• -Principe actif: Levosimendanum.
• -Excipients: Povidonum K12, acidum citricum anhydricum, ethanolum anhydricum 3,925 g/5 ml ad solutionem.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Concentré pour solution pour perfusion (i.v.) contenant 2,5 mg/ml de lévosimendan.
• -Un flacon de 5 ml de solution contient 12,5 mg de lévosimendan.
• -Le concentré est de couleur jaune clair ou orange et doit être dilué avant l'administration.
• +Principes actifs
• +Levosimendanum.
• +Excipients
• +Povidonum K12, acidum citricum, ethanolum anhydricum 3.925 g/5 ml corresp. ethanolum 98 % v/v ad solutionem.
• +
• -Traitement à court terme de la décompensation aiguë d'une insuffisance cardiaque chronique sévère (ADCHF = Acute Decompensated Chronic Heart Failure), quand un traitement classique par diurétiques intraveineux ne suffit pas et que l'administration supplémentaire d'inotropes est indiquée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement à court terme de la décompensation aiguë d'une insuffisance cardiaque chronique sévère (ADCHF), quand un traitement classique par diurétiques intraveineux ne suffit pas et que l'administration supplémentaire d'inotropes est indiquée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Simdax est administré en perfusion continue unique sur 24 ​heures. La perfusion doit commencer par un débit de 0,1 ​microgramme de lévosimendan/kg de poids corporel/minute. En fonction de la réponse du patient, la dose pourra être ajustée à une dose minimale de 0,05 ​microgramme/kg/min ou à une dose maximale de 0,2 ​microgramme/kg/min. La perfusion doit être immédiatement interrompue en cas de survenue d'effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques pivots, un bolus de 6-12 ​microgrammes/kg a été administré sur une durée de 10 ​minutes avant le début de la perfusion continue. On ne dispose toutefois pas de données comparatives indiquant que ce bolus présente des avantages cliniques par rapport à l'administration de Simdax sans bolus. Un bolus ne devrait par conséquent être administré qu'après une évaluation particulièrement rigoureuse du rapport bénéfice/risque et compte tenu de la situation individuelle du patient (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Simdax est administré en perfusion continue unique sur 24 heures. La perfusion doit commencer par un débit de 0.1 microgramme de lévosimendan/kg de poids corporel/minute. En fonction de la réponse du patient, la dose pourra être ajustée à une dose minimale de 0.05 microgramme/kg/min ou à une dose maximale de 0.2 microgramme/kg/min. La perfusion doit être immédiatement interrompue en cas d'effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques pivots, un bolus de 6–12 microgrammes/kg a été administré sur une durée de 10 minutes avant le début de la perfusion continue. On ne dispose toutefois pas de données comparatives indiquant que ce bolus présente des avantages cliniques par rapport à l'administration de Simdax sans bolus. Un bolus ne devrait par conséquent être administré qu'après une évaluation particulièrement rigoureuse du rapport bénéfice/risque et compte tenu de la situation individuelle du patient (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Après la fin d'une perfusion de 24 ​heures, les effets hémodynamiques peuvent être mis en évidence pendant env. ​10 jours (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients âgés (≥75 ​ans)
• -Environ n= 300 ​patients de ≥75 ​ans ont été traités par Simdax dans le cadre des études cliniques significatives (REVIVE, SURVIVE). La dose d'exposition correspondait en moyenne à celle utilisée chez des patients plus jeunes. L'efficacité clinique mesurée dans les études était à peu près comparable chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Les patients âgés traités par lévosimendan présentaient dans l'ensemble un risque plus important d'effets indésirables dose-limitants, ainsi qu'un risque de mortalité accru (par rapport à un traitement par placebo). Le risque d'ischémies myocardiques et d'arythmies supraventriculaires était majoré. Dans cette population de patients, Simdax doit être utilisé avec prudence et après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.
• -Insuffisance rénale
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (TeFG 60-90 ​ml/min). L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine <60 ​ml/min) (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère (cf. «Contreindications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Après la fin d'une perfusion de 24 heures, les effets hémodynamiques peuvent être détectés pendant env. 10 jours (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (TeFG 60–90 ml/min). L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (≥75 ans)
• +Environ n = 300 patients de ≥75 ans ont été traités par Simdax dans le cadre des études cliniques pertinentes (REVIVE, SURVIVE). La dose d'exposition correspondait en moyenne à celle utilisée chez des patients plus jeunes. L'efficacité clinique mesurée dans les études était à peu près comparable chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Les patients âgés traités par lévosimendan présentaient dans l'ensemble un risque plus important d'effets indésirables dose-limitants, ainsi qu'un risque de mortalité accru (par rapport à un traitement par placebo). Le risque d'ischémies myocardiques et d'arythmies supraventriculaires était augmenté. Dans cette population de patients, Simdax doit être utilisé avec prudence et après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.
• -Simdax ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ​ans (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Simdax ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -La perfusion ne doit être administrée que par voie intraveineuse (par une voie d'abord périphérique ou centrale).
• -Le tableau ci-dessous indique les débits de perfusion détaillés pour la dose initiale et la dose d'entretien d'une préparation de 0,05 ​mg/ml de perfusion Simdax:
• -Tableau ​1
• -Poids du patient (kg) La dose initiale est administrée par perfusion sur une période de 10 min avec le débit de perfusion suivant (ml/h) Débit de perfusion continu (ml/h)
• -Dose initiale 6 microgrammes/kg Dose initiale 12 microgrammes/kg 0,05 microgramme/ kg/minute 0,1 microgramme/ kg/minute 0,2 microgramme/ kg/minute
• +La perfusion ne doit être administrée que par voie intraveineuse (soit par une voie périphérique ou centrale).
• +Le tableau ci-dessous indique les débits de perfusion détaillés pour la dose initiale et la dose d'entretien d'une préparation de 0.05 mg/ml de perfusion Simdax:
• +Tableau 1
• +Poids du patient (kg) La dose initiale est administrée par perfusion sur une période de 10 min avec le débit de perfusion suivant (ml/h) Débit de perfusion continu (ml/h)
• +Dose initiale 6 microgrammes/kg Dose initiale 12 microgrammes/kg 0.05 microgramme/kg/minute 0.1 microgramme/kg/minute 0.2 microgramme/kg/minute
• -​
• -·Hypersensibilité au lévosimendan ou à l'un des autres composants.
• -·Hypotension (pression artérielle systolique <100 mmHg et/ou diastolique <60 mmHg)
• -·Tachycardie prolongée (fréquence cardiaque >130/min)/tachyarythmie
• -·Insuffisance rénale modérée et sévère (TeFG <60 ml/min)
• -·Insuffisance hépatique modérée et sévère
• -·Obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire et/ou à l'éjection ventriculaire
• -·Antécédents de torsades de pointes
• -·Troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs et/ou allongement de l'intervalle QTc
• -·Ischémie myocardique aiguë, angine de poitrine persistante
• -·Anémie (Hb <80 g/l)
• -·Infarctus du myocarde ou AVC récents
• +·Hypersensibilité au lévosimendan ou à l'un des autres composants;
• +·Hypotension (pression artérielle systolique < 100 mmHg et/ou diastolique < 60 mmHg);
• +·Tachycardie prolongée (fréquence cardiaque > 130/min)/tachyarythmie;
• +·Insuffisance rénale modérée et sévère (TeFG < 60 ml/min);
• +·Insuffisance hépatique modérée et sévère;
• +·Obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire et/ou à l'éjection ventriculaire;
• +·Antécédents de torsades de pointes;
• +·Troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs et/ou allongement de l'intervalle QTc;
• +·Ischémie myocardique aiguë, angine de poitrine persistante;
• +·Anémie (Hb < 80 g/l);
• +·Infarctus du myocarde ou AVC récents.
• -L'administration de lévosimendan entraîne notamment une baisse de la pression artérielle systolique et diastolique (en moyenne d'env. 5-6 mmHg) et une augmentation de la fréquence cardiaque (en moyenne d'env. 8/min). L'effet sur la baisse de la pression artérielle devrait être maximal après env. 2 jours après le début de la perfusion et l'effet sur l'augmentation de la fréquence cardiaque après env. 5 jours. Les effets hémodynamiques peuvent encore être mis en évidence 10 jours après le début de la perfusion. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients hypotendus et/ou tachycardes (cf. «Contre-indications»). Le risque de mortalité est accru chez les patients hypotendus traités par lévosimendan.
• +L'administration de lévosimendan entraîne notamment une baisse de la pression artérielle systolique et diastolique (en moyenne d'env. 5–6 mmHg) et une augmentation de la fréquence cardiaque (en moyenne d'env. 8/min). L'effet sur la baisse de la pression artérielle devrait être maximal après env. 2 jours suivant le début de la perfusion et l'effet sur l'augmentation de la fréquence cardiaque après env. 5 jours. Les effets hémodynamiques peuvent encore être mis en évidence 10 jours après le début de la perfusion. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients hypotendus et/ou tachycardes (cf. «Contre-indications»). Le risque de mortalité est accru chez les patients hypotendus traités par lévosimendan.
• -Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. «Pharmacocinétique») et un risque accru d'effets délétères du lévosimendan pour ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère.
• +Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. «Pharmacocinétique») et un risque accru d'effets indésirables du lévosimendan chez ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère.
• -Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance rénale sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. «Pharmacocinétique») et un risque accru d'effets délétères du lévosimendan pour ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance rénale légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère.
• +Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance rénale sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. «Pharmacocinétique») et un risque accru d'effets indésirables du lévosimendan chez ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance rénale légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère.
• -Une baisse des taux d'hémoglobine et d'hématocrite peut survenir pendant le traitement par lévosimendan. La prudence est de rigueur chez les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire ischémique et d'une anémie concomitante. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients avec un taux initial d'Hb <80 g/l.
• +Une baisse des taux d'hémoglobine et d'hématocrite peut survenir pendant le traitement par lévosimendan. La prudence est de rigueur chez les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire ischémique et d'une anémie concomitante. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients avec un taux initial d'Hb < 80 g/l.
• -L'administration de lévosimendan a fait l'objet d'études cliniques chez les patients présentant une décompensation aiguë d'une insuffisance cardiaque chronique sévère. Concernant les situations suivantes, les données existantes sont insuffisantes (cf. aussi «Contre-indications»): insuffisance cardiaque en cas de choc cardiogénique, infarctus du ventricule droit, en phase postopératoire, d'origine infectieuse, avant une transplantation cardiaque programmée, ainsi qu'en cas d'obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire ou à l'éjection ventriculaire (par exemple, cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique, malformations importantes des valves cardiaques, rupture myocardique, tamponnade péricardique).
• +L'administration de lévosimendan a fait l'objet d'études cliniques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère décompensée aiguë. Concernant les situations suivantes, les données existantes sont insuffisantes (cf. aussi «Contre-indications»): insuffisance cardiaque en cas de choc cardiogénique, infarctus du ventricule droit, en phase postopératoire, d'origine infectieuse, avant une transplantation cardiaque programmée, ainsi qu'en cas d'obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire ou à l'éjection ventriculaire (par exemple, cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique, malformations importantes des valves cardiaques, rupture myocardique, tamponnade péricardique).
• -Chez des rats femelles, l'administration de lévosimendan avant et pendant le début de la gestation a diminué la fertilité et a eu un effet toxique sur le développement (cf. «Données précliniques»).
• +Chez des rates, l'administration de lévosimendan avant et pendant le début de la gestation a diminué la fertilité et a eu un effet toxique sur le développement (cf. «Données précliniques»).
• +Ce médicament contient 3.925 g d'alcool (éthanol) par flacon de 5 ml équivalent à de l'alcool 98 %/vol. ou 98 % (p/p). La quantité en 5 ml de ce médicament équivaut à 99 ml de bière ou 40 ml de vin. Une dose initiale de ce médicament de 12 µg/kg, suivie d'une perfusion continue à une dose maximale de 0.2 µg/kg/minute pendant 24 heures appliquée à un adulte de 70 kg entrainerait une exposition à 94.2 mg d'éthanol/kg susceptibe de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 14 mg/100 ml. A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de 24 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.
• +
• -Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique entre le lévosimendan en i.v. et la digoxine. En cas d'administration orale de lévosimendan (1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines) à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, l'AUC de la digoxine était toutefois réduite d'env. 15%.
• +Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique entre le lévosimendan en i. v. et la digoxine. En cas d'administration orale de lévosimendan (1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines) à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, l'AUC de la digoxine était toutefois réduite d'env. 15 %.
• -Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de mononitrate d'isosorbide (20 mg sous forme de dose orale unique) et de lévosimendan (une dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0,2 microgramme/kg/minute pendant une durée totale de 2 heures) a entraîné un renforcement significatif de l'effet hypotonique orthostatique.
• +Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de mononitrate d'isosorbide (20 mg sous forme de dose orale unique) et de lévosimendan (une dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée totale de 2 heures) a entraîné un renforcement significatif de l'effet hypotonique orthostatique.
• -Une dose orale unique de warfarine (25 mg) administrée à des volontaires sains n'a pas entraîné de modification de la pharmacocinétique du lévosimendan administré par voie orale (0,5 mg 4 fois par jour pendant 9 jours). Bien que le volume de distribution de la warfarine ait été augmenté et la demi-vie d'élimination ait été raccourcie, aucune potentialisation ni aucun affaiblissement de l'effet anticoagulant de la warfarine n'a été observé lors de l'administration concomitante de lévosimendan.
• +Une dose orale unique de warfarine (25 mg) administrée à des volontaires sains n'a pas entraîné de modification de la pharmacocinétique du lévosimendan administré par voie orale (0.5 mg 4 fois par jour pendant 9 jours). Bien que le volume de distribution de la warfarine ait été augmenté et la demi-vie d'élimination ait été raccourcie, aucune potentialisation ni aucun affaiblissement de l'effet anticoagulant de la warfarine n'a été observé lors de l'administration concomitante de lévosimendan.
• -Dans le cadre d'une étude croisée, contrôlée contre placebo, avec administration de lévosimendan par voie orale (0,5 mg 4 fois par jour pendant 7-10 jours) à des patients souffrant de coronaropathies, l'administration concomitante de félodipine (5 mg par jour) n'a pas influencé la pharmacocinétique du lévosimendan. De plus, aucune interaction hémodynamique cliniquement significative n'a été observée.
• +Dans le cadre d'une étude croisée, contrôlée contre placebo, avec administration de lévosimendan par voie orale (0.5 mg 4 fois par jour pendant 7–10 jours) à des patients souffrant de coronaropathies, l'administration concomitante de félodipine (5 mg par jour) n'a pas influencé la pharmacocinétique du lévosimendan. De plus, aucune interaction hémodynamique cliniquement significative n'a été observée.
• -L'administration concomitante de captopril (jusqu'à 50 mg deux fois par jour pendant 2 semaines) n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique d'une dose i.v. unique de lévosimendan (1 mg ou 2 mg, administrés sur une durée de 10 minutes) chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. De plus, aucune interaction hémodynamique n'a été observée.
• +L'administration concomitante de captopril (jusqu'à 50 mg deux fois par jour pendant 2 semaines) n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique d'une dose i. v. unique de lévosimendan (1 mg ou 2 mg, administrés sur une durée de 10 minutes) chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. De plus, aucune interaction hémodynamique n'a été observée.
• -Une dose orale unique de lévosimendan (2 mg) a été administrée à des volontaires sains recevant 200 mg d'itraconazole par voie orale une fois par jour pendant 5 jours dans le cadre d'une étude croisée. Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du lévosimendan n'a été observé. Lors de l'utilisation concomitante, une baisse un peu plus importante de la pression artérielle systolique a été enregistrée (9 mmHg contre 3 mmHg, p <0,05), mais aucune interaction hémodynamique n'a par ailleurs été observée.
• -On manque d'études ayant expressément porté sur les interactions avec certaines substances vasoactives (inotropes i.v., p. ex. dobutamine, milrinone; vasodilatateurs i.v., p. ex. nitroglycérine, nitroprusside, nésiritide) utilisées en cas d'insuffisance cardiaque aiguë. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax en association à de telles substances, car il existe un risque potentiellement accru d'hypotension et de tachycardie.
• -Grossesse/Allaitement
• +Une dose orale unique de lévosimendan (2 mg) a été administrée à des volontaires sains recevant 200 mg d'itraconazole par voie orale une fois par jour pendant 5 jours dans le cadre d'une étude croisée. Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du lévosimendan n'a été observé. Lors de l'utilisation concomitante, une baisse un peu plus importante de la pression artérielle systolique a été enregistrée (9 mmHg contre 3 mmHg, p < 0.05), mais aucune interaction hémodynamique n'a par ailleurs été observée.
• +On manque d'études ayant expressément porté sur les interactions avec certaines substances vasoactives (inotropes i. v., p.ex. dobutamine, milrinone; vasodilatateurs i. v., p.ex. nitroglycérine, nitroprusside, nésiritide) utilisées en cas d'insuffisance cardiaque aiguë. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax en association à de telles substances, car il existe un risque potentiellement accru d'hypotension et de tachycardie.
• +La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l'éthanol peut entraîner une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables.
• +Grossesse, allaitement
• -On ignore si le lévosimendan passe dans le lait maternel. Des études menées chez des rats femelles ont mis en évidence le passage du lévosimendan dans le lait maternel, c'est pourquoi les femmes traitées par le lévosimendan ne doivent pas allaiter.
• +Les informations concernant l'utilisation après commercialisation chez les femmes allaitantes indiquent que les métabolites actifs du lévosimendan OR-1896 et OR-1855 sont excrétés dans le lait maternel. Ceux-ci ont été détectés dans le lait au moins 14 jours après le début de la perfusion de 24 heures de lévosimendan. Les femmes recevant du lévosimendan ne doivent pas allaiter afin d'éviter d'éventuels effets indésirables cardiovasculaires chez le nourrisson.
• -Compte tenu des effets indésirables éventuels (vertiges, céphalées, nausées), Simdax a une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Compte tenu des effets indésirables éventuels (vertiges, céphalées, nausées), Simdax a une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur l'ADHF (programme REVIVE), env. 95% des participants ont présenté des effets indésirables sous lévosimendan. Des événements indésirables, ayant un rapport de causalité avec le médicament étudié, ont été observés chez 53% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les tachycardies ventriculaires, l'hypotension et les céphalées.
• -Dans le cadre d'une étude clinique portant sur l'ADHF contrôlée contre dobutamine (SURVIVE), 80% des participants sous lévosimendan ont présenté des effets indésirables. Chez 18% des patients, des événements indésirables ont été observés, les plus fréquents étant les tachycardies ventriculaires, les fibrillations auriculaires, l'hypotension, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie et les céphalées.
• -La liste ci-dessous contient les événements indésirables issus des données cumulées des études cliniques contrôlées contre placebo REVIVE I et II et des données cumulées des études cliniques contrôlées contre dobutamine SURVIVE et LIDO.
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur l'ADHF (programme REVIVE), env. 95 % des participants ont présenté des effets indésirables sous lévosimendan. Des effets indésirables, ayant un rapport de causalité avec le médicament étudié, ont été observés chez 53 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les tachycardies ventriculaires, l'hypotension et les céphalées.
• +Dans le cadre d'une étude clinique portant sur l'ADHF contrôlée contre dobutamine (SURVIVE), 80 % des participants sous lévosimendan ont présenté des effets indésirables. Chez 18 % des patients, des effets indésirables ont été observés, les plus fréquents étant les tachycardies ventriculaires, les fibrillations auriculaires, l'hypotension, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie et les céphalées.
• +La liste ci-dessous contient les effets indésirables issus des données cumulées des études cliniques contrôlées contre placebo REVIVE I et II et des données cumulées des études cliniques contrôlées contre dobutamine SURVIVE et LIDO.
• -Très fréquents: hypokaliémie (10%).
• -Troubles psychiatriques
• +Très fréquents: hypokaliémie (10 %).
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (16%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (16 %).
• -Troubles cardiaques
• -Très fréquents: tachycardie ventriculaire (12%).
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: tachycardie ventriculaire (12 %).
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquents: hypotension (26%).
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypotension (26 %).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: nausées (10%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (10 %).
• -Troubles cutanés et des tissus souscutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très fréquents: insuffisance rénale (10%).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: insuffisance rénale (10 %).
• -¹ Dans les données cumulées issues de REVIVE I&II, la fréquence des événements ischémiques myocardiques était comparable dans le groupe lévosimendan et dans le groupe placebo. Mais chez les patients âgés de >75 ans, la fréquence des événements ischémiques myocardiques était plus élevée dans le groupe lévosimendan (11,9% contre 8,4% dans le groupe placebo).
• +1Dans les données cumulées issues de REVIVE I&II, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était comparable dans le groupe lévosimendan et dans le groupe placebo. Mais chez les patients âgés de > 75 ans, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était plus élevée dans le groupe lévosimendan (11.9 % contre 8.4 % dans le groupe placebo).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse. Les métabolites actifs du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, sont faiblement dialysables (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Signes et symptômes
• +Traitement
• +
• -Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse. Les métabolites actifs du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, sont faiblement dialysables (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Code ATC: C01CX08
• +Code ATC
• +C01CX08
• -Le lévosimendan a été comparé à un placebo dans une étude clinique pilote, contrôlée contre placebo, en double aveugle, incluant N= 100 patients souffrant d'ADCHF (fraction d'éjection moyenne (FE) de 20%). Le critère d'évaluation principal était un critère combiné qui classait l'état clinique des patients étudiés en 3 catégories, amélioré, inchangé, détérioré, après 24 heures et 5 jours. Cette étude n'a mis en évidence aucune supériorité statistiquement significative du lévosimendan versus placebo. Les résultats visaient essentiellement à la conception de REVIVE II (cf. ci-dessous).
• +Le lévosimendan a été comparé à un placebo dans une étude clinique pilote, contrôlée contre placebo, en double aveugle, incluant N = 100 patients souffrant d'ADCHF (fraction d'éjection moyenne (FE) de 20 %). Le critère d'évaluation principal était un critère combiné qui classait l'état clinique des patients étudiés en 3 catégories, amélioré, inchangé, détérioré, après 24 heures et 5 jours. Cette étude n'a mis en évidence aucune supériorité statistiquement significative du lévosimendan versus placebo. Les résultats visaient essentiellement à la conception de REVIVE II (cf. ci-dessous).
• -Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez N= 600 patients souffrant d'ADCHF (FE moyenne d'env. 23%). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6-12 microgramme/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0,05-0,2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
• -L'étude REVIVE II a inclus des patients ayant été hospitalisés pour le traitement d'une ADCHF et qui continuaient à présenter une dyspnée de repos malgré l'administration de diurétiques par voie intraveineuse. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤90 mmHg ou fréquence cardiaque ≥120 battements/min; épisode d'angine de poitrine au cours des 6 dernières heures; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique sévère; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique >450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine <100 g/l); taux de potassium sérique <3,5 ou >5,4 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Tous les patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse avant l'inclusion, et environ un quart recevaient des perfusions de vasodilatateurs intraveineux ou d'inotropes positifs.
• -Le résultat du critère d'évaluation principal était statistiquement significatif (p= 0,015) en faveur du lévosimendan; l'état clinique s'était amélioré chez un plus grand nombre de patients et s'était détérioré chez un moins grand nombre de patients.
• - Groupes de traitement (%)
• - Lévosimendan (N= 299) Placebo (N= 301)
• -Amélioré 58 (19,4%) 44 (14,6%)
• -Inchangé 183 (61,2%) 175 (58,1%)
• -Détérioré 58 (19,4%) 82 (27,2%)
• +Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez N = 600 patients souffrant d'ADCHF (FE moyenne d'env. 23 %). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6–12 microgramme/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
• +L'étude REVIVE II a inclus des patients ayant été hospitalisés pour le traitement d'une ADCHF et qui continuaient à présenter une dyspnée de repos malgré l'administration de diurétiques par voie intraveineuse. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤90 mmHg ou fréquence cardiaque ≥120 battements/min; épisode d'angine de poitrine au cours des 6 dernières heures; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique sévère; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 100 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 ou > 5.4 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Tous les patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse avant l'inclusion, et environ un quart recevaient des perfusions de vasodilatateurs intraveineux ou d'inotropes positifs.
• +Le résultat du critère d'évaluation principal était statistiquement significatif (p = 0.015) en faveur du lévosimendan; l'état clinique s'était amélioré chez plus de patients et s'était détérioré chez moins de patients.
• + Groupes de traitement (%)
• + Lévosimendan (N = 299) Placebo (N = 301)
• +Amélioré 58 (19.4 %) 44 (14.6 %)
• +Inchangé 183 (61.2 %) 175 (58.1 %)
• +Détérioré 58 (19.4 %) 82 (27.2 %)
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 6 heures; «number of days alive» et réduction de la durée d'hospitalisation au cours des 14 premiers jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport au placebo. Par rapport au groupe placebo, la mortalité globale au cours des 90 premiers jours était numériquement plus élevée dans le groupe lévosimendan (15% versus 12%, ns). Les résultats d'une analyse post hoc ont montré qu'une pression artérielle systolique <100 mmHg ou une pression artérielle diastolique <60 mmHg avant le début du traitement augmentaient le risque de mortalité.
• -La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: hypotension (50% versus 36%); céphalées (30% versus 15%); tachycardie ventriculaire (25% versus 17%); fibrillation auriculaire (9% versus 2%); extrasystoles ventriculaires (8% versus 2%).
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 6 heures; « number of days alive » et réduction de la durée d'hospitalisation au cours des 14 premiers jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport au placebo. Par rapport au groupe placebo, la mortalité globale au cours des 90 premiers jours était numériquement plus élevée dans le groupe lévosimendan (15 % versus 12 %, ns). Les résultats d'une analyse post hoc ont montré qu'une pression artérielle systolique < 100 mmHg ou une pression artérielle diastolique < 60 mmHg avant le début du traitement augmentaient le risque de mortalité.
• +La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: hypotension (50 % versus 36 %); céphalées (30 % versus 15 %); tachycardie ventriculaire (25 % versus 17 %); fibrillation auriculaire (9 % versus 2 %); extrasystoles ventriculaires (8 % versus 2 %).
• -Cette étude en double aveugle incluant 1327 patients souffrant d'ADCHF (FE moyenne d'env. 24%) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 18 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0,05-0,2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
• -Ont été inclus dans l'étude SURVIVE les patients qui avaient été hospitalisés pour le traitement d'une ADCHF et qui nécessitaient un soutien inotrope par voie intraveineuse en raison d'une réponse insuffisante aux diurétiques et/ou vasodilatateurs intraveineux. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤85 mmHg ou fréquence cardiaque ≥130 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique significative; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique >450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine <80 g/l); taux de potassium sérique <3,5 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Avant le début du traitement, 79% des patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse, 37% des vasodilatateurs par voie intraveineuse et 6% de la dopamine par voie intraveineuse.
• -Concernant la mortalité globale, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le lévosimendan et la dobutamine au cours de la période de 180 jours (26,1% vs 27,9%, Hazard Ratio 0,91, IC à 95%: de 0,74 à 1,13; p= 0,401).
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 24 heures; «number of days alive» et réduction de la durée d'hospitalisation dans le cadre des 180 jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport à la dobutamine.
• -La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: fibrillation auriculaire (9% versus 6%); hypokaliémie (9% versus 6%); céphalées (8% versus 5%); agitation (1% versus 0%). La survenue d'une insuffisance cardiaque était plus fréquente dans le groupe sous dobutamine (17% versus 12%).
• +Cette étude en double aveugle incluant 1327 patients souffrant d'ADCHF (FE moyenne d'env. 24 %) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 180 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
• +Ont été inclus dans l'étude SURVIVE les patients qui avaient été hospitalisés pour le traitement d'une ADCHF et qui nécessitaient un soutien inotrope par voie intraveineuse en raison d'une réponse insuffisante aux diurétiques et/ou vasodilatateurs intraveineux. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤85 mmHg ou fréquence cardiaque ≥130 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique significative; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 80 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Avant le début du traitement, 79 % des patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse, 37 % des vasodilatateurs par voie intraveineuse et 6 % de la dopamine par voie intraveineuse.
• +Concernant la mortalité globale, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le lévosimendan et la dobutamine au cours de la période de 180 jours (26.1 % vs 27.9 %, Hazard Ratio 0.91, IC à 95 %: de 0.74 à 1.13; p = 0.401).
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 24 heures; « number of days alive » et réduction de la durée d'hospitalisation dans le cadre des 180 jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport à la dobutamine.
• +La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: fibrillation auriculaire (9 % versus 6 %); hypokaliémie (9 % versus 6 %); céphalées (8 % versus 5 %); agitation (1 % versus 0 %). La survenue d'une insuffisance cardiaque était plus fréquente dans le groupe sous dobutamine (17 % versus 12 %).
• -Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 24 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0,1-0,2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée en perfusion continue à une dose de 5-10 microgrammes/kg/min pendant 24 heures. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique <85 mmHg ou fréquence cardiaque >120 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; douleurs thoraciques; tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire persistante au cours des 2 dernières semaines; bloc AV de deuxième ou troisième degré; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique >450 micromoles/l); insuffisance hépatique; tamponnade cardiaque; syndrome de détresse respiratoire aiguë ou choc septique; vasodilatateurs ou inotropes intraveineux au moment de la randomisation. L'index cardiaque moyen des patients recrutés était de 1,9 ml/min/m2 et la pression capillaire pulmonaire moyenne (wedge) de 25 mmHg.
• -Le critère d'évaluation principal était l'augmentation de la capacité d'éjection de ≥30% et la baisse concomitante de la pression capillaire pulmonaire (wedge) de ≥25% après 24 heures. Ce résultat a été atteint chez 28% des patients traités par le lévosimendan et chez 15% des patients traités par la dobutamine (p= 0,025).
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires, un effet avantageux significativement plus important sur plusieurs variables hémodynamiques (capacité d'éjection, pression capillaire pulmonaire [wedge], pression artérielle pulmonaire diastolique) a été observé sous lévosimendan après 24 heures. La mortalité à 1 mois était de 8% contre 17% en faveur du lévosimendan (Hazard Ratio 0,43 [IC à 95% 0,18-1,00]; p= 0,049). Aucune différence significative n'a été observée quant à l'amélioration des symptômes.
• -La fréquence de survenue d'une angine de poitrine, de douleurs thoraciques ou d'ischémie myocardique était significativement plus élevée dans le groupe sous dobutamine (7% versus 0%).
• +Le lévosimendan a été administré sous forme d'une dose initiale de 24 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.1–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée en perfusion continue à une dose de 5–10 microgrammes/kg/min pendant 24 heures. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique < 85 mmHg ou fréquence cardiaque > 120 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; douleurs thoraciques; tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire persistante au cours des 2 dernières semaines; bloc AV de deuxième ou troisième degré; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); insuffisance hépatique; tamponnade cardiaque; syndrome de détresse respiratoire aiguë ou choc septique; vasodilatateurs ou inotropes intraveineux au moment de la randomisation. L'index cardiaque moyen des patients recrutés était de 1.9 ml/min/m2 et la pression capillaire pulmonaire moyenne (wedge) de 25 mmHg.
• +Le critère d'évaluation principal était l'augmentation de la capacité d'éjection de ≥30 % et la baisse concomitante de la pression capillaire pulmonaire (wedge) de ≥25 % après 24 heures. Ce résultat a été atteint chez 28 % des patients traités par le lévosimendan et chez 15 % des patients traités par la dobutamine (p = 0.025).
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires, un effet bénéfique significativement plus important sur plusieurs variables hémodynamiques (capacité d'éjection, pression capillaire pulmonaire [wedge], pression artérielle pulmonaire diastolique) a été observé sous lévosimendan après 24 heures. La mortalité à 1 mois était de 8 % contre 17 % en faveur du lévosimendan (Hazard Ratio 0.43 [IC à 95 % 0.18–1.00]; p = 0.049). Aucune différence significative n'a été observée quant à l'amélioration des symptômes.
• +La fréquence de survenue d'une angine de poitrine, de douleurs thoraciques ou d'ischémie myocardique était significativement plus élevée dans le groupe sous dobutamine (7 % versus 0 %).
• -Linéarité de dose
• -La linéarité de dose du lévosimendan a été étudiée dans la fourchette de doses comprises entre 0,2 mg et 5 mg, administrées sous forme de perfusion de courte durée à des volontaires sains et à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Une augmentation linéaire de l'AUC et de la Cmax a été observée dans cette fourchette. Aucune linéarité de dose n'a pu être constatée lors de l'administration de lévosimendan sur 24 heures.
• +Absorption
• +Aucune information.
• -Le volume de distribution du lévosimendan (Vss) est d'environ 0,2 l/kg. Le lévosimendan se lie à 97-98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• -La liaison des métabolites du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux protéines plasmatiques est plus faible (environ 40%). Le Vss du métabolite OR-1896 était d'environ 1,5 l/kg.
• +Le volume de distribution du lévosimendan (Vss) est d'environ 0.2 l/kg. Le lévosimendan se lie à 97–98 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• +La liaison des métabolites du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux protéines plasmatiques est plus faible (environ 40 %). Le Vss du métabolite OR-1896 était d'environ 1.5 l/kg.
• -Environ 5% du lévosimendan administré sont convertis en métabolites (actifs) par N-acétylation, en OR-1855 (dont on suppose qu'il est formé dans le tractus intestinal) puis en OR-1896. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés de manière glutathion-indépendante et sont dans un rapport d'équilibre par l'activité de la N-acétyltransférase. Le niveau d'acétylation est génétiquement déterminé par le gène NAT2. En raison du polymorphisme NAT2 fréquent, l'acétylation peut être rapide (acétyleurs rapides, prédominance de OR-1896) ou lente (acétyleurs lents, prédominance de OR-1855). Dans les populations caucasiennes, le pourcentage d'acétyleurs rapides se situe entre 40 et 70%.
• +Environ 5 % du lévosimendan administré sont convertis en métabolites (actifs) par N-acétylation, en OR-1855 (dont on suppose qu'il est formé dans le tractus intestinal) puis en OR-1896. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés de manière glutathion-indépendante et sont dans un rapport d'équilibre via l'activité de la N-acétyltransférase. Le niveau d'acétylation est génétiquement déterminé par le gène NAT2. En raison du polymorphisme NAT2 fréquent, l'acétylation peut être rapide (acétyleurs rapides, prédominance de OR-1896) ou lente (acétyleurs lents, prédominance de OR-1855). Dans les populations caucasiennes, le pourcentage d'acétyleurs rapides se situe entre 40 et 70 %.
• -Des études in vitro ont montré que le lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux concentrations atteintes à la dose indiquée, n'ont pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. En plus, le lévosimendan n'inhibe pas le CYP1A1 et ni l'OR-1855 ni l'OR-1896 n'inhibent le CYP2C9. Les résultats d'études d'interactions médicamenteuses chez l'homme menées avec la warfarine, la félodipine et l'itraconazole, ont confirmé l'absence d'effets inhibiteurs du lévosimendan sur le CYP3A4 ou le CYP2C9; le métabolisme du lévosimendan n'est pas non plus altéré par des inhibiteurs du CYP3A.
• +Des études in vitro ont montré que le lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux concentrations atteintes à la dose indiquée, n'ont pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. De plus, le lévosimendan n'inhibe pas le CYP1A1 et ni l'OR-1855 ni l'OR-1896 n'inhibent le CYP2C9. Les résultats d'études d'interactions médicamenteuses chez l'homme menées avec la warfarine, la félodipine et l'itraconazole, ont confirmé l'absence d'effets inhibiteurs du lévosimendan sur le CYP3A4 ou le CYP2C9; le métabolisme du lévosimendan n'est pas non plus altéré par des inhibiteurs du CYP3A.
• -La clairance du lévosimendan est d'environ 3,0 ml/min/kg et la demi-vie d'environ 1 heure. 54% de la dose sont excrétés sous forme métabolisée dans les urines et 44% dans les fèces. Env. 98% de la dose sont excrétés en l'espace de 14 jours. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés et éliminés lentement. La concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 60 heures. Les demi-vies des métabolites sont d'environ 75 à 80 heures. Seules des traces de lévosimendan et des métabolites OR-1855 et OR-1896 sont excrétées sous forme inchangée dans les urines ou dans les fèces.
• +La clairance du lévosimendan est d'environ 3.0 ml/min/kg et la demi-vie d'environ 1 heure. 54 % de la dose sont excrétés sous forme métabolisée dans les urines et 44 % dans les fèces. Env. 98 % de la dose sont excrétés en l'espace de 14 jours. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés et éliminés lentement. La concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 60 heures. Les demi-vies des métabolites sont d'environ 75 à 80 heures. Seules des traces de lévosimendan et des métabolites OR-1855 et OR-1896 sont excrétées sous forme inchangée dans les urines ou dans les fèces.
• +Linéarité de dose
• +La linéarité de dose du lévosimendan a été étudiée dans une fourchette de doses comprises entre 0.2 mg et 5 mg, administrées sous forme de perfusion de courte durée à des volontaires sains et à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Une augmentation linéaire de l'AUC et de la Cmax a été observée dans cette fourchette. Aucune linéarité de dose n'a pu être constatée lors de l'administration de lévosimendan sur 24 heures.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance hépatique ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child B) imputable à l'alcool par comparaison avec n = 13 volontaires présentant un foie sain. Les patients ne souffraient pas d'insuffisance cardiaque connue. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min).
• +L'insuffisance hépatique n'a pas eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan.
• +On a observé des modifications cinétiques plus évidentes surtout concernant la demi-vie d'élimination des métabolites actifs OR-1855 et OR-1896 (augmentation d'un facteur 1.4 environ chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance rénale ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée (TeFG moyen de 22 ml/min) et chez n = 13 patients dialysés. Aucun de ces patients ne présentait d'insuffisance cardiaque connue. Cette étude ne comportait aucun sujet de comparaison présentant des reins sains. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min). Ni l'insuffisance rénale ni la dialyse (par comparaison avec des sujets présentant des reins sains issus d'une autre étude) n'ont eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan. La seule exception est l'augmentation du volume de distribution d'un facteur 2.6. Des modifications cinétiques évidentes ont été observées pour les métabolites actifs OR-1855 et OR-1896. Par rapport à des volontaires sains, l'AUC des métabolites était environ deux fois plus élevée (180–270 %) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou chez les patients dialysés. On ne dispose d'aucune donnée PC relative à des modifications survenant à d'autres stades de l'insuffisance rénale.
• +Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse, les métabolites OR-1855 et OR-1896 peuvent être éliminés par dialyse, mais la clairance de dialyse est toutefois très faible (env. 8–23 ml/min).
• +
• -Insuffisance rénale
• -Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance rénale ont été recueillies chez n= 12 patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée (TeFG moyen de 22 ml/min) et chez n= 13 patients dialysés. Aucun de ces patients ne présentait d'insuffisance cardiaque connue. Cette étude ne comportait aucun sujet de comparaison présentant des reins sains. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0,1 microgramme/kg/min). Ni l'insuffisance rénale ni la dialyse (par comparaison avec des sujets présentant des reins sains issus d'une autre étude) n'ont eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan. La seule exception est l'augmentation du volume de distribution d'un facteur 2,6. Des modifications cinétiques évidentes ont été observées pour les métabolites actifs OR-1855 et OR-1896. Par rapport à des volontaires sains, l'AUC des métabolites était environ deux fois plus élevée (180-270%) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou chez les patients dialysés. On ne dispose d'aucune donnée PC relative à des modifications survenant à d'autres stades de l'insuffisance rénale.
• -Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse, les métabolites OR-1855 et OR-1896 peuvent être éliminés par dialyse, mais la clairance de dialyse est toutefois très faible (env. 8-23 ml/min).
• -Insuffisance hépatique
• -Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance hépatique ont été recueillies chez n= 12 patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child B) imputable à l'alcool par comparaison avec n= 13 volontaires présentant un foie sain. Les patients ne souffraient pas d'insuffisance cardiaque connue. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0,1 microgramme/kg/min).
• -L'insuffisance hépatique n'a pas eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan.
• -On a observé des modifications cinétiques plus évidentes surtout concernant la demi-vie d'élimination des métabolites actifs OR-1855 et OR-1896 (augmentation d'un facteur 1,4 environ chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique).
• -Toxicité de reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Délai d'utilisation après ouverture et dilution
• -À utiliser dans les 24 heures après ouverture et dilution.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Stabilité après ouverture
• +Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• -La couleur du concentré peut virer à l'orange pendant le stockage, mais sans pour autant entraîner de perte d'efficacité, et le produit peut être utilisé jusqu'à la date de péremption indiquée s'il est conservé dans des conditions conformes.
• +La couleur du concentré peut virer à l'orange pendant le stockage, mais sans pour autant entraîner de perte d'efficacité, et le produit peut être utilisé jusqu'à la date de péremption indiquée avec «EXP» s'il est conservé dans des conditions conformes.
• -Simdax, concentré pour solution pour perfusion, est à usage unique. Comme c'est le cas pour tous les médicaments à usage parentéral, la solution diluée doit faire l'objet d'un examen visuel avant l'administration pour vérifier qu'elle ne contient pas de précipité et qu'elle n'a pas changé de couleur.
• -Pour la préparation d'une solution pour perfusion avec 0,05 mg/ml de lévosimendan, mélanger 5 ml de concentré Simdax avec 250 ml d'une solution de glucose à 5% (solution de dextrose) ou avec 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution saline).
• +Simdax, solution à diluer pour perfusion, est à usage unique. Comme c'est le cas pour tous les médicaments à usage parentéral, la solution diluée doit faire l'objet d'un examen visuel avant administration pour vérifier qu'elle ne contient pas de précipité et qu'elle n'a pas changé de couleur.
• +Simdax 2.5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être dilué à une concentration supérieure à 0.05 mg/ml comme indiqué ci-dessous, sinon une opalescence et une précipitation peuvent apparaître.
• +Pour la préparation d'une solution pour perfusion avec 0.05 mg/ml de lévosimendan, mélanger 5 ml de concentré Simdax avec 250 ml d'une solution de glucose à 5 % (solution de dextrose) ou avec 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9 % (solution saline).
• -·Digoxine 0,25 mg/ml
• -·Trinitrine 0,1 mg/ml
• -Indications sur la teneur en alcool
• -1 flacon de 5 ml contient 3,925 g d'Ethanolum anhydricum
• -
• +·Digoxine 0.25 mg/ml
• +·Trinitrine 0.1 mg/ml
• -62463 (Swissmedic).
• +62463 (Swissmedic)
• -Simdax 12,5 mg/5 ml: 1, 4, 10 flacons de 5 ml [A]
• +Simdax 12.5 mg/5 ml: 1, 4, 10 flacons de 5 ml [A]
• -Orion Pharma AG, 6300 Zug.
• +Orion Pharma AG, 6300 Zug
• -Octobre 2013.
• +Juin 2021