• -Principe actif: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• -Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Flacon-ampoule de concentré pour perfusion à 4 mg d'Acidum Zoledronicum anhydricum.
• +Principes actifs
• +Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• +Excipients
• +Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• -Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12.0 mg/dl (3.0 mmol/l).
• +Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].
• -Posologie chez l'adulte et le sujet âgé
• -La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Fresenius Onco (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 20 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie chez l'adulte et le patient âgé
• +La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Fresenius Onco (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 20 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Il faut administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3.0 mmol/l ou 12 mg/dl).
• -Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Fresenius Onco devra être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devraient recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour par voie orale.
• +Il convient d'administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3.0 mmol/l ou 12 mg/dl).
• +Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Fresenius Onco doit être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients doivent également recevoir 500 mg de calcium et 400 U.I. de vitamine D par jour par voie orale.
• -Le traitement par Zoledronat Fresenius Onco des patients avec hypercalcémie maligne (HCM) et insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après une appréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4.5 mg/dl étaient exclus. Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4.5 mg/dl.
• -Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Fresenius Onco de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement par Zoledronat Fresenius Onco chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min.). Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur l'acide zolédronique.
• -Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30–60 ml/min.) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Fresenius Onco:
• -Lors de CLcr <30 ml/min., le traitement par Zoledronat Fresenius Onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min., 4.0 mg; lors de CLcr 50–60 ml/min., 3.5 mg; lors de CLcr 40–49 ml/min., 3.3 mg; lors de CLcr 30–39 ml/min., 3.0 mg.
• -Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0.66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min.). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 ml/min.
• -Après le début du traitement, la valeur de la créatinine sérique devrait être mesurée avant chaque dose de Zoledronat Fresenius Onco. Le traitement sera interrompu en cas de péjoration de la fonction rénale.
• -Dans les études cliniques, une péjoration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
• -Une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de valeur initiale normale de la créatinine sérique (<1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de valeur initiale anormale de la créatinine sérique (>1.4 mg/dl).
• -Le traitement par Zoledronat Fresenius Onco sera repris uniquement lorsque les valeurs de la créatinine ne dépassent plus la valeur initiale que de 10% au maximum (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Zoledronat Fresenius Onco devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu'avant l'interruption du traitement.
• +Le traitement par Zoledronat Fresenius Onco des patients présentant une hypercalcémie maligne (HCM) et une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les bénéfices et les risques du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant un taux de créatinine sérique ≥400 μmol/l ou ≥4.5 mg/dl étaient exclus. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 μmol/l ou <4.5 mg/dl.
• +Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Fresenius Onco de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Zoledronat Fresenius Onco est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant un taux de créatinine sérique >265 μmol/l ou >3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur l'acide zolédronique.
• +Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr de 30 à 60 ml/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Fresenius Onco:
• +Lors de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Fresenius Onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; lors de CLcr de 50 à 60 ml/min, 3.5 mg; lors de CLcr de 40 à 49 ml/min, 3.3 mg et lors de CLcr de 30 à 39 ml/min, 3.0 mg.
• +Les dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0.66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
• +Après le début du traitement, le taux de créatinine sérique doit être mesuré avant chaque dose de Zoledronat Fresenius Onco. Le traitement sera interrompu en cas de détérioration de la fonction rénale.
• +Dans les études cliniques, une détérioration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants: une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (<1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (>1.4 mg/dl).
• +Le traitement par Zoledronat Fresenius Onco peut être repris uniquement lorsque les taux de créatinine dépassent au maximum de 10% le taux initial (cf. «Mises en garde et précautions»). Zoledronat Fresenius Onco devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu'avant l'interruption du traitement.
• -En raison de l'absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique grave, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.
• +En raison de l'absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.
• -La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants et les adolescents n'ont pas été évaluées.
• -Zoledronat Fresenius Onco est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Fresenius Onco.
• +Zoledronat Fresenius Onco est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse/ Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Fresenius Onco.
• -Avant l'administration de Zoledronat Fresenius Onco, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, doit être garantie. Une éventuelle hypocalcémie, hypophosphatémie ou hypomagnésiémie doivent être traitées de manière efficace.
• +Avant l'administration de Zoledronat Fresenius Onco, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale, doit être garantie.
• +Toute hypocalcémie, hypophosphatémie ou hypomagnésémie éventuelle doit être traitée de manière efficace.
• -Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient être contrôlés soigneusement après l'instauration du traitement par Zoledronat Fresenius Onco.
• +Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient faire l'objet d'une surveillance étroite après l'instauration du traitement par Zoledronat Fresenius Onco.
• -Une substitution en calcium et en vitamine D suffisante sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse lors d'un myélome multiple sans hypercalcémie.
• -Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésiémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
• -Zoledronat Fresenius Onco contient le même principe actif qu'Aclasta (acide zolédronique). Les patients traités par Zoledronat Fresenius Onco ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta.
• -Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d'effets sur le squelette, tenir compte du fait que l'effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
• +Une substitution suffisante en calcium et en vitamine D sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse en cas de myélome multiple sans hypercalcémie.
• +Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
• +Zoledronat Fresenius Onco contient le même principe actif qu'Aclasta® (acide zolédronique). Les patients traités par Zoledronat Fresenius Onco ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta.
• +Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d'événements osseux, il convient de tenir compte du fait que l'effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
• -Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes d'altérations de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Fresenius Onco doit être pesé par rapport aux risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lorsque Zoledronat Fresenius Onco est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 20 minutes et être surveillée étroitement. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 20 minutes, une aggravation de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Une aggravation de la fonction rénale avec une progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés après la première dose ou après une dose unique de l'acide zolédronique.
• -Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilité d'une aggravation de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par Zoledronat Fresenius Onco ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'administration de médicaments néphrotoxiques ou l'application d'une durée de perfusion plus courte que celle actuellement recommandée.
• -La créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Fresenius Onco. Dans le traitement de patients atteints de métastases osseuses avec insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Fresenius Onco plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Fresenius Onco doit être repris à la même posologie que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de péjoration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Fresenius Onco ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera redescendue à moins de 10% au dessus de la valeur initiale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Zoledronat a été associé dans certains rapports à la survenue d'une insuffisance rénale. Dans une analyse cumulée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'enregistrement de Zoledronat sur la prévention des événements squelettiques chez des patients souffrant d'un cancer avancé avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à Zoledronat se présentait comme suit: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• -L'utilisation de Zoledronat Fresenius Onco chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min. (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes de troubles de la fonction rénale sont présents, il faut veiller à ce que le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Fresenius Onco l'emporte par rapport aux éventuels risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lorsque Zoledronat Fresenius Onco est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 20 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 20 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de l'acide zolédronique.
• +Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilité d'une détérioration de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par Zoledronat Fresenius Onco ou par d'autres bisphosphonates, ainsi que l'administration de médicaments néphrotoxiques ou l'administration d'une perfusion sur une durée plus courte que celle actuellement recommandée.
• +La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Fresenius Onco. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses avec une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Fresenius Onco plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Fresenius Onco doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Fresenius Onco ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique est moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Zoledronat a dans certains rapports été associé à des troubles de la fonction rénale. Dans une analyse groupée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'homologation de Zoledronat portant sur la prévention d'événements osseux chez des patients souffrant d'une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à Zoloedronat était la suivante: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• +L'utilisation de Zoledronat Fresenius Onco chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et parce qu'il existe un risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Dans les études cliniques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• -Les expériences postmarketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses mandibulaires selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
• -Les patients cancéreux devraient garder une bonne hygiène buccodentaire et subir avant le début du traitement par bisphosphonates un contrôle dentaire avec la prise en compte de mesures de prévention appropriées.
• -On renoncera dans toute la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement de bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• +Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, y compris d'ostéomyélite.
• +Les expériences post-marketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses mandibulaires selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
• +Les patients cancéreux devraient garder une bonne hygiène buccodentaire et subir, avant le début du traitement par des bisphosphonates, un examen dentaire prenant en compte des mesures de prévention appropriées.
• +Chez ces patients, on renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• -Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates dont Zometa.
• +Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates, dont Zometa.
• -Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située sous le petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent une douleur de la cuisse ou au niveau de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsqu'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par l'acide zolédronique.
• -Durant le traitement par Zoledronat Fresenius Onco, les patients doivent être informés que toute douleur des genoux ou des hanches ou encore des douleurs de l'aine doivent être rapportées; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.
• +Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située juste en dessous du petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent des douleurs au niveau de la cuisse ou de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par des bisphosphonates ayant présenté une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsque l'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par des bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par l'acide zolédronique.
• +Durant le traitement par Zoledronat Fresenius Onco, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau des genoux ou des hanches, ou encore au niveau de l'aine doit être rapportée; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.
• -Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Zoledronat. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie grave. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Zoledronat Fresenius Onco est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie grave (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement avec Zoledronat Fresenius Onco, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• -Douleurs musculosquelettiques
• -Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris le zolédronate) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont déjà survenues dès le premier jour et dans d'autres cas seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles après l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie par une récurrence des symptômes.
• +Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Zoledrona. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie sévère. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Zoledronat Fresenius Onco est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie sévère (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement par Zoledronat Fresenius Onco, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• +Douleurs musculo-squelettiques
• +Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris l'acide zolédronique) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont survenues dès le premier jour et dans d'autres cas, seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles avec l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie par une réapparition des symptômes.
• -Une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• +Une dose de 0.1 mg/kg/jour d'acide zolédronique administrée par voie sous-cutanée a entraîné une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• -La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises(cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La prudence est de mise lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Fresenius Onco et d'inhibiteurs de l'angiogenèse car on a observé une augmentation de la fréquence de la nécrose mandibulaire chez les patients traités simultanément avec ces deux substances.
• -Grossesse/Allaitement
• +La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat et d'inhibiteurs de l'angiogenèse, car une augmentation de la fréquence de nécroses mandibulaires a été observée chez des patients traités simultanément avec ces deux substances.
• +Grossesse, allaitement
• -Il y a un risque éventuel de dommages au fÅ“tus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement avec Zoledronat Fresenius Onco. Le zolédronate est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être libéré après la fin du traitement, pendant une durée de plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
• +Il y a un risque éventuel de dommages au fÅ“tus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par des bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Zoledronat Fresenius Onco. L'acide zolédronique est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être progressivement libéré après la fin du traitement, pendant plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
• -Des études sur des rats ont démontré l'effet toxique sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu. Zoledronat Fresenius Onco ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Des études menées sur des rats ont démontré des effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zoledronat Fresenius Onco ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent leur enfant. Par conséquent, Zoledronat Fresenius Onco ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, Zoledronat Fresenius Onco ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -On ne dispose d'aucune expérience sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +On ne dispose d'aucune expérience au sujet des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous Zoledronat Fresenius Onco dans les indications enregistrées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de la phase aiguë et hypocalcémie.
• -Les effets indésirables de Zoledronat Fresenius Onco sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes semblables à ceux de la grippe, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite avec épanchement articulaire correspondant. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en quelques jours.
• -Une réaction de la phase aiguë se manifeste par toute une série de symptômes, tels que symptômes grippaux, fatigue, état fébrile, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion de zolédronate: ils disparaissent habituellement en quelques jours. La symptomatologie est également qualifiée parfois de «flu-like» ou «post-dose».
• +Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous Zoledronat Fresenius Onco dans les indications autorisées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de phase aiguë et hypocalcémie.
• +Les effets indésirables de Zoledronat Fresenius Onco sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont attendus chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite s'accompagnant d'un gonflement articulaire. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours.
• +Une réaction de phase aiguë est accompagnée par toute une série de symptômes, tels que symptômes pseudo-grippaux, fatigue, fièvre, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion d'acide zolédronique et disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours. La symptomatologie est également parfois qualifiée de «flu-like» ou «post-dose».
• -L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées:
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• -Troubles de la Circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquent: anémie.
• -Occasionnel: thrombocytopénie, leucopénie.
• -Rare: pancytopénie.
• -Troubles du Système immunitaire
• -Occasionnel: réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.
• -Rare: Å“dème angioneurotique.
• +L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie.
• +Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie.
• +Rares: pancytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.
• +Rares: Å“dème angioneurotique.
• -Très fréquent: hypophosphatémie.
• -Fréquent: hypocalcémie.
• -Occasionnel: hypomagnésiémie, hypokaliémie.
• -Rare: hyperkaliémie, hypernatrémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: troubles du sommeil.
• -Occasionnel: agitation, oppression.
• -Rare: confusion mentale.
• -Troubles du Système nerveux
• -Fréquent: céphalées, paresthésies.
• -Occasionnel: vertiges, troubles du goût, hypesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
• -Très rare: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
• -Troubles oculaires
• -Fréquent: conjonctivite.
• -Occasionnel: vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.
• -Rare: uvéite.
• -Très rare: épisclérite.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: fibrillation auriculaire.
• -Rare: bradycardie, arythmie cardiaque (suite à une hypocalcémie).
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypertension.
• -Occasionnel: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Occasionnel: dyspnée, toux.
• -Rare: pneumopathie interstitielle.
• -Très rare: bronchospasme.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: nausées, vomissements, baisse d'appétit, constipation.
• -Occasionnel: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
• -Peau
• -Fréquent: augmentation de la transpiration.
• -Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.
• -Occasionnel: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: fractures fémorales diaphysaires et sous-trochantériennes atypiques, arthrite et épanchement articulaire comme symptôme d'une réaction de la phase aiguë.
• -Très rare: ostéonécrose d'autres parties du corps.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquent: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatinine et de l'urémie sériques.
• -Occasionnel: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.
• -Rare: Syndrome de Fanconi acquis.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquent: douleurs corporelles généralisées, réaction de la phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush), Å“dèmes périphériques, asthénie.
• -Occasionnel: réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.
• +Très fréquents: hypophosphatémie.
• +Fréquents: hypocalcémie.
• +Occasionnels: hypomagnésémie, hypokaliémie.
• +Rares: hyperkaliémie, hypernatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: troubles du sommeil.
• +Occasionnels: agitation, oppression.
• +Rares: confusion mentale.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, paresthésies.
• +Occasionnels: vertiges, troubles du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
• +Très rares: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
• +Affections oculaires
• +Fréquents: conjonctivite.
• +Occasionnels: vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.
• +Rares: uvéite.
• +Très rares: épisclérite.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: fibrillation auriculaire.
• +Rares: bradycardie, arythmies cardiaques (suite à une hypocalcémie).
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension.
• +Occasionnels: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: dyspnée, toux.
• +Rares: pneumopathie interstitielle.
• +Très rares: bronchospasme.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, vomissements, diminution de l'appétit, constipation.
• +Occasionnels: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: augmentation de la transpiration.
• +Occasionnels: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.
• +Occasionnels: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: fractures fémorales diaphysaires et sous-trochantériennes atypiques, arthrite et gonflement articulaire comme symptôme d'une réaction de phase aiguë.
• +Très rares: ostéonécrose d'autres parties du corps.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie et de l'urémie.
• +Occasionnels: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.
• +Rares: syndrome de Fanconi acquis.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: douleurs corporelles généralisées, réaction de phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo-grippaux (y compris fatigue, frissons, sensation de malaise, flush), Å“dèmes périphériques, asthénie.
• +Occasionnels: réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Les expériences cliniques sur le surdosage aigu avec l'acide zolédronique sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anormalités des électrolytes sériques ont été observées (y compris du calcium, du phosphore et du magnésium). Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
• +Les expériences cliniques en cas de surdosage aigu avec l'acide zolédronique sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anomalies au niveau des électrolytes sériques (y compris calcium, phosphore et magnésium) ont été observées. Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
• -Code ATC: M05BA08
• -Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques
• -L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
• -L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
• -Le mécanisme moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
• +Code ATC
• +M05BA08
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit principalement au niveau de l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
• +L'action sélective des bisphosphonates sur le tissu osseux repose sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
• +Le mécanisme d'action moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme menées chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la néoformation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
• -Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par l'acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
• -Le critère primaire était la proportion de patients avec SRE (= Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os).
• -Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour l'acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7.9%, 3.7%).
• -606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
• -Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SRE par l'acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SRE était de 48% pour l'acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9.3%, 2.5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe l'acide zolédronique par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p= 0.03).
• -Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu l'acide zolédronique 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour l'acide zolédronique par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous l'acide zolédronique 4 mg vs 44% sous le placebo; p= 0.021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0.672 [0.492; 0.918] p= 0.012).
• -186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SRE pour l'acide zolédronique 38% et 49% pour placebo (p= 0.028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour l'acide zolédronique (488 jours pour l'acide zolédronique vs 321 jours pour le placebo; p= 0.009). De plus, l'acide zolédronique diminuait le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour l'acide zolédronique vs 1.47 pour le placebo; p= 0.005). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe placebo (p= 0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
• -Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p= 0.03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p= 0.127), resp. 39% vs 48% (p= 0.039) à la fin de l'extension.
• -La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique vs 155 jours pour le placebo (p= 0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour l'acide zolédronique vs 2.71 pour le placebo (p= 0.012). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe l'acide zolédronique par rapport au groupe placebo (p= 0.003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• -Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration de l'acide zolédronique à 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre l'acide zolédronique et le placebo était de 0.61 (p= 0.027). Chez les patients traités par l'acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• +Dans le cadre d'une étude de phase III randomisée et menée en double aveugle, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par l'acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients). Le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients avec au moins un événement osseux (Skeletal-Related Events, SRE) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os). Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour l'acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –7.9%, 3.7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
• +Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension ont montré une efficacité au moins égale en termes de prévention des SRE par l'acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SRE était en effet de 48% pour l'acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –9.3%, 2.5%). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction supplémentaire de 16% du risque pour le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le pamidronate (p=0.03).
• +Dans le cadre d'une étude de 15 mois portant sur le cancer de la prostate (214 hommes ayant reçu l'acide zolédronique 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif a été mis en évidence pour l'acide zolédronique par rapport au placebo, aussi bien pour ce qui est du nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous l'acide zolédronique 4 mg contre 44% sous le placebo; p=0.021) que pour ce qui est de la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (rapport de risque 0.672 [0.492; 0.918], p=0.012).
• +186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour l'acide zolédronique contre 49% pour le placebo (p=0.028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée par l'acide zolédronique 4 mg (488 jours pour l'acide zolédronique 4 mg contre 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, l'acide zolédronique a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour l'acide zolédronique contre 1.47 pour le placebo; p=0.005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe sous le placebo (p=0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement étaient moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• +Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique ou par un placebo durant 9 mois, en vue de comparer ces deux substances. Lors de la phase d'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois, une prolongation significative de la durée jusqu'à l'apparition du premier SRE (p=0.03) mais aucune différence significative en termes de nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont présenté au moins un SRE (+HCM) contre 44% des patients du groupe sous le placebo (p=0.127), resp. 39% contre 48% (p=0.039) à la fin de la phase d'extension.
• +La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique contre 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour l'acide zolédronique contre 2.71 pour le placebo (p=0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• +Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans le cadre de l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes atteintes d'un cancer du sein avec des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec l'administration de l'acide zolédronique 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications osseuses entre l'acide zolédronique et le placebo était de 0.61 (p=0.027). Chez les patientes traitées par l'acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• -Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique lors d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
• +Des études comparatives menées avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique en cas d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
• -En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2.9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.
• +En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2.9 mmol/l, le taux de réponse complète (complete response) était d'env. 52%.
• -Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0.1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• +Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic de la concentration plasmatique est atteint à la fin de la période de perfusion. La concentration plasmatique s'abaisse ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic de la concentration plasmatique après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite, la concentration reste très basse durant une période prolongée et ne dépasse pas 0.1% du pic de la concentration plasmatique jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• -En l'espace des premières 24 h, 39±16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
• -L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• +En l'espace des premières 24 h, 39±16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines. La quantité restante est liée au tissu osseux.
• +L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• -Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à l'autre.
• +Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à un autre.
• -In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04 ± 2.5 l/h indépendamment de la dose.
• +In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04±2.5 l/h, indépendamment de la dose.
• -L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0.24 h (t½α) et de 1.8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
• -Dans le cadre des études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces.
• -Linéarité/Non linéarité
• +L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse se déroule en deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0.24 h (t½α) et de 1.8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
• +Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces.
• +Linéarité/Non-linéarité
• -Pharmacocinétique dans certains groupes de patients particuliers
• -Patients présentant une hypercalcémie: Des données pharmacocinétiques relatives à l'acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique: Des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'acide zolédronique chez des patients avec des altérations de la fonction hépatique ne sont pas disponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• -Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84 ± 29 ml/min. (de 22 à 143 ml/min.) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min. (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min., et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min. (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. L'utilisation de Zoledronat Fresenius Onco n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients présentant une hypercalcémie: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• +Patients présentant une insuffisance rénale: la clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75±33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84±29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. L'utilisation de Zoledronat Fresenius Onco n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• -Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
• -En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• -Toxicologie reproductive
• -Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Des études sur la tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rates à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour.
• -Chez le lapin, des effets maternotoxiques tels que des avortements spontanés et la mortalité sont apparus à 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par les médicaments. Aucun effet tératogène ou fÅ“totoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fÅ“tus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Dans des études menées avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• +Le résultat le plus fréquent dans les études réalisées avec des doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.
• +En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le rein a été déterminé comme étant l'organe cible principal de la toxicité.
• +Toxicité de reproduction
• +Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour. Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fÅ“totoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fÅ“tus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• -Cancérogénicité
• -Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu chez les rongeurs dans le cadre des études sur la cancérogénicité.
• -Dans le cadre de ces tests toutefois, l'acide zolédronique a été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.
• +Carcinogénicité
• +Aucun indice d'un éventuel potentiel carcinogène n'a été observé chez les rongeurs dans le cadre des études sur la carcinogénicité. Dans le cadre de ces tests, l'acide zolédronique a toutefois été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.
• -Remarques concernant le stockage
• -La préparation doit être conservée à température ambiante (15–25 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +La préparation doit être conservée à température ambiante (15–25 C).
• -Zoledronat Fresenius Onco, Concentré pour perfusion 4 mg/5 ml Flacons-ampoules 1, 4, 10 [B]
• +Zoledronat Fresenius Onco, Concentré pour perfusion 4 mg/5 ml Flacons-ampoules 1 [B]