• +Traitement de la rétinopathie du prématuré (RP): atteinte de la zone I (stade de la maladie 1+, 2+, 3 ou 3+) ou de la zone II (stade de la maladie 2+ ou 3+) ou RP agressive postérieure.
• +Rétinopathie du prématuré (RP)
• +La posologie recommandée d'Eylea est d'une injection intravitréenne unique de 0,4 mg d'aflibercept, correspondant à 10 µl.
• +Le traitement débute avec une injection intravitréenne unique par œil atteint (en cas de traitement bilatéral, si possible le même jour). Au total, 2 injections maximum peuvent être administrées par œil dans un délai de 6 mois à compter de l'instauration du traitement, en cas de signes d'activité de la maladie. L'intervalle entre 2 injections dans le même œil ne doit pas être inférieur à 4 semaines. (Voir rubrique «Efficacité clinique» pour plus de détails sur l'arrêt du traitement et le début du traitement de secours si le besoin de renouveler le traitement survient plus tôt).
• -Après l'injection intravitréenne, instruire le patient pour qu'il rende immédiatement compte des signes éventuels d'une endophtalmie (p.ex. douleurs oculaires, rougeur de l'œil, sensibilité à la lumière, vision floue).
• +Après l'injection intravitréenne, instruire les patients adultes pour qu'il rendent immédiatement compte des signes éventuels d'une endophtalmie (p.ex. douleurs oculaires, rougeur de l'œil, sensibilité à la lumière, vision floue).
• +Les patients traités pour une RP doivent faire l'objet d'un suivi par un professionnel de santé afin de surveiller la survenue de signes évocateurs d'une endophtalmie (p.ex. rougeur/irritation de l'œil, écoulement oculaire, gonflement palpébral, photophobie). Les parents et aidants doivent également être informés qu'ils doivent surveiller et signaler sans délai l'apparition de signes évocateurs d'une endophtalmie.
• +Adultes
• +Population pédiatrique
• +Pour préparer la seringue préremplie à utiliser chez les prématurés, veuillez vous reporter à la rubrique «Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies, respectivement de la solution injectable dans le flacon».
• +Pour le traitement des prématurés, il convient d'utiliser le dispositif d'administration pédiatrique PICLEO en association à la seringue préremplie pour administrer une dose unique de 0,4 mg d'aflibercept (correspondant à 0,01 ml de solution injectable) (voir rubrique «Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies, respectivement de la solution injectable dans le flacon»).
• +L'aiguille pour injection doit être insérée à une distance de 1,0 à 2,0 mm du limbe, en pointant l'aiguille vers le nerf optique.
• +Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
• +
• -La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées en pédiatrie, il n'existe aucune indication.
• +Les données de sécurité et d'efficacité ne sont disponibles que pour une petite population de nouveau-nés atteints de rétinopathie du prématuré (n = 113, dont 75 ont été traités par aflibercept) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les injections intravitréennes peuvent entraîner une endophtalmie. Il convient d'utiliser des techniques d'injection aseptiques. Les patients doivent être avisés de rendre immédiatement compte des symptômes éventuels d'une endophtalmie.
• +Les injections intravitréennes peuvent entraîner une endophtalmie. Il convient d'utiliser des techniques d'injection aseptiques. Les patients adultes doivent être avisés de rendre immédiatement compte des symptômes éventuels d'une endophtalmie.
• +Les patients traités pour une RP doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche de tout symptôme évocateur d'une endophtalmie (voir rubrique «Mode d'administration») et doivent être pris en charge de façon appropriée.
• +La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 0,4 mg d'aflibercept (correspondant à 0,01 ml) pour les prématurés. La seringue préremplie doit être utilisée en association au dispositif d'administration pédiatrique PICLEO afin d'éviter l'administration d'une dose supérieure à la dose recommandée, ce qui pourrait entraîner une augmentation de la pression intraoculaire (voir rubriques «Surdosage» et «Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies, respectivement de la solution injectable dans le flacon»).
• +
• -très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000).
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000).
• +Population pédiatrique
• +La sécurité d'Eylea dans le traitement de la RP a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III menée pendant 6 mois chez 75 prématurés traités par 0,4 mg d'aflibercept au début de l'étude. Le profil de sécurité à long terme chez les prématurés n'a pas été établi.
• +Les effets indésirables rapportés chez plus d'un patient traité par 0,4 mg d'aflibercept étaient les suivants: décollement de la rétine, hémorragie conjonctivale, hémorragies au site d'injection, augmentation de la pression intraoculaire et œdème palpébral.
• +On considère que les effets indésirables établis pour les indications dans la population adulte concernent également les prématurés traités pour une RP, même si ces effets n'ont pas tous été observés lors de l'étude de phase III.
• +
• -L'incidence des événements thromboemboliques artériels était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de DMLAe, d'OMD, d'OVCR, d'OBVR et de NVCm. Aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
• +L'incidence des événements thromboemboliques artériels était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de DMLAe, d'OMD, d'OVCR, d'OBVR, de NVCm et de RP. Aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
• +L'étude de phase III menée chez des patients atteints de ROP a examiné l'immunogénicité avant et après le traitement par Eylea 0,4 mg à la semaine 12. Un patient sur 75 a développé des anticorps contre Eylea.
• +
• -L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 52 était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études de phase III. Dans ces deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 52 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea, à savoir -66,2 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -195,0 µm et -192,4 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -73,3 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -185,9 µm et -183,1 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTADME). Ces résultats se sont maintenus jusqu'à la semaine 100, à savoir -85,7 µm dans le groupe laser témoin et -211,8 µm et -195,8 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -83,9 µm dans le groupe laser témoin et -191,4 µm et -191,1 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTADME).
• +L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 52 était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études de phase III. Dans ces deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 52 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea, à savoir -66,2 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -195,0 µm et -192,4 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -73,3 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -185,9 µm et -183,1 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTADME). Ces résultats se sont maintenus jusqu'à la semaine 100, à savoir -85,7 µm dans le groupe laser témoin et -211,8 µm et -195,8 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -83,9 µm dans le groupe laser témoin et -191,4 µm et -191,1 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTADME).
• +Rétinopathie du prématuré (RP)
• +L'efficacité, la sécurité et la tolérance de Eylea 0,4 mg sous forme d'injection par voie intravitréenne (IVT) ont été examinées dans une étude de groupes parallèles en ouvert (FIREFLEYE), multicentrique, randomisée, à 2 bras, d'une durée de 6 mois chez des prématurés atteints de RP par comparaison avec une thérapie de photocoagulation au laser. L'étude incluait des patients naïfs de thérapie de la RP (conformément à la classification internationale de la rétinopathie des prématurés) qui présentaient un des résultats suivants de la rétine à au moins un œil):
• +·RP zone I stade 1+, 2+,3 ou 3+, ou
• +·RP zone II stade 2+ ou 3+, ou
• +·AP-ROP (RP agressive postérieure)
• +Les participants à l'étude devaient présenter un âge gestationnel maximal de 32 semaines à la naissance ou un poids maximal de 1500 g à la naissance (poids le jour du traitement ≥800 g).
• +La randomisation des bras de traitement a eu lieu dans un rapport 2 (injection IVT 0,4 mg Eylea): 1 (thérapie au laser). Dans le groupe Eylea, le traitement a été instauré par une injection intravitréenne par œil atteint. Deux injections supplémentaires de Eylea au maximum pouvaient être effectuées lorsqu'une activité de la maladie nécessitant un traitement se manifestait au plus tôt 4 semaines après l'injection précédente. S'il fallait recommencer un traitement de la RP avant 4 semaines, celui-ci devait avoir lieu par thérapie de coagulation par laser.
• +Tous les 113 patients traités au début (Eylea 0,4 mg n=75; laser n=38) ont été évalués dans l'analyse d'efficacité.
• +Le succès thérapeutique (probabilité de réponse estimée mesurée au moyen de l'absence d'une RP active ainsi que d'effets structurels négatifs dans les deux yeux 24 semaines après l'instauration du traitement à l'étude) s'élevait à 85,5% (IC 90%*: 78,0%; 91,3%) dans le groupe Eylea et à 82,1% (IC 90%*: 70,5%; 90,8%) dans le groupe laser. La différence de traitement s'élevait à 3,4% (IC 90%*: -8%; 16,2%)**.
• +* IC: intervalle de crédibilité
• +** Critère de succès: limite inférieure de IC 90% supérieure à -5%
• +La majorité des patients traités au début par Eylea 0,4 mg ont reçu une injection unique par œil (78,7%) et ont subi un traitement bilatéral (94,7%). Aucun patient n'a reçu plus de 2 injections par œil. La majorité des patients traités au début par laser ont subi un traitement bilatéral (89,5%) et n'ont reçu aucun autre traitement par laser après la première semaine suivant l'instauration du traitement (89,5%). Aucun patient n'a reçu plus de deux nouveaux traitements par laser après la fin de la première semaine de traitement suivant l'instauration du traitement.
• +Pendant les 24 semaines de l'étude, un nombre de patients plus faible du groupe Eylea 0,4 mg que dans le groupe laser (10,7% vs 13,2%) est passé à une autre méthode de traitement en raison du manque de réponse.
• +Des effets structurels négatifs ont été rapportés par une proportion de patients semblable dans le groupe Eylea 0,4 mg (6 patients, 8%) par comparaison avec le groupe laser (3 patients, 7,9%).
• +Population pédiatrique
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'aflibercept ont été évaluées chez des prématurés traités pour une RP à la dose de 0,4 mg d'aflibercept (par œil). Après l'injection intravitréenne, les concentrations d'aflibercept libre et d'aflibercept lié étaient supérieures à celles observées chez les patients adultes traités pour la forme humide de la DLMA à la dose de 2 mg (pour un œil), mais inférieures à celles observées après administration IV de la dose maximale tolérée de 1 mg/kg chez les patients adultes. Les concentrations moyennes d'aflibercept libre ont diminué pour atteindre environ 0,13 µg/ml à la semaine 4 suivant l'administration. Les concentrations plasmatiques d'aflibercept libre ont diminué jusqu'à atteindre des valeurs inférieures ou proches de la limite inférieure de quantification dans un délai d'environ 8 semaines. Les concentrations moyennes d'aflibercept lié ajusté ont augmenté jusqu'à atteindre 1,34 µg/ml à la semaine 4 et ont ensuite diminué. Une analyse PK/PD exploratoire n'a mis en évidence aucune relation entre les concentrations systémiques d'aflibercept et les effets pharmacodynamiques, tels que les variations de la pression artérielle.
• +
• -Chez les singes traités avec l'aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition clinique maximale. L'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC d'aflibercept libre, environ 200 ou 700 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg. Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) de 0,5 mg/œil chez le singe, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC, 42 respectivement 56 fois plus élevée.
• +Chez les singes adultes traités par l'aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique d'environ 200 ou 700 fois supérieure (sur la base de la Cmax et de l'AUC) par rapport aux valeurs correspondantes observées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg et d'environ 10 fois supérieure (sur la base de Cmax) par rapport à l'exposition chez les prématurés après l'administration intravitréenne d'une dose de 0,4 mg. Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) chez le singe, l'exposition systémique était (sur la base de la Cmax et de l'AUC), 42 respectivement 56 fois supérieure aux valeurs correspondantes observées chez les patients adultes et (sur la base de la Cmax) 1,8 fois supérieure aux valeurs correspondantes observées chez les prématurés.
• -Administré par voie systémique, l'aflibercept a induit des modifications glomérulaires et lésé les glandes surrénales et les gonades. L'aflibercept a mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (malformations et avortements) dans une étude de développement comportant une application intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg) chez des lapins en gestation. Le NOAEL maternel était de 3 mg/kg respectivement 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement embryo-fœtal n'a pas été déterminé. À la dose de 0,1 mg/kg, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC cumulée d'aflibercept libre, environ 17 respectivement 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg.
• -L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée chez des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux d'hormone de reproduction femelle ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la Cmax et de l'AUC d'aflibercept libre, l'exposition systémique après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était environ 4900 respectivement 1500 plus élevée que l'exposition observée chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
• +Administré par voie systémique, l'aflibercept a induit des modifications glomérulaires et lésé les glandes surrénales et les gonades. L'aflibercept a mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (malformations et avortements) dans une étude de développement comportant une application intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg) chez des lapins en gestation. Le NOAEL maternel était de 3 mg/kg respectivement 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement embryo-fœtal n'a pas été déterminé. À la dose de 0,1 mg/kg, l'exposition systémique chez les mères était environ 17 respectivement 10 fois supérieure (sur la base de la Cmax et de l'AUC cumulée) par rapport aux valeurs correspondantes observées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg. Cependant, les effets sur les fœtus observés dans les études sur le développement embryo-fœtal se produisent au cours de l'organogenèse et ne sont pas attendus après l'administration intravitréenne d'aflibercept chez les prématurés atteints de RP puisque l'organogenèse majeure est déjà terminée dans cette population. L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée chez des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux d'hormone de reproduction femelle ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la Cmax et de l'AUC, l'exposition systémique après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était environ 4900 respectivement 1500 plus élevée que l'exposition observée chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
• -La seringue préremplie contient un volume supérieur à la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept dans 50 µl. Le volume prélevable dans la seringue ne doit pas être utilisé dans son intégralité. Le volume en excès doit être éliminé avant l'injection.
• +La seringue préremplie contient un volume supérieur à la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept dans 50 µl pour les patients adultes et 0,4 mg d'aflibercept dans 10 µl pour les prématurés. Voir les rubriques «Utilisation dans la population adulte» et «Utilisation dans la population pédiatrique» ci-après. Le volume prélevable dans la seringue ne doit pas être utilisé dans son intégralité.
• -Décembre 2021.
• +Janvier 2023.
• +Utilisation dans la population pédiatrique
• +Pour préparer la seringue préremplie en vue d'administrer le médicament à un nourrisson prématuré, suivre les étapes 1 et 2 ci-dessous, puis suivre le mode d'emploi fourni dans la boîte du dispositif d'administration pédiatrique PICLEO.
• +Utilisation dans la population adulte
• +Pour préparer la seringue préremplie en vue d'administrer le médicament à un patient adulte, suivre toutes les étapes ci-dessous.
• -7. Pour éliminer toutes les bulles et expulser l'excédent de médicament, appuyer lentement sur la tige du piston afin d'aligner la base du dôme du piston (pas la pointe du piston) sur le repère de dosage noir sur la seringue (correspondant à 50 µl, soit 2 mg d'aflibercept). Remarque: il est absolument essentiel de positionner correctement le piston; un positionnement incorrect du piston peut en effet entraîner l'administration d'une dose supérieure ou inférieure à la dose recommandée.
• +7. Le volume en excès doit être éliminé avant l'injection. Pour éliminer toutes les bulles et expulser l'excédent de médicament, appuyer lentement sur la tige du piston afin d'aligner la base du dôme du piston (pas la pointe du piston) sur le repère de dosage noir sur la seringue (correspondant à 50 µl, soit 2 mg d'aflibercept). Remarque: il est absolument essentiel de positionner correctement le piston; un positionnement incorrect du piston peut en effet entraîner l'administration d'une dose supérieure ou inférieure à la dose recommandée.
• - (image)
• + A: Alignement avec le repère de dosage 0,05 ml pour usage adulte (image)