur rétinienne, mesurée par OCT, a diminué et la taille de la lésion moyenne de NVC a régressé. La modification moyenne de l'ECR de la valeur initiale à la semaine 24 était statistiquement significative en faveur d'Eylea.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eylea ont été analysées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par un agent actif et menées chez des patients atteints de DMLA humide. Un total de 2412 patients a été traité dans les deux études (VIEW1 et VIEW2) et évalué concernant l'efficacité (1817 sous Eylea). Dans les deux études, les patients ont été randomisés et attribués dans un rapport 1:1:1:1 à l'un des 4 schémas posologiques suivants.
• +La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été analysées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par un agent actif et menées chez des patients atteints de DMLA humide. Un total de 2412 patients a été traité dans les deux études (VIEW1 et VIEW2) et évalué concernant l'efficacité (1817 sous Eylea). Dans les deux études, les patients ont été randomisés et assignés dans un rapport 1:1:1:1 à l'un des 4 schémas posologiques suivants.
• -Les résultats des changements moyens de la MAVC par rapport au score initial, mesurés au moyen du ETDRS*-Letter Score (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) étaient les suivants: 8.40 dans le groupe Eylea 2Q8 (n= 607), 9.26 dans le groupe Eylea 2Q4 (n= 613) et 8.74 dans le groupe ranibizumab (n= 595).
• -La proportion des patients ayant récupéré au moins 15 lettres en acuité visuelle par rapport au score initial, s'est située à 30.97% dans le groupe traité par Eylea 2Q8 et à 33.44% dans le groupe Eylea 2Q4, contre 32.44% dans le groupe ranibizumab 0.5Q4.
• +Les résultats des changements moyens de la MAVC par rapport au score initial, mesurés au moyen du score ETDRS*-Letter (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) étaient les suivants: 8.40 dans le groupe Eylea 2Q8 (n= 607), 9.26 dans le groupe Eylea 2Q4 (n= 613) et 8.74 dans le groupe ranibizumab (n= 595).
• +La proportion des patients ayant récupéré au moins 15 lettres en acuité visuelle par rapport au score initial était de 30.97% dans le groupe traité par Eylea 2Q8 et de 33.44% dans le groupe Eylea 2Q4, contre 32.44% dans le groupe ranibizumab 0.5Q4.
• -Lors de l'analyse des données combinées des études VIEW1 et VIEW2, Eylea a montré, pour le critère d'efficacité secondaire prédéfini (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25), des changements cliniquement pertinents par rapport au score initial. L'ampleur de ces changements était comparable à celle observée dans des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
• -Aucune différence cliniquement significative n'a été observée à 52 semaines entre Eylea et la substance de référence ranibizumab quant aux changements du score total NEI VFQ-25 et des échelles partielles (activités proches, activités éloignées et dépendance spécifique à la vue) par rapport au score initial.
• +Lors de l'analyse des données combinées des études VIEW1 et VIEW2, Eylea a montré, pour le critère d'efficacité secondaire prédéfini (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25), des changements cliniquement importants par rapport au score initial. L'ampleur de ces changements était comparable à celle observée dans des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
• +Aucune différence cliniquement importante n'a été observée à 52 semaines entre Eylea et la substance de référence ranibizumab quant aux changements du score total NEI VFQ-25 et des échelles partielles (activités proches, activités éloignées et dépendance spécifique à la vue) par rapport au score initial.
• -Dans les études cliniques, env. 89% (1616/1817) des patients randomisés pour le traitement par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et env. 63% (1139/1817) étaient âgés de 75 ans ou plus.
• +Dans les études pivots DMLAe, env. 89% (1616/1817) des patients randomisés pour le traitement par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et env. 63% (1139/1817) étaient âgés de 75 ans ou plus.
• -La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OVCR. Au total, 358 patients ont été traités et évaluables en termes d'efficacité (217 sous Eylea) dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe témoin, avec un total de 6 injections.
• +La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OVCR. Au total, 358 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (217 sous Eylea) dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe témoin, avec un total de 6 injections.
• -Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.
• -Dans le cadre de l'étude COPERNICUS, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 12% dans le groupe témoin et de 56% dans le groupe traité par Eylea 2Q4. La différence entre ces valeurs était statistiquement significative. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du ETDRS-Letter Score était de -4.0 dans le groupe témoin et de 17.3 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase de l'étude d'une durée allant jusqu'à 52 semaines, pendant laquelle les deux groupes ont reçu Eylea 2 mg selon les besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres était de 55% dans le groupe traité dès le départ par Eylea contre 30% dans le groupe initialement traité par des injections simulées. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du ETDRS-Letter Score était, après 52 semaines, de 16.2 dans le groupe traité auparavant par Eylea 2Q4, et se distinguait par conséquent du groupe initialement traité par des injections simulées, avec un score ETDRS-Letter de 3.8.
• -Dans le cadre de l'étude GALILEO, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle la mieux corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 22% dans le groupe témoin et de 60% dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du ETDRS-Letter Score était de 3.3 dans le groupe témoin et de 18.0 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase d'étude d'une durée allant jusqu'à 52 semaines, pendant laquelle les patients ont été traités en fonction des besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée était, par rapport au score initial, de 60% dans le groupe traité par Eylea 2 mg contre 32% dans le groupe traité par des injections simulées. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du ETDRS-Letter Score était, après 52 semaines, de 16.9 dans le groupe traité par Eylea 2Q4 et se distinguait par conséquent du groupe témoin, avec un ETDRS-Letter Score de 3.8.
• -Patients âgés
• +Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.
• +Dans le cadre de l'étude COPERNICUS, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 12% dans le groupe témoin et de 56% dans le groupe traité par Eylea 2Q4. La différence entre ces valeurs était statistiquement significative. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de -4.0 dans le groupe témoin et de 17.3 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase de l'étude d'une durée allant jusqu'à 52 semaines, pendant laquelle les deux groupes ont reçu Eylea 2 mg selon les besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres était de 55% dans le groupe traité dès le départ par Eylea contre 30% dans le groupe initialement traité par des injections simulées. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16.2 dans le groupe traité auparavant par Eylea 2Q4, et se distinguait par conséquent du groupe initialement traité par des injections simulées, avec un score ETDRS-Letter de 3.8.
• +Dans le cadre de l'étude GALILEO, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 22% dans le groupe témoin et de 60% dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de 3.3 dans le groupe témoin et de 18.0 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase d'étude d'une durée allant jusqu'à 52 semaines, pendant laquelle les patients ont été traités en fonction des besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée était, par rapport au score initial, de 60% dans le groupe traité par Eylea 2 mg contre 32% dans le groupe traité par des injections simulées. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16.9 dans le groupe traité par Eylea 2Q4 et se distinguait par conséquent du groupe témoin, avec un score ETDRS-Letter de 3.8.
• +Patients gériatriques
• -La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d'un œdème maculaire secondaire à une OBVR, incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients traités ont été analysés pour l'efficacité (91 traités par Eylea) dans l'étude VIBRANT. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2 mg, administré toutes les 4 semaines (2Q4), avec un total de 6 injections, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l'inclusion (groupe contrôle laser). À partir de la semaine 12, les patients du groupe témoin pouvaient recevoir un traitement additionnel par photocoagulation au laser (appelé traitement «de secours»), si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours a été satisfait. L'intervalle entre deux traitements par photocoagulation au laser devait être au minimum de 12 semaines. À partir de la semaine 24, les patients du groupe Eylea ont reçu 2 mg toutes les 8 semaines jusqu'à semaine 48 et les patients dans le groupe témoin pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg (si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours a été satisfait), qui consistait en une injection Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (2Q4) pendant 3 mois suivi des injections intravitréennes toutes les 8 semaines.
• +La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées, chez des patients atteints d'un œdème maculaire secondaire à une OBVR, incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients traités ont été analysés pour l'efficacité (91 traités par Eylea) dans l'étude VIBRANT. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2 mg, administré toutes les 4 semaines (2Q4), avec un total de 6 injections, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l'inclusion (groupe laser témoin). À partir de la semaine 12, les patients du groupe témoin pouvaient recevoir un traitement additionnel par photocoagulation au laser (appelé traitement «de secours»), si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait. L'intervalle entre deux traitements par photocoagulation au laser devait être au minimum de 12 semaines. À partir de la semaine 24, les patients du groupe Eylea ont reçu 2 mg toutes les 8 semaines jusqu'à semaine 48 et les patients dans le groupe témoin pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg (si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait), qui consistait en une injection Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (2Q4) pendant 3 mois suivie des injections intravitréennes toutes les 8 semaines.
• -Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion des patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.
• -La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres à l'acuité visuelle la mieux corrigée a été, au bout de 24 resp. 52 semaines, de 26.7% resp. 41.1% dans le groupe de contrôle et de 52.7% resp. 57.1% dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Ces valeurs se distinguaient nettement les unes des autres.
• +Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion des patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.
• +La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée a été, au bout de 24 resp. 52 semaines, de 26.7% resp. 41.1% dans le groupe de contrôle et de 52.7% resp. 57.1% dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Ces valeurs se distinguaient nettement les unes des autres.
• -Après 24 et 52 semaines, la modification moyenne de la MAVC mesurée au moyen du ETDRS-Letter Score était de respectivement de 6.9 et 12.2 dans le groupe témoins et de 17.0 et 17.1 dans le groupe Eylea 2 mg. Différence après 24 semaines: 10.5 [7.1; 14.0]95%CI; Différence après 52 semaines: 5.2 [1.7; 8.7]95%CI.
• -Dans le groupe témoin laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/groupe Eylea 2 mg). Dans ce groupe, une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres a été observée entre la semaine 24 et la semaine 52.
• +Après 24 et 52 semaines, la modification moyenne de la MAVC mesurée au moyen du score ETDRS-Letter était respectivement de 6.9 et 12.2 dans le groupe témoin et de 17.0 et 17.1 dans le groupe Eylea 2 mg. Différence après 24 semaines: 10.5 [7.1; 14.0] IC à 95%; Différence après 52 semaines: 5.2 [1.7; 8.7]IC à 95%.
• +Dans le groupe laser témoin, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/groupe Eylea 2 mg). Dans ce groupe de traitement, une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres a été observée entre la semaine 24 et la semaine 52.
• -La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'œdème maculaire diabétique. Au total, 862 patients randomisés et traités ont été évaluables en termes d'efficacité. Parmi ceux-ci, 576 ont été randomisés dans les groupes Eylea des deux études (VIVIDDME et VISTADME). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 vers l'un des trois schémas posologiques suivants:
• +La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'œdème maculaire diabétique. Au total, 862 patients randomisés et traités ont été évaluables en termes d'efficacité. Parmi ceux-ci, 576 ont été randomisés dans les groupes Eylea des deux études (VIVIDDME et VISTADME). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 et assignés à l'un des trois schémas posologiques suivants:
• -A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel: les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir Eylea.
• +À partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel: les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir Eylea.
• -En résumé, les données obtenues après deux ans de traitement montrent, que l'efficacité clinique se maintient pendant toute la période de l'étude.
• -Tous les groupes traités par Eylea ont été statistiquement supérieurs au groupe laser témoin en ce qui concerne le critère d'efficacité principal.
• +En résumé, les données obtenues après deux ans de traitement montrent que l'efficacité clinique se maintient pendant toute la période de l'étude.
• +Tous les groupes traités par Eylea ont été statistiquement significativement supérieurs au groupe laser témoin en ce qui concerne le critère d'efficacité principal.
• -La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (étude MYRROR). Au total, 121 patients ont été traités et évaluables en termes d'efficacité (90 traités par Eylea). Les patients étaient originaires de pays asiatiques, 76% étaient des femmes, l'âge moyen était de 58 ans (dans une fourchette de 27 à 83 ans). La NVC active était sous-fovéale ou juxtafovéale et comprenait en moyenne 0.3894 (DS 0.4666) surfaces papillaires. L'épaisseur rétinienne centrale s'élevait en moyenne à 350.9 (DS 95.2) μm, la vision (MAVC) à 56.5 (DS 9.5) lettres. Chez 80% des patients, le diagnostic NVCm avait été posé <2 mois et l'œil testé n'avait pas encore été traité par des bloquants des récepteurs VEGF, PDT, laser, stéroïdes ou chirurgie. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir soit 2 mg d'Eylea (une fois en début d'étude et des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), soit une injection simulée. Jusqu'au moment de l'évaluation du critère d'évaluation primaire à la semaine 24, au total, six injections avec un intervalle minimum de 4 semaines ont pu être utilisées.
• -Après les premiers 6 moins, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir la première dose d'Eylea à la semaine 24. Par la suite, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées et les patients initialement randomisés dans le groupe traitement actif, avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.
• +La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) (étude MYRROR). Au total, 121 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (90 traités par Eylea). Les patients étaient tous originaires de pays asiatiques, 76% étaient des femmes, l'âge moyen était de 58 ans (dans une fourchette de 27 à 83 ans). La NVC active était sous-fovéale ou juxtafovéale et comprenait en moyenne 0.3894 (DS 0.4666) surfaces papillaires. L'épaisseur centrale rétinienne était en moyenne de 350.9 (DS 95.2) μm, la vision (MAVC) à 56.5 (DS 9.5) lettres. Chez 80% des patients, le diagnostic NVCm avait été posé <2 mois et l'œil testé n'avait pas encore été traité par bloquants des récepteurs VEGF, PDT, laser, stéroïdes ou chirurgie.
• +Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir soit 2 mg d'Eylea (une injection unique en début d'étude et des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), soit une injection simulée. Jusqu'au moment de l'évaluation du critère d'évaluation primaire à la semaine 24, au total, six injections avec un intervalle minimum de 4 semaines ont pu être utilisées.
• +Après les 6 premiers mois, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir la première dose d'Eylea à la semaine 24. Par la suite, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées et les patients initialement randomisés dans le groupe traitement actif, avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.
• -Le critère d'évaluation secondaire confirmatoire de l'efficacité était la proportion de patients qui avaient acquis au moins 15 lettres supplémentaires à la semaine 24 dans la MAVC par rapport au début de l'étude.
• -La modification moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au moyen du score ETDRS s'élevait à la semaine 24 à -2.0 dans le groupe témoin et à +12.1 dans le groupe traité par Eylea. Cette différence était statistiquement significative en faveur d'Eylea. La proportion de patients présentant un acquis d'au moins 15 lettres dans la MAVC par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 était de 9.7% dans le groupe témoin et de 38.9% dans le groupe traité par Eylea. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.
• -La modification moyenne de la MAVC au moyen du score ETDRS s'élevait au bout de 48 semaines à 3.9 dans le groupe témoin et à 13.5 dans le groupe traité par Eylea (analyse de tous les patients selon la méthode LOCF). 29.0% des patients du groupe témoin et 50.0% des patients sous Eylea avaient un acquis d'au moins 15 lettres dans la MAVC.
• +Le critère d'évaluation secondaire confirmatoire de l'efficacité était la proportion de patients qui avaient gagné au moins 15 lettres supplémentaires de la MAVC à la semaine 24 dans par rapport au début de l'étude.
• +La modification moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au moyen du score ETDRS était à la semaine 24 de -2.0 dans le groupe témoin et à +12.1 dans le groupe traité par Eylea. Cette différence était statistiquement significative en faveur d'Eylea. La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 était de 9.7% dans le groupe témoin et de 38.9% dans le groupe traité par Eylea. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.
• +La modification moyenne de la MAVC au moyen du score ETDRS était au bout de 48 semaines de 3.9 dans le groupe témoin et de 13.5 dans le groupe traité par Eylea (analyse de tous les patients selon la méthode LOCF). 29.0% des patients du groupe témoin et 50.0% des patients sous Eylea avaient un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC.
• -Patients âgés
• +Patients gériatriques
• -Dans une étude pharmacocinétique partielle, les concentrations plasmatiques maximales d'aflibercept libre étaient faibles 1 à 3 jours après l'injection intravitréenne de 2 mg et se sont situées en moyenne à environ 0.02 µg/ml (fourchette 0 à 0.054). Deux semaines après l'administration, l'aflibercept libre n'a plus été détecté chez presque tous les patients.
• -Elimination
• -L'aflibercept libre lie le VEGF et forme un complexe stable et inerte. Comme pour d'autres protéines de grande taille, on suppose que l'aflibercept tant libre que conjugué est éliminé par dégradation protéolytique.
• +Dans une étude pharmacocinétique partielle, les concentrations plasmatiques maximales d'aflibercept libre étaient faibles 1 à 3 jours après l'injection intravitréenne de 2 mg et étaient en moyenne d'environ 0.02 µg/ml (fourchette 0 à 0.054). Deux semaines après l'administration, l'aflibercept libre n'a plus été détecté chez presque tous les patients.
• +Élimination
• +L'aflibercept libre lie le VEGF et forme un complexe stable et inerte. Comme pour d'autres protéines de grande taille, on suppose que l'aflibercept tant libre que lié est éliminé par dégradation protéolytique.
• -Des études non-cliniques menées avec des doses répétées n'ont révélé un effet toxique que lors d'une exposition systémique nettement supérieure à l'exposition maximale chez l'homme après une administration intravitréenne de la dose recommandée. Cela suggère une faible importance pour l'application clinique.
• -Chez les singes traités avec aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition clinique maximale. L'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC d'aflibercept libre, environ 200 ou 700 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes constatées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg. Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) de 0.5 mg/œil chez le singe, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC, 42 respectivement 56 fois plus élevée.
• +Des études non cliniques menées avec des doses répétées n'ont révélé un effet toxique que lors d'une exposition systémique nettement supérieure à l'exposition maximale chez l'homme après une administration intravitréenne de la dose recommandée. Cela suggère une faible importance pour l'application clinique.
• +Chez les singes traités avec l'aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition clinique maximale. L'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC d'aflibercept libre, environ 200 ou 700 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes constatées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg. Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) de 0.5 mg/œil chez le singe, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC, 42 respectivement 56 fois plus élevée.
• -Appliqué par voie systémique, l'aflibercept a lésé les glandes surrénales et les gonades. L'aflibercept a montré une toxicité embryo-fœtale (malformations et avortements) dans une étude de développement avec une application intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0.1 à 1 mg/kg) chez des lapins en gestation. Le NOAEL maternel s'est situé à une dose de 3 mg/kg respectivement 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement n'a pas été déterminée. A la dose de 0.1 mg/kg, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC cumulée d'aflibercept libre, environ 17 respectivement 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes constatées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg.
• -L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée sur des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux d'hormone de reproduction femelle ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la Cmax et de l'AUC d'aflibercept libre, l'exposition systémique après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était environ 4900 respectivement 1500 plus élevée que l'exposition observée chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
• +Administré par voie systémique, l'aflibercept a induit des modifications glomérulaires et lésé les glandes surrénales et les gonades. L'aflibercept a montré une toxicité embryo-fœtale (malformations et avortements) dans une étude de développement avec une application intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0.1 à 1 mg/kg) chez des lapins en gestation. Le NOAEL maternel était de 3 mg/kg respectivement 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement embryo-fœtal n'a pas été déterminé. À la dose de 0.1 mg/kg, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC cumulée d'aflibercept libre, environ 17 respectivement 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes constatées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg.
• +L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée chez des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux d'hormone de reproduction femelle ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la Cmax et de l'AUC d'aflibercept libre, l'exposition systémique après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était environ 4900 respectivement 1500 plus élevée que l'exposition observée chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
• -Eylea ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Eylea ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) et hors de portée des enfants.
• -Le flacon est destiné à un usage unique exclusivement d'un œil.
• +Le flacon est destiné à un usage unique exclusivement pour le traitement d'un seul œil. Le prélèvement de plusieurs doses d'un flacon peut augmenter le risque de contamination et d'infection subséquente.
• -Pour les instructions concernant la préparation de la solution injectable dans le flacon veuillez voir la fin de l'information professionnelle.
• +Pour les instructions concernant la préparation de la solution injectable dans le flacon, tenir compte des indications figurant à la fin de l'information professionnelle.
• -Novembre 2016.
• +Novembre 2018.
• -4. En utilisant une technique aseptique, aspirer la totalité du contenu du flacon Eylea dans la seringue. Pour ce faire, maintenir le flacon en position droite, légèrement inclinée pour faciliter le prélèvement complet. Afin d'empêcher l'entrée d'air, il convient de vérifier que le biseau de l'aiguille-filtre se trouve sous le niveau de liquide. Pendant le prélèvement, continuer à maintenir le flacon perforable en position inclinée. Vérifier, au cours de cette opération, que le biseau de l'aiguille-filtre se trouve sous le niveau de liquide. (image)
• +4. En utilisant une technique aseptique, aspirer la totalité du contenu du flacon Eylea dans la seringue. Pour ce faire, maintenir le flacon en position droite, légèrement inclinée pour faciliter le prélèvement complet. Afin d'empêcher l'entrée d'air, il convient de vérifier que le biseau de l'aiguille-filtre est immergé dans le liquide. Pendant le prélèvement, continuer à maintenir le flacon perforable en position inclinée. Vérifier, au cours de cette opération, que le biseau de l'aiguille-filtre est immergé dans le liquide. (image)
• -5. Lors du prélèvement, veiller à tirer suffisamment sur la tige du piston pour vider complètement l'aiguille-filtre.
• -6. Retirer l'aiguille-filtre et l'éliminer correctement. A noter: l'aiguille-filtre ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne.
• +5. Lors du prélèvement du contenu du flacon, veiller à tirer suffisamment sur la tige du piston pour vider complètement l'aiguille-filtre. Tout reste de produit non utilisé doit être éliminé après l’injection.
• +6. Retirer l'aiguille-filtre et l'éliminer correctement. À noter: l'aiguille-filtre ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne.
• -8. Contrôler la seringue sur la présence de bulles d'air en orientant l'aiguille vers le haut. Si des bulles d'air sont visibles, tapoter doucement la seringue pour faire monter les bulles. (image)
• +8. Vérifier la présence éventuelle de bulles d'air dans la seringue en orientant l'aiguille vers le haut. Si des bulles d'air sont visibles, tapoter doucement la seringue pour faire monter les bulles. (image)