• -·Brochure d'information des patients «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge®: brochure d'information destinée aux patients prenant Erivedge».
• +·Brochure d'information des patients «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux patients prenant Erivedge».
• -·Brochure destinée aux médecins «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge®: brochure d'information destinée aux médecins prescrivant Erivedge®».
• +·Brochure destinée aux médecins «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux médecins prescrivant Erivedge».
• -·Des tests de grossesse avec un résultat négatif ont été réalisés et documentés en conséquence dans les 7 jours précédant le traitement, puis tous les mois pendant le traitement.
• +·Des tests de grossesse avec un résultat négatif ont été réalisés et documentés en conséquence dans les 7 jours au maximum précédant le traitement, puis tous les mois pendant le traitement (jour du test de grossesse = jour 1).
• -La prescription d'Erivedge doit être limitée à une durée de traitement de 28 jours pour les femmes en âge de procréer. La poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. La prescription et la délivrance initiale d'Erivedge doit avoir lieu dans les 7 jours suivant un test de grossesse négatif.
• +La prescription d'Erivedge doit être limitée à une durée de traitement de 28 jours pour les femmes en âge de procréer. La poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. La prescription et la délivrance initiale d'Erivedge doit avoir lieu dans les 7 jours au maximum suivant un test de grossesse négatif (jour du test de grossesse = jour 1).
• -Erivedge peut compromettre la fertilité. On ne sait pas si cette altération est réversible. Avant le début du traitement, il convient d'évoquer des mesures visant à préserver la fertilité avec les femmes en âge de procréer.
• +Erivedge peut compromettre la fertilité (voir rubrique «Données précliniques, Fertilité»). On ne sait pas si cette altération est réversible. Avant le début du traitement, il convient d'évoquer des mesures visant à préserver la fertilité avec les femmes en âge de procréer.
• -La sécurité d'Erivedge a été testée dans le cadre d'essais cliniques chez >2200 patients et volontaires en bonne santé. Les données mentionnées ci-dessous proviennent de 138 patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé et traités dans 4 études de phase I et II ouvertes, à un seul groupe par au moins une dose unique de vismodégib de ≥150 mg en monothérapie. Durant les études cliniques, des doses de >150 mg n'ont pas entraîné des taux plasmatiques plus élevées; des patients sous doses supérieures à 150 mg ont été inclus dans l'analyse.
• +La sécurité d'Erivedge a été testée dans le cadre d'essais cliniques chez >2300 patients et volontaires en bonne santé. Les données mentionnées ci-dessous proviennent de patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé et traités dans 4 études de phase I et II ouvertes et dans une étude post-homologation, à un seul groupe par au moins une dose unique de vismodégib de ≥150 mg en monothérapie. Durant les études cliniques, des doses de >150 mg n'ont pas entraîné des taux plasmatiques plus élevées; des patients sous doses supérieures à 150 mg ont été inclus dans l'analyse.
• -Très fréquent: diminution de l'appétit 30% (grade 3: 2%).
• +Très fréquent: diminution de l'appétit 30% (grade 3: 2%), perte de poids 50% (grade 3: 10%).
• -Très fréquent: crampes musculaires 75% (grade 3: 5%), arthralgie 17% (grade 3: <1%), douleurs des extrémités 10% (grade 3: <1%).
• +Très fréquent: crampes musculaires 75% (grade 3: 5%), arthralgie 17% (grade 3: <1%), douleurs des extrémités 10% (grade 3: <1%), augmentation de la créatine kinase dans le sang.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: augmentation du taux d’enzymes hépatiques*.
• +* L’augmentation du taux d’enzymes hépatiques comprend les «termes préférentiels» suivants pour les effets indésirables rapportés: augmentation des taux d’enzymes hépatiques, augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), paramètres de la fonction hépatique anormaux, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) et augmentation de la bilirubine dans le sang.
• -Très fréquent: perte de poids 50% (grade 3: 10%).
• -Fréquent: modifications des valeurs de laboratoire (grade 3): diminution du sodium sérique, diminution du potassium sérique et augmentation de l'acide urique sérique, augmentation du taux d'enzymes hépatiques*.
• -* L'augmentation du taux d'enzymes hépatiques comprend les «termes préférentiels» suivants pour les effets indésirables rapportés: augmentation des taux d'enzymes hépatiques, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), paramètres de la fonction hépatique anormaux, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) et augmentation de la bilirubine dans le sang.
• +Fréquent: modifications des valeurs de laboratoire (grade 3): diminution du sodium sérique, diminution du potassium sérique et augmentation de l’azotémie.
• -Une étude pivot internationale multicentrique, à un bras, en ouvert et à deux cohortes a été menée auprès de 104 patients avec carcinome basocellulaire (BCC), y compris des patients avec BCC métastatique (n = 33) et BCC localement avancé (n = 71). Un BCC métastatique (mBCC) était défini comme un BCC disséminé au-delà de la peau à d'autres parties du corps, y compris des ganglions lymphatiques, les poumons, les os et/ou des organes internes. Les patients avec BCC localement avancé (locally advanced BCC = laBCC) présentaient des lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et chez qui une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l'inclusion dans l'étude. Les patients avec syndrome de Gorlin présentant au moins un BCC avancé et qui remplissaient les critères d'inclusion pouvaient participer à l'étude. Les patients ont été traités par des doses orales de 150 mg de vismodegib une fois par jour.
• +Une étude pivot internationale multicentrique, à un bras, en ouvert et à deux cohortes (SHH4476g) a été menée auprès de 104 patients avec carcinome basocellulaire (BCC), y compris des patients avec BCC métastatique (n = 33) et BCC localement avancé (n = 71). Un BCC métastatique (mBCC) était défini comme un BCC disséminé au-delà de la peau à d'autres parties du corps, y compris des ganglions lymphatiques, les poumons, les os et/ou des organes internes. Les patients avec BCC localement avancé (locally advanced BCC = laBCC) présentaient des lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et chez qui une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l'inclusion dans l'étude. Les patients avec syndrome de Gorlin présentant au moins un BCC avancé et qui remplissaient les critères d'inclusion pouvaient participer à l'étude. Les patients ont été traités par des doses orales de 150 mg de vismodegib une fois par jour.
• +Une étude clinique post-homologation de phase II (MO25616), en ouvert, non comparative et multicentrique a été réalisée auprès de 1232 patients atteints d’un BCC avancé, dont des patients atteints de laBCC (n = 1119) ou de mBCC (n = 96) et évaluables sur le plan de l’efficacité et de la sécurité. Le laBCC était défini par la présence de lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le mBCC était défini par la présence de métastases à distance histologiquement confirmées. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l’inclusion dans l’étude. Les patients ont été traités par une dose quotidienne orale de 150 mg d’Erivedge.
• +L’âge médian des patients était de 72 ans. La plupart des patients étaient des hommes (57%), 8% avait un mBCC et 92% un laBCC. Dans la cohorte avec une affection métastatique, la plupart des patients avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (91%), la radiothérapie (62%) et des traitements systémiques (16%). Dans la cohorte avec une affection localement avancée, la plupart des patients avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (85%), la radiothérapie (28%) et des traitements systémiques (7%). La durée médiane du traitement de l’ensemble des patients était de 8,6 mois (intervalle de 0 à 44,1).
• +Parmi les patients de la population évaluable sur le plan de l’efficacité et ayant une maladie mesurable et histologiquement confirmée, 68,5% des patients de la cohorte laBCC et 36,9% des patients de la cohorte mBCC ont répondu au traitement. Chez les patients ayant présenté une réponse confirmée (partielle ou complète), la durée médiane de la réponse a été de 23,0 mois (IC à 95%: 20,4; 26,7) dans la cohorte laBCC et de 13,9 mois (IC à 95%: 9,2; non évaluable) dans la cohorte mBCC. 4,8% des patients de la cohorte mBCC et 33,4% des patients de la cohorte laBCC ont obtenu une réponse complète.
• +
• -Le vismodégib est essentiellement éliminé par le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire/intestinale. Dans une étude clinique conduite chez des patients présentant une insuffisance hépatique (la gravité de l'atteinte hépatique étant basée sur les taux d'ASAT et de bilirubine totale), les résultats ont montré que pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (critères NCI-ODWG, n = 8), modérée (critères NCI-ODWG, n = 8) et sévère (critères NCI-ODWG, n = 3), les propriétés pharmacocinétiques du vismodégib étaient comparables à celles de sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 9).
• +Le vismodégib est essentiellement éliminé par le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire/intestinale. Dans une étude clinique conduite chez des patients présentant une insuffisance hépatique (la gravité de l'atteinte hépatique étant basée sur les taux d'ASAT et de bilirubine totale), les résultats ont montré que pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (critères NCI-ODWG, n = 8), modérée (critères NCI-ODWG, n = 6) et sévère (critères NCI-ODWG, n = 3), les propriétés pharmacocinétiques du vismodégib étaient comparables à celles de sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 9).
• -Aucune étude ciblée n'a été conduite pour évaluer les effets potentiels du vismodégib sur la fertilité. L'expérimentation animale chez le rat et le chien suggère cependant que la fertilité féminine et masculine pourrait être influencée par un traitement de vismodégib.
• -Chez des chiens relativement jeunes exposés durant 4 semaines à ≥50 mg/kg/jour (autrement dit une exposition 2,2 fois plus élevée que l'exposition AUC0-24 h à l'état stationnaire sous les doses recommandées chez l'homme), on a observé un nombre plus élevé de cellules germinales et d'hypospermies dégénérées qui n'étaient pas entièrement normalisées à l'issue d'une phase de récupération de quatre semaines. Des doses semblables administrées dans le cadre d'études de toxicité de 13 et 26 semaines respectivement à des chiens sexuellement matures n'ont rien montré de tel.
• -Chez certains rats mâles traités durant 26 semaines avec ≥15 mg/kg/jour (soit 34% de l'exposition AUC0-24 h à l'état stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme), on a rapporté une diminution relative (en pourcentage) des spermatozoïdes mobiles qui n'était pas réversible à l'issue d'une phase de récupération de huit semaines. On n'a observé ni des modifications microscopiques dans les testicules ou les épididymes, ni des modifications de la numération, du degré de maturation ou de la morphologie des spermatozoïdes.
• -Chez des rates traitées durant 26 semaines avec 100 mg/kg/jour (autrement dit 1,1 fois l'exposition AUC0-24 h à l'état stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme), on a observé une diminution du nombre de corps jaunes, qui n'était pas réversible à l'issue de la phase de récupération de huit semaines.
• +Dans une étude de fertilité de 26 semaines réalisée avec le vismodégib chez le rat, aucun effet sur les organes de reproduction masculins ou sur les critères d’évaluation de la fertilité n’a été observé à la dose de 100 mg/kg/jour à la fin de la phase d’administration ou de récupération (correspondant à une exposition 1,3 fois supérieure à l’exposition à l’état d’équilibre [AUC0-24 h] à la dose recommandée chez l’être humain).
• +Dans les études sur la toxicité générale du vismodégib réalisées chez des rats et des chiens sexuellement matures traités pendant jusqu’à 26 semaines, aucun effet sur les organes de reproduction masculins n’a été observé. Toutefois, chez les chiens sexuellement non matures traités par ≥50 mg/kg/jour dans l’étude de 4 semaines sur la toxicité générale, un nombre accru de cellules germinales dégénératives et une hypospermie ont été observés, lesquels n’ont pas été complètement réversibles à la fin de la phase de récupération de quatre semaines.
• +Dans l’étude de fertilité de 26 semaines réalisée avec le vismodégib chez le rat, des effets sur les organes reproducteurs féminins, incluant une diminution du nombre d’implantations, un pourcentage accru de pertes préimplantatoires et une diminution du nombre de femelles porteuses d’embryons viables ont été observés à la dose de 100 mg/kg/jour, immédiatement après la fin du traitement. De telles observations n’ont pas été faites après une phase de récupération de 16 semaines. Il n’y a pas eu de modifications histopathologiques en corrélation. L’exposition de rats femelles à la dose de 100 mg/kg correspond à une exposition 1,2 fois supérieure à l’exposition à l’état d’équilibre [AUC0-24 h] à la dose recommandée chez l’être humain. En outre, dans l’étude de toxicité générale de 26 semaines réalisée avec le vismodégib, une diminution du nombre de corps jaunes a été observée à la dose de 100 mg/kg/jour et cette diminution n’a pas été réversible à la fin de la phase de récupération de 8 semaines.
• -Octobre 2016.
• +Février 2017.