• -Traitement à court terme de la décompensation aiguë d'une insuffisance cardiaque chronique sévère (ADCHF), quand un traitement classique par diurétiques intraveineux ne suffit pas et que l'administration supplémentaire d'inotropes est indiquée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement à court terme de la décompensation aiguë d'une insuffisance cardiaque chronique sévère (ADHF), quand un traitement classique par diurétiques intraveineux ne suffit pas et que l'administration supplémentaire d'inotropes est indiquée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Simdax ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Simdax ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Ce médicament contient 3.925 g d'alcool (éthanol) par flacon de 5 ml équivalent à de l'alcool 98 %/vol. ou 98 % (p/p). La quantité en 5 ml de ce médicament équivaut à 99 ml de bière ou 40 ml de vin. Une dose initiale de ce médicament de 12 µg/kg, suivie d'une perfusion continue à une dose maximale de 0.2 µg/kg/minute pendant 24 heures appliquée à un adulte de 70 kg entrainerait une exposition à 94.2 mg d'éthanol/kg susceptibe de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 14 mg/100 ml. A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de 24 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.
• +Ce médicament contient 3.925 g d'alcool (éthanol) par flacon de 5 ml équivalent à de l'alcool 98 % v/v ou 98 % (p/p). La quantité en 5 ml de ce médicament équivaut à 99 ml de bière ou 40 ml de vin. Une dose initiale de ce médicament de 12 µg/kg, suivie d'une perfusion continue à une dose maximale de 0.2 µg/kg/minute pendant 24 heures appliquée à un adulte de 70 kg entrainerait une exposition à 94.2 mg d'éthanol/kg susceptibe de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 14 mg/100 ml. A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de 24 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.
• +Lopéramide, pioglitazone, répaglinide et enzalutamide
• +Le lévosimendan s'est avéré être un inhibiteur du CYP2C8 dans le cadre d'essais in vitro, de sorte qu'il ne peut être exclu que le lévosimendan renforce éventuellement l'exposition à des médicaments administrés simultanément et principalement métabolisés par le CYP2C8. Il convient si possible d'éviter l'administration simultanée du lévosimendan avec des substrats sensibles du CYP2C8 comme le lopéramide, la pioglitazone, le répaglinide et l'enzalutamide.
• +
• -Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur l'ADHF (programme REVIVE), env. 95 % des participants ont présenté des effets indésirables sous lévosimendan. Des effets indésirables, ayant un rapport de causalité avec le médicament étudié, ont été observés chez 53 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les tachycardies ventriculaires, l'hypotension et les céphalées.
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur insuffisance cardiaque aiguë décompensée (ADHF) (programme REVIVE), env. 95 % des participants ont présenté des effets indésirables sous lévosimendan. Des effets indésirables, ayant un rapport de causalité avec le médicament étudié, ont été observés chez 53 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les tachycardies ventriculaires, l'hypotension et les céphalées.
• -La liste ci-dessous contient les effets indésirables issus des données cumulées des études cliniques contrôlées contre placebo REVIVE I et II et des données cumulées des études cliniques contrôlées contre dobutamine SURVIVE et LIDO.
• -Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000). Les fréquences ont été déterminées à partir des données cumulées des études REVIVE I&II, SURVIVE et LIDO (1106 patients traités par le lévosimendan).
• +La liste ci-dessous contient les fréquences des effets indésirables issus des données cumulées des études cliniques contrôlées contre placebo REVIVE I et II et des données cumulées des études cliniques contrôlées contre dobutamine SURVIVE et LIDO (1'106 patients traités par le lévosimendan).
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Fréquence inconnue: fibrillation ventriculaire.
• -1Dans les données cumulées issues de REVIVE I&II, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était comparable dans le groupe lévosimendan et dans le groupe placebo. Mais chez les patients âgés de > 75 ans, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était plus élevée dans le groupe lévosimendan (11.9 % contre 8.4 % dans le groupe placebo).
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Ischémiques myocardiques
• +1 Dans les données cumulées issues de REVIVE I&II, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était comparable dans le groupe lévosimendan et dans le groupe placebo. Mais chez les patients âgés de > 75 ans, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était plus élevée dans le groupe lévosimendan (11.9 % contre 8.4 % dans le groupe placebo).
• +Hypotension/Tachycardie
• +Troubles du rythme cardiaque
• +Hypokaliémie
• +
• -Effets indésirables après commercialisation:
• +Effets indésirables tirés d'études cliniques et survenus chez des patients ayant subi des interventions de chirurgie cardiaque:
• +Dans les études LICORN et LEVO-CTS menées auprès de patients devant se soumettre à une mesure de chirurgie cardiaque, l'hypotension, la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire étaient les effets indésirables les plus fréquemment observés et ont été décrits comme «très fréquents».
• +LEVO-CTS
• +L'hypotension observée atteignait 36% au sein du groupe traité par lévosimendan et 33% au sein du groupe placebo, la fibrillation auriculaire était de 38% au sein du groupe traité par lévosimendan et de 33% au sein du groupe placebo, tandis que la tachycardie ventriculaire ou la fibrillation ventriculaire s'élevaient à 11% au sein du groupe traité par lévosimendan et 10% au sein du groupe placebo.
• +LICORN
• +L'hypotension observée atteignait 57% au sein du groupe traité par lévosimendan et 48% au sein du groupe placebo, la fibrillation auriculaire était de 50% au sein du groupe traité par lévosimendan et de 40% au sein du groupe placebo, la tachycardie ventriculaire s'élevait à 12% au sein du groupe traité par lévosimendan et à 11% au sein du groupe placebo, tandis que la fibrillation ventriculaire atteignait 14% au sein du groupe traité par lévosimendan et 16% au sein du groupe placebo.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• -Simdax a été évalué dans le cadre d'études cliniques incluant plus de 2800 patients souffrant d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité de Simdax en cas d'ADCHF (Acute Decompensated Chronic Heart Failure) ont été évaluées dans les études cliniques multinationales, en double aveugle, randomisées suivantes auprès de 1117 patients traités par lévosimendan et de 1113 patients ayant reçu un traitement de comparaison:
• +Etudes cliniques associées à l'insuffisance cardiaque aiguë
• +Simdax a été évalué dans le cadre d'études cliniques incluant plus de 2800 patients souffrant d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité de Simdax en cas d'ADHF (Acute Decompensated Heart Failure) ont été évaluées dans les études cliniques multinationales, en double aveugle, randomisées suivantes auprès de 1117 patients traités par lévosimendan et de 1113 patients ayant reçu un traitement de comparaison:
• -Le lévosimendan a été comparé à un placebo dans une étude clinique pilote, contrôlée contre placebo, en double aveugle, incluant N = 100 patients souffrant d'ADCHF (fraction d'éjection moyenne (FE) de 20 %). Le critère d'évaluation principal était un critère combiné qui classait l'état clinique des patients étudiés en 3 catégories, amélioré, inchangé, détérioré, après 24 heures et 5 jours. Cette étude n'a mis en évidence aucune supériorité statistiquement significative du lévosimendan versus placebo. Les résultats visaient essentiellement à la conception de REVIVE II (cf. ci-dessous).
• +Le lévosimendan a été comparé à un placebo dans une étude clinique pilote, contrôlée contre placebo, en double aveugle, incluant n = 100 patients souffrant d'ADHF (fraction d'éjection moyenne (FE) de 20 %). Le critère d'évaluation principal était un critère combiné qui classait l'état clinique des patients étudiés en 3 catégories, amélioré, inchangé, détérioré, après 24 heures et 5 jours. Cette étude n'a mis en évidence aucune supériorité statistiquement significative du lévosimendan versus placebo. Les résultats visaient essentiellement à la conception de REVIVE II (cf. ci-dessous).
• -Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez N = 600 patients souffrant d'ADCHF (FE moyenne d'env. 23 %). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6–12 microgramme/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
• -L'étude REVIVE II a inclus des patients ayant été hospitalisés pour le traitement d'une ADCHF et qui continuaient à présenter une dyspnée de repos malgré l'administration de diurétiques par voie intraveineuse. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤90 mmHg ou fréquence cardiaque ≥120 battements/min; épisode d'angine de poitrine au cours des 6 dernières heures; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique sévère; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 100 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 ou > 5.4 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Tous les patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse avant l'inclusion, et environ un quart recevaient des perfusions de vasodilatateurs intraveineux ou d'inotropes positifs.
• +Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez n = 600 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 23 %). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6–12 microgramme/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
• +L'étude REVIVE II a inclus des patients ayant été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui continuaient à présenter une dyspnée de repos malgré l'administration de diurétiques par voie intraveineuse. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤90 mmHg ou fréquence cardiaque ≥120 battements/min; épisode d'angine de poitrine au cours des 6 dernières heures; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique sévère; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 100 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 ou > 5.4 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Tous les patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse avant l'inclusion, et environ un quart recevaient des perfusions de vasodilatateurs intraveineux ou d'inotropes positifs.
• - Lévosimendan (N = 299) Placebo (N = 301)
• + Lévosimendan (n = 299) Placebo (n = 301)
• -Cette étude en double aveugle incluant 1327 patients souffrant d'ADCHF (FE moyenne d'env. 24 %) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 180 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
• -Ont été inclus dans l'étude SURVIVE les patients qui avaient été hospitalisés pour le traitement d'une ADCHF et qui nécessitaient un soutien inotrope par voie intraveineuse en raison d'une réponse insuffisante aux diurétiques et/ou vasodilatateurs intraveineux. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤85 mmHg ou fréquence cardiaque ≥130 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique significative; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 80 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Avant le début du traitement, 79 % des patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse, 37 % des vasodilatateurs par voie intraveineuse et 6 % de la dopamine par voie intraveineuse.
• +Cette étude en double aveugle incluant 1327 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 24 %) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 180 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
• +Ont été inclus dans l'étude SURVIVE les patients qui avaient été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui nécessitaient un soutien inotrope par voie intraveineuse en raison d'une réponse insuffisante aux diurétiques et/ou vasodilatateurs intraveineux. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤85 mmHg ou fréquence cardiaque ≥130 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique significative; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 80 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Avant le début du traitement, 79 % des patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse, 37 % des vasodilatateurs par voie intraveineuse et 6 % de la dopamine par voie intraveineuse.
• +Etudes cliniques en chirurgie cardiaque
• +Les résultats de deux des plus importantes études contrôlées contre placebo ne soutiennent pas l'administration du lévosimendan dans la chirurgie cardiaque et sont décrits ci-après.
• +LEVO-CTS
• +Dans le cadre d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 882 patients ayant subi une opération cardiaque impliquant le recours à un bypass cardio-pulmonaire, du lévosimendan a été administré (0,2 μg/kg/min pendant 60 minutes, suivi de 0,1 μg/kg/min pendant 23 heures) à l'induction de l'anesthésie auprès de patients présentant une FEVG préopératoire ≤35%. Les critères d'évaluation principaux combinés n'ont pas été satisfaits dans le cadre de l'étude.
• +L'administration prophylactique du lévosimendan ne s'est pas traduite par une réduction du taux du critère d'évaluation combiné à court terme composé du décès, de la substitution rénale, de l'infarctus du myocarde peropératoire ou du recours à un système d'assistance cardiaque mécanique par rapport au placebo. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.
• +LICORN
• +Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, randomisée, multicentrique et initiée par un médecin investigateur réunissant 336 patients adultes présentant une FEVG ≤40% et auprès desquels la pose d'un bypass coronaire était prévue (avec ou sans opération valvulaire). Le lévosimendan a été perfusé sans dose d'attaque pendant un intervalle de 24 heures suite à l'induction de l'anesthésie (0,1 μg/kg/min). Le résultat principal résidait dans la combinaison d'une perfusion de catécholamine nécessaire même après 48 heures, du besoin post-opératoire de systèmes d'assistance mécaniques ou de la nécessité d'une substitution rénale. Auprès des patients présentant une FEVG ≤40% et qui ont subi un bypass coronarien (avec ou sans opération valvulaire), le lévosimendan en comparaison avec le placebo n'a pas présenté de différence significative en termes de critère d'évaluation combiné. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.
• +
• -Des études in vitro ont montré que le lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux concentrations atteintes à la dose indiquée, n'ont pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. De plus, le lévosimendan n'inhibe pas le CYP1A1 et ni l'OR-1855 ni l'OR-1896 n'inhibent le CYP2C9. Les résultats d'études d'interactions médicamenteuses chez l'homme menées avec la warfarine, la félodipine et l'itraconazole, ont confirmé l'absence d'effets inhibiteurs du lévosimendan sur le CYP3A4 ou le CYP2C9; le métabolisme du lévosimendan n'est pas non plus altéré par des inhibiteurs du CYP3A.
• +Des études in vitro ont montré que le lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux concentrations atteintes à la dose indiquée, n'ont pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. De plus, le lévosimendan n'inhibe pas le CYP1A1 et ni l'OR-1855 ni l'OR-1896 n'inhibent le CYP2C8 ou CYP2C9. Le lévosimendan s'est avéré être un inhibiteur du CYP2C8 dans le cadre d'essais in vitro (voir «Interactions»).
• +Les résultats d'études d'interactions médicamenteuses chez l'homme menées avec la warfarine, la félodipine et l'itraconazole, ont confirmé l'absence d'effets inhibiteurs du lévosimendan sur le CYP3A4 ou le CYP2C9; le métabolisme du lévosimendan n'est pas non plus altéré par des inhibiteurs du CYP3A.
• -·Furosémide 10 mg/ml
• -·Digoxine 0.25 mg/ml
• -·Trinitrine 0.1 mg/ml
• +·Furosémide 10 mg/ml;
• +·Digoxine 0.25 mg/ml;
• +·Trinitrine 0.1 mg/ml.
• -62463 (Swissmedic)
• +62463 (Swissmedic).
• -Simdax 12.5 mg/5 ml: 1, 4, 10 flacons de 5 ml [A]
• +Simdax 12.5 mg/5 ml: 1, 4, 10 flacons de 5 ml [A].
• -Orion Pharma AG, 6300 Zug
• +Orion Pharma AG, 6300 Zug.
• -Juin 2021
• +Juin 2022.