• -Principe actif: Letrozolum.
• -Excipient: Excip. pro compr. obduct.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 2.5 mg.
• +Principes actifs
• +Letrozolum.
• +Excipients
• +Excip. pro compr. obduct.
• -La posologie recommandée est de 2.5 mg de Létrozole Sandoz 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• +La posologie recommandée est de 2.5 mg de Létrozole Sandoz 1 fois par jour (1x/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Instructions posologiques particulières
• -Etat ménopausique
• +État ménopausique
• +Tendinite et rupture du tendon
• +Des cas de tendinite et de rupture du tendon (rares) peuvent survenir. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures appropriées (p.ex. immobilisation) doivent être prises pour les tendons touchés (cf. rubrique «Effets indésirables»).
• +
• -Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la t½ terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• +Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la t½ terminale étaient env. 2x plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Aucune donnée adéquate n'existe sur l'utilisation de Létrozole Sandoz chez la femme enceinte.
• +Il n'existe pas de données adéquates concernant l'emploi de Létrozole Sandoz chez la femme enceinte.
• -Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (essentiellement basé sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être évaluée).
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (essentiellement basé sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être évaluée).
• -Fréquents: hypertension, évènements thromboemboliques veineux.
• +Fréquents: hypertension, événements thromboemboliques veineux.
• +Occasionnels: tendinite.
• +Rares: rupture du tendon.
• +
• -Occasionnels: sècheresse vulvovaginale, sécrétions vaginales, douleur mammaire.
• +Occasionnels: sécheresse vulvovaginale, sécrétions vaginales, douleur mammaire.
• -Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène, à l'inverse des évènements thromboemboliques veineux plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène, à l'inverse des événements thromboemboliques veineux plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.
• -Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par Létrozole Sandoz versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4% vs 5.8%) sous Létrozole Sandoz. La durée moyenne du traitement par Létrozole Sandoz a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par Létrozole Sandoz versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4 vs 5.8%) sous Létrozole Sandoz. La durée moyenne du traitement par Létrozole Sandoz a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L02BG04
• +Code ATC
• +L02BG04
• -Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75-78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48-78 h.
• -Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75-95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression Å“strogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse Å“strogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• +Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75–78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48–78 h.
• +Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75–95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression Å“strogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse Å“strogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), Létrozole Sandoz pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de Létrozole Sandoz pendant 3 ans (C) ou Létrozole Sandoz pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1–98), menée chez plus de 8'000 patientes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), Létrozole Sandoz pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de Létrozole Sandoz pendant 3 ans (C) ou Létrozole Sandoz pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• -L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant Létrozole Sandoz était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), Létrozole Sandoz a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour Létrozole Sandoz contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre Létrozole Sandoz et le tamoxifène (166 décès sous Létrozole Sandoz contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC 95%: 0.70-1.06).
• -Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC 95%: 0.77-1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4'922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par Létrozole Sandoz en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC 95%: 0.43-0.90).
• +L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant Létrozole Sandoz était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), Létrozole Sandoz a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC 95%: 0.70–0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour Létrozole Sandoz contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre Létrozole Sandoz et le tamoxifène (166 décès sous Létrozole Sandoz contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC 95%: 0.70–1.06).
• +Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC 95%: 0.78–0.97; p = 0.01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC 95%: 0.77–1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4'922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par Létrozole Sandoz en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC 95%: 0.43–0.90).
• -Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous Létrozole Sandoz versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC 95%: 1.00-3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous Létrozole Sandoz qu'avec tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC 95%: 0.41-0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous Létrozole Sandoz versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC 95%: 1.18-1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC 95%: 1.41-2.51).
• -Un risque significativement abaissé d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous Létrozole Sandoz versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC 95%: 0.05-0.24). Les malignomes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été également moins fréquents sous Létrozole Sandoz que sous tamoxifène.
• +Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous Létrozole Sandoz versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC 95%: 1.00–3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous Létrozole Sandoz qu'avec tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC 95%: 0.41–0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous Létrozole Sandoz versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC 95%: 1.18–1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC 95%: 1.41–2.51).
• +Un risque significativement abaissé d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous Létrozole Sandoz versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC 95%: 0.05–0.24). Les malignomes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été également moins fréquents sous Létrozole Sandoz que sous tamoxifène.
• -Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs. placebo, menée chez 5'168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe Létrozole Sandoz (n = 2'582) soit dans le groupe placebo (n = 2'586).
• -Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), Létrozole Sandoz a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour Létrozole Sandoz 92 [3.6%] vs. 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC 95%: 0.45-0.76, p = 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour Létrozole Sandoz était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous Létrozole Sandoz, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC 95%: 0.56-1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous Létrozole Sandoz était réduit significativement (HR 0.61; IC 95%: 0.38-0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC 95%: 0.68-2.71).
• +Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs placebo, menée chez 5'168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe Létrozole Sandoz (n = 2'582) soit dans le groupe placebo (n = 2'586).
• +Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), Létrozole Sandoz a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour Létrozole Sandoz 92 [3.6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC 95%: 0.45–0.76, p = 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour Létrozole Sandoz était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous Létrozole Sandoz, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC 95%: 0.56–1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous Létrozole Sandoz était réduit significativement (HR 0.61; IC 95%: 0.38–0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC 95%: 0.68–2.71).
• -Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC 95%: 0.63-0.89; p = 0.001) en faveur de Létrozole Sandoz. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• +Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC 95%: 0.63–0.89; p = 0.001) en faveur de Létrozole Sandoz. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• -Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2.5 mg de Létrozole Sandoz avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que Létrozole Sandoz était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs. 5.7 mois; HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p <0.0001). Létrozole Sandoz s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
• -Létrozole Sandoz a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxiféne) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• -Chez les patients ≥ 70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous Létrozole Sandoz que sous tamoxifène avec 12.1 vs. 5.8 mois. Le taux de réponse global était significativement plus élevé sous Létrozole Sandoz que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
• +Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2.5 mg de Létrozole Sandoz avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que Létrozole Sandoz était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC 95%: 0.62–0.83; p <0.0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32–2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs 5.7 mois; HR 0.73; IC 95%: 0.64–0.84; p <0.0001).
• +Létrozole Sandoz s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
• +Létrozole Sandoz a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxifène) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• +Chez les patients ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous Létrozole Sandoz que sous tamoxifène avec 12.1 vs 5.8 mois. Le taux de réponse global était significativement plus élevé sous Létrozole Sandoz que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
• -Létrozole Sandoz (létrozole 2.5 mg) était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs. 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie global (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• -Dans la deuxième étude, Létrozole Sandoz (létrozole 2.5 mg) était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en terme de taux de survie global (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• +Létrozole Sandoz (létrozole 2.5 mg) était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie global (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• +Dans la deuxième étude, Létrozole Sandoz (létrozole 2.5 mg) était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en termes de taux de survie global (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• -Linéarité/Non linéarité
• -Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5-2× supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• -Cinétique pour certains groupes de patientes
• +Linéarité/Non-linéarité
• +Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7x plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5-2x supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).
• +Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).
• -Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• +Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• -Les observations précliniques ce sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Létrozole Sandoz est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Létrozole Sandoz est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant l'entreposage
• -Conserver le médicament à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• -Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• -Mars 2018.
• +Août 2020.