• -Fycompa est indiqué
• -·en association dans le traitement des crises d'épilepsie partielles avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques âgés de 12 ans et plus.
• -·en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez des patients épileptiques âgés de 12 ans et plus.
• +Fycompa est indiqué:
• +en association dans le traitement des crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques âgés de 12 ans et plus.
• +en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez des patients épileptiques âgés de 12 ans et plus.
• -Crises d'épilepsie partielles
• -Le pérampanel est efficace aux doses de 4 mg/jour à 12 mg/jour dans le traitement des crises d'épilepsie partielles. Il convient cependant, dans un premier temps, d'administrer le traitement à une dose comprise entre 4 mg/jour et 8 mg/jour en raison des effets indésirables augmentant avec des doses croissantes.
• +Crises d'épilepsie focales
• +Le pérampanel est efficace aux doses de 4 mg/jour à 12 mg/jour dans le traitement des crises d'épilepsie focales. Il convient cependant, dans un premier temps, d'administrer le traitement à une dose comprise entre 4 mg/jour et 8 mg/jour en raison des effets indésirables augmentant avec des doses croissantes.
• +Recommandation posologique en cas de comédication avec un inducteur du CYP3A
• +Après administration complémentaire de pérampanel en doses fixes, les taux de réponse étaient plus faibles si les patients recevaient concomitamment des antiépileptiques inducteurs du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) que chez des patients traités concomitamment avec des antiépileptiques ne présentant pas cet effet inducteur. Il convient de surveiller le taux de réponse des patients si ceux-ci passent d'un antiépileptique non inducteur enzymatique administré concomitamment à une substance inductrice enzymatique ou inversement. En fonction de la réponse clinique individuelle et de la tolérance, la dose peut être augmentée ou réduite par paliers de 2 mg.
• +
• -A l'arrêt du traitement, la dose de Fycompa doit être réduite progressivement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Arrêt du traitement de Fycompa
• +Il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement afin de réduire le risque de crises d'épilepsie par effet rebond (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi). Cependant, compte tenu de sa longue demi-vie et de la lente diminution des concentrations plasmatiques qui en résulte, le pérampanel peut être arrêté brutalement en cas d'absolue nécessité.
• +Arrêt de la comédication
• +En cas d'arrêt d'inducteurs enzymatiques pris concomitamment, la concentration plasmatique de pérampanel peut augmenter et un ajustement de la posologie être nécessaire.
• +Prise oubliée:
• +
• -·Hypersensibilité connue au pérampanel ou à l'un des excipients.
• -·Insuffisance rénale modérée ou sévère et patients sous hémodialyse.
• -·Insuffisance hépatique sévère.
• +Hypersensibilité connue au pérampanel ou à l'un des excipients.
• +Insuffisance rénale modérée ou sévère et patients sous hémodialyse.
• +Insuffisance hépatique sévère.
• -Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
• -Médicaments antiépileptiques concomitants inducteurs du CYP3A
• -Crises d'épilepsie partielles
• -Les taux de réponse après ajout de pérampanel à doses fixes étaient inférieurs lorsque les patients recevaient un traitement concomitant par des médicaments antiépileptiques inducteurs de l'enzyme CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) par rapport au taux de réponses des patients ayant reçu des médicaments antiépileptiques concomitants non inducteurs enzymatiques. Les taux de répondeurs 50% dans les groupes de traitement 4 mg, 8 mg et 12 mg ont été respectivement de 23,0%, 31,5% et 30,0% en association avec des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques et de 33,3%, 46,5% et 50,0% lorsque le pérampanel était administré en association avec des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques. La réponse du patient doit être surveillée lors du passage d'un médicament antiépileptique concomitant non inducteur à un médicament antiépileptique inducteur enzymatique et vice versa. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance de chaque patient, la dose peut être augmentée ou diminuée par paliers de 2 mg/jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Crises généralisées tonico-cloniques primaires
• -Les taux de réponse après ajout de pérampanel à doses fixes de 8 mg étaient inférieurs lorsque les patients recevaient un traitement concomitant par des médicaments antiépileptiques inducteurs de l'enzyme CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) par rapport aux taux de réponse des patients ayant reçu des médicaments antiépileptiques concomitants non inducteurs enzymatiques. Les taux de répondeurs 50% ont été respectivement de 22, 2% en association avec des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques et de 69,4% lorsque le pérampanel était administré en association avec des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques. Le nombre de patients qui prenaient le pérampanel en concomitance avec des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques était toutefois faible (n=9).
• -Autres médicaments concomitants (non antiépileptiques) inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450
• -La réponse clinique et la tolérance des patients doivent être suivies étroitement lors de l'ajout ou du retrait d'inducteurs ou d'inhibiteurs du cytochrome P450, car les concentrations plasmatiques du pérampanel peuvent être diminuées ou augmentées; il est possible que la dose de pérampanel doive être ajustée en conséquence.
• +Interactions avec des inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450
• +La réponse clinique et la tolérance des patients doivent être suivies étroitement lors de l'ajout ou du retrait d'inducteurs ou d'inhibiteurs du cytochrome P450, car les concentrations plasmatiques du pérampanel peuvent être diminuées ou augmentées; il est possible que la dose de pérampanel doive être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Arrêt du traitement
• -Il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement afin de réduire le risque de crises d'épilepsie par effet rebond (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi). Cependant, compte tenu de sa demi-vie longue et de la diminution lente des concentrations plasmatiques qui en résulte, le pérampanel peut être arrêté brutalement en cas d'absolue nécessité.
• -Les inducteurs puissants du cytochrome P450, tels que la rifampicine et le millepertuis, sont susceptibles de diminuer les concentrations du pérampanel. Le felbamate diminue les concentrations de certains médicaments et pourrait également diminuer celles du pérampanel.
• +Les inducteurs puissants du cytochrome P450, tels que la rifampicine et le millepertuis, sont susceptibles de diminuer les concentrations du pérampanel et la possibilité de concentrations plasmatiques augmentées de ses métabolites réactifs n'est au contraire pas à exclure. Le felbamate diminue les concentrations de certains médicaments et pourrait également diminuer celles du pérampanel.
• -Les interactions éventuelles entre Fycompa (jusqu'à 12 mg/jour) et d'autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans le cadre des études cliniques et dans l'analyse pharmacocinétique de population de 4 études de phase III combinées réalisées chez des patients présentant des crises d'épilepsie partielle et chez des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires. Le tableau ci-dessous présente une synthèse de l'effet de ces interactions sur la concentration moyenne à l'état d'équilibre. (Les valeurs indiquées dans le tableau se basent sur les modèles de cinétique de population).
• +Les interactions éventuelles entre Fycompa (jusqu'à 12 mg/jour) et d'autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans le cadre des études cliniques et dans l'analyse pharmacocinétique de population de 4 études de phase III combinées réalisées chez des patients présentant des crises d'épilepsie focales et chez des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires. Le tableau ci-dessous présente une synthèse de l'effet de ces interactions sur la concentration moyenne à l'état d'équilibre. (Les valeurs indiquées dans le tableau se basent sur les modèles de cinétique de population).
• -Certains médicaments antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) augmentent la clairance du pérampanel et, par conséquent, diminuent les concentrations plasmatiques du pérampanel.
• -La carbamazépine, connue pour être un inducteur enzymatique puissant, a diminué de deux tiers les concentrations du pérampanel dans une étude menée chez des volontaires sains.
• +Certains médicaments antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) augmentent la clairance du pérampanel et, par conséquent, diminuent les concentrations plasmatiques du pérampanel. A l'inverse, l'arrêt d'inducteurs enzymatiques administrés concomitamment peut augmenter la concentration plasmatique du pérampanel et nécessiter une adaptation posologique. La carbamazépine, connue pour être un inducteur enzymatique puissant, a diminué de deux tiers les concentrations du pérampanel dans une étude menée chez des volontaires sains.
• -Les études menées chez des rates allaitantes ont mis en évidence l'excrétion de pérampanel et/ou de ses métabolites dans le lait (pour plus d'informations, voir rubrique «Données précliniques»). On ne sait pas si le pérampanel est excrété dans le lait maternel chez la femme. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou arrêter le traitement par Fycompa en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Les études menées chez des rates allaitantes ont mis en évidence l'excrétion de pérampanel et/ou de ses métabolites dans le lait (pour plus d'informations, voir rubrique «Données précliniques»). On ne sait pas si le pérampanel est excrété dans le lait maternel chez la femme. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou arrêter le traitement par Fycompa en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Fréquents: vision trouble, diplopie.
• +Fréquents: diplopie, vision trouble.
• -Fréquents: fatigue, chutes, troubles de la marche, prise de poids.
• +Fréquents: fatigue, troubles de la marche, prise de poids.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquents: chutes.
• +Investigations
• +Fréquents: prise de poids.
• +
• -Sur la base des données de 165 adolescents (âgés de 12 à 18 ans) issues des études cliniques, les effets indésirables psychiatriques telles que l'agressivité et l'anxiété survenaient chez les adolescents plus fréquemment que chez les adultes. Il faut donc tenir compte dans cette population de manière appropriée du risque de mise en danger de soi-même ou d'autrui (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Concernant les autres effets indésirables, sur la base des données limitées portant sur 143 adolescents, on peut présumer que la fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les adolescents devraient être similaires à celles observées chez les adultes.
• +Sur la base des données d'études cliniques de 196 adolescents (de 12 à 18 ans) sous pérampanel dans des études en double aveugle lors de crises focales et de crises généralisées tonico-cloniques primaires, le profil de sécurité chez les adolescents est comparable à celui des adultes, à l'exception de l'agressivité qui est apparue plus fréquemment que chez les adultes (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude contrôlée contre placebo chez de jeunes patients, des mesures au moyen du Global Cognition Scores du Cognitive Drug Research (CDR) System n'ont montré aucune modification significative de la cognition pour le pérampanel par rapport au placebo. Dans la phase de prolongation ouverte de cette étude, aucune modification significative du score global CDRSystem n'a été observée après 52 semaines de traitement par le pérampanel (voir paragraphe «Enfants et adolescents» ci-après).
• -Efficacité clinique – crises d'épilepsie partielles
• -L'efficacité du pérampanel en association dans les crises d'épilepsie partielles a été établie par trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo d'une durée de 19 semaines chez des patients adultes et adolescents.
• -Les patients présentaient des crises d'épilepsie partielles avec ou sans généralisation secondaire et non correctement contrôlées par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants.
• +Efficacité clinique – crises d'épilepsie focales
• +L'efficacité du pérampanel en association dans les crises d'épilepsie focales a été établie par trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo d'une durée de 19 semaines chez des patients adultes et adolescents.
• +Les patients présentaient des crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire et non correctement contrôlées par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants.
• +Une étude de 19 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et avec phase de prolongation ouverte (étude 235) a évalué les effets à court terme de Fycompa sur la cognition (dose cible: 8 à 12 mg une fois par jour) pendant son utilisation comme thérapie additionnelle chez 133 (Fycompa n=85, placebo n=48) patients adolescents âgés de 12 à 18 ans avec crises focales insuffisamment contrôlées. La fonction cognitive a été évaluée au moyen du Global Cognition t-Scores du Cognitive Drug Research (CDR) System. Il s'agit d'un score composite rassemblant les 5 domaines testés suivants: Power of Attention (capacité de concentration), Continuity of Attention (durée de concentration), Quality of Episodic Secondary Memory (qualité de la mémoire secondaire épisodique), Quality of Working Memory (qualité de la mémoire de travail) et Speed of Memory (vitesse de la mémoire). Par rapport à la valeur avant traitement, le changement moyen (SD) du CDR System Global Cognition t-Scores jusqu'à la fin de la phase de traitement en double aveugle (19 semaines) était de 1,1 (7,14) dans le groupe placebo et de (moins) –1,0 (8,86) dans le groupe pérampanel, la différence entre les groupes de traitement était de (moins) -2,2 (-5,2; 0,8) en termes de moyenne des moindres carrés (IC à 95%). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (p = 0,145). Les Global Cognition t-Scores du CDR System pour le placebo et le pérampanel étaient de 41,2 (10,7), respectivement 40,8 (13,0) lors du relevé des valeurs avant traitement. Chez les patients qui recevaient le pérampanel dans la phase de prolongation ouverte (n = 112), le changement moyen (SD) du Global Cognition t-Scores du CDR System a été de (moins) -1,0 (9,91) jusqu'à la fin du traitement ouvert par rapport à la valeur avant traitement. Ce résultat n'était pas statistiquement significatif (p = 0,96). Aucun effet sur le développement osseux n'a été observé durant 52 semaines de traitement par le pérampanel (n = 114). Aucun effet n'a été constaté sur le poids, la taille et le développement sexuel durant 104 semaines de traitement (n = 114).
• +Arrêt de la comédication antiépileptique
• +Dans une étude rétrospective de la pratique clinique, 51 patients atteints d'épilepsie qui recevaient le pérampanel en traitement en association ont changé pour le pérampanel en monothérapie. La majorité de ces patients avait des antécédents de crises d'épilepsie partielles. Parmi ces patients, 14 (27%) sont revenus au traitement en association au cours des mois suivants. Trente-quatre (34) patients ont été suivis pendant au moins 6 mois et sur ceux-ci, 24 patients (71%) sont restés sous pérampanel en monothérapie pendant au moins 6 mois. Dix (10) patients ont été suivis pendant au moins 18 mois et sur ceux-ci, 3 patients (30%) sont restés sous pérampanel en monothérapie pendant au moins 18 mois.
• -Le pérampanel est fortement métabolisé par oxydation primaire suivie d'une glucuroconjugaison. Les résultats des études in vitro utilisant des CYP humains recombinants et des microsomes hépatiques humains montrent que le métabolisme oxydatif primaire fait intervenir le CYP3A et/ou le CYP3A5.
• -Après l'administration de pérampanel radiomarqué, les métabolites du pérampanel n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma.
• +Le pérampanel est fortement métabolisé par oxydation primaire suivie d'une glucuroconjugaison. Le métabolisme du pérampanel est contrôlé en priorité par le CYP3A4 et/ou le CYP3A5, et pour une part plus faible par le CYP1A2 et le CYP2B6, sur la base de résultats d'études in-vitro, dans lesquelles du CYP humain recombinant et des microsomes hépatiques humains étaient utilisés. Après l'administration de pérampanel radiomarqué, les métabolites du pérampanel n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma.
• -Une analyse pharmacocinétique de population des patients adolescents inclus dans les études de phase III n'a mis en évidence aucune différence notable entre cette population et la population générale.
• +Une analyse pharmacocinétique de population des patients adolescents inclus dans les études de phase II et III n'a mis en évidence aucune différence notable entre cette population et la population générale.
• -Septembre 2015.
• +Juin 2017.