• -Perjeta est indiqué en association à Herceptin et au docétaxel dans le traitement de patients souffrant d'un cancer du sein HER2-positif métastatique ou localement récurrent, non résécable, non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• +Perjeta est indiqué en association avec Herceptin® et docétaxel dans le traitement de patients souffrant d'un cancer du sein HER2-positif métastatique ou localement récurrent, non résécable, non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• +Perjeta est indiqué en association avec Herceptin et docétaxel dans le traitement néoadjuvant de patients souffrant d'un cancer du sein HER2-positif, localement avancé, inflammatoire ou d'un cancer du sein au stade précoce avec risque élevé de récidive (taille de la tumeur >2 cm de diamètre ou avec atteinte des ganglions lymphatiques) dans le cadre d'un plan thérapeutique pour cancer du sein au stade précoce.
• +Afin de garantir la traçabilité de médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de mentionner le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +
• -Il est recommandé de poursuivre le traitement par Perjeta en trithérapie jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable.
• +Cancer du sein métastatique
• +Il est recommandé de poursuivre le traitement par Perjeta en trithérapie jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable.
• +Traitement néoadjuvant du cancer du sein
• +Perjeta doit être administré toutes les trois semaines conformément aux indications précitées sur 3 à 6 cycles, selon un des schémas thérapeutiques suivants:
• +·4 cycles préopératoires de Perjeta, Herceptin et docétaxel, suivis de 3 cycles postopératoires de fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide (FEC)
• +·3 cycles préopératoires de FEC suivis de 3 cycles préopératoires de Perjeta, Herceptin et de docétaxel
• +·6 cycles préopératoires de Perjeta associé au docétaxel, au carboplatine et à Herceptin (TCH) (une augmentation de la dose de docétaxel à des valeurs supérieures à 75 mg/m2 n'est pas recommandée).
• +Après l'opération, le traitement par Herceptin devrait être poursuivi pour une durée d'un an. Il n'existe pas de données suffisantes en faveur d'un traitement néoadjuvant par Perjeta sur plus de 6 cycles. En raison de preuves insuffisantes, l'utilisation simultanée de Perjeta et d'un anthracycline ne peut pas être recommandée, et il n'existe pas d'informations de sécurité concernant l'administration séquentielle de doxorubicine et de Perjeta.
• +
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il n'existe pas de recommandation, en raison de la limitation des données pharmacologiques disponibles (cf. «Pharmacocinétique, cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il n'existe pas de recommandation, en raison de la limitation des données pharmacologiques disponibles (voir «Pharmacocinétique, cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial de Perjeta est à mentionner clairement dans le dossier du patient. La substitution par un autre médicament biologique requiert le consentement du médecin prescripteur. Les données de cette notice d'information professionnelle ne sont valables que pour Perjeta.
• -Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité
• -Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées sous traitement par Perjeta.
• -Une réaction liée à la perfusion a été définie dans l'étude clinique pivot de phase III CLEOPATRA comme tout évènement décrit comme une hypersensibilité́, une réaction anaphylactique, une réaction liée à la perfusion aiguë ou un syndrome de relargage de cytokines survenant durant une perfusion ou le même jour que celle-ci. Dans l'étude clinique pivot CLEOPATRA, la dose initiale de Perjeta a été administrée le jour précédant l'administration d'Herceptin et du docétaxel afin de permettre l'examen des réactions associées à Perjeta. Le premier jour au cours duquel seul Perjeta a été administré, les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥1,0%) dans le groupe traité par Perjeta étaient une fièvre, des frissons, une fatigue, des céphalées, une asthénie, une hypersensibilité́ et des vomissements.
• -Durant le second cycle au cours duquel tous les médicaments ont été administrés le même jour, les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥1,0%) dans le groupe traité par Perjeta étaient une fatigue, une hypersensibilité́ médicamenteuse, une dysgueusie, une hypersensibilité, une myalgie et des vomissements. Lors de l'administration de Perjeta, une surveillance étroite du patient est recommandée pendant et durant 60 minutes après la première perfusion de Perjeta, ainsi que pendant et durant 30 minutes après les perfusions suivantes. En cas de survenue d'une réaction importante liée à la perfusion, il faut diminuer la vitesse de perfusion ou l'interrompre et des traitements médicaux appropriés doivent être administrés. Les patients doivent faire l'objet d'une évaluation et être étroitement surveillés jusqu'à régression complète des signes et des symptômes. Il faut envisager un arrêt permanent du traitement par Perjeta chez les patients présentant des réactions graves liées à la perfusion. L'évaluation clinique doit s'appuyer sur le degré de gravité de la réaction précédente et sur la réponse au traitement administré pour lutter contre l'effet indésirable.
• -Réactions d'hypersensibilité/anaphylaxie
• -Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des réactions d'hypersensibilité. Une hypersensibilité grave, dont une anaphylaxie, a été observée sous Perjeta dans des études cliniques. On doit avoir à portée de main des médicaments pour le traitement de telles réactions, ainsi qu'un équipement médical d'urgence prêt à être utilisé immédiatement. En cas de réactions d'hypersensibilité graves, la perfusion de Perjeta doit être interrompue.
• +Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité/anaphylaxie
• +Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées sous traitement par Perjeta (tout événement décrit comme une hypersensibilité, une réaction anaphylactique, une réaction aiguë liée à la perfusion ou un syndrome de relargage de cytokines survenant durant une perfusion ou le même jour que celle-ci).
• +De graves réactions d'hypersensibilité, y compris d'anaphylaxie, ont été observées sous Perjeta dans des études cliniques. Des médicaments pour le traitement de telles réactions doivent être disponibles, ainsi qu'un équipement médical d'urgence prêt à être utilisé immédiatement.
• +Lors de l'administration de Perjeta, une surveillance étroite du patient est recommandée pendant et durant 60 minutes après la première perfusion de Perjeta, ainsi que pendant et durant 30 minutes après les perfusions suivantes. En cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion, il faut diminuer la vitesse de perfusion ou l'interrompre et prendre des mesures adéquates. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à la régression complète des symptômes. Chez les patients souffrant de graves réactions liées à la perfusion, il faut arrêter la perfusion de Perjeta immédiatement et envisager une interruption permanente de Perjeta. L'évaluation clinique doit se baser sur la gravité de la réaction et sur la réponse au traitement.
• +Des baisses de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été rapportées sous traitement par des médicaments inhibiteurs de l'activité HER2, y compris Perjeta.
• -La FEVG doit être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Perjeta, puis à des intervalles réguliers (p.ex. tous les trois mois) pendant le traitement, afin de s'assurer que la FEVG soit dans les limites institutionnelles normales.
• +Chez les patients sous traitement néoadjuvant, l'incidence de DSVG (dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche) était plus élevée dans les groupes traités par Perjeta que dans le groupe traité par Herceptin et docétaxel. Chez les patients traités par Perjeta associé à Herceptin et docétaxel, une incidence plus importante de diminutions de la FEVG a été observée; la FEVG s'est à nouveau normalisée (≥50%) chez tous les patients.
• +La FEVG doit être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Perjeta, puis à des intervalles réguliers (par ex. tous les trois mois pour une maladie métastatique et toutes les six semaines dans le cadre d'un traitement néoadjuvant) pendant le traitement, afin de s'assurer que la FEVG soit dans les limites institutionnelles normales.
• -·Une FEVG à 40-45% associée à une baisse de ≥10 points de pourcent au-dessous de la valeur initiale.
• +·Une FEVG à 40%-45% associée à une baisse de ≥10 points de pourcent au-dessous de la valeur initiale.
• -Le pertuzumab peut provoquer des diarrhées sévères. En cas d’apparition de diarrhées sévères, un traitement par des antidiarrhéiques devrait être instauré. Lorsqu’aucune amélioration de l’état du patient n’a pu être obtenue, une interruption du traitement par le pertuzumab devrait être envisagée. Le traitement par le pertuzumab pourra être repris lorsque la diarrhée aura été efficacement traitée.
• +Le pertuzumab peut provoquer des diarrhées sévères. En cas d'apparition de diarrhées sévères, un traitement par des antidiarrhéiques devrait être instauré. Lorsqu'aucune amélioration de l'état du patient n'a pu être obtenue, une interruption du traitement par le pertuzumab devrait être envisagée. Le traitement par le pertuzumab pourra être repris lorsque la diarrhée aura été efficacement traitée.
• -Les effets du pertuzumab sur la pharmacocinétique des principes actifs cytotoxiques administrés de manière concomitante (trastuzumab, docétaxel, gemcitabine, erlotinib et capécitabine) ont été examinés dans le cadre d'études. Aucun signe d'interactions pharmacocinétiques entre le pertuzumab et l'un de ces principes actifs n'a été observé.
• +L'effet du pertuzumab sur la pharmacocinétique des principes actifs cytotoxiques administrés de manière concomitante (trastuzumab, docétaxel, gemcitabine, erlotinib et capécitabine) a été examiné dans le cadre d'études. Aucun signe d'interactions pharmacocinétiques entre le pertuzumab et l'un de ces principes actifs n'a été observé.
• -Aucune étude n'a été menée avec Perjeta chez la femme enceinte. L'administration de Perjeta à des singes cynomolgus pendant l'organogenèse a entraîné oligohydramnios, retard de développement des reins et mort embryofœtale (cf. «Pharmacocinétique, tératogénicité»).
• +Aucune étude n'a été menée avec Perjeta chez la femme enceinte. L'administration de Perjeta à des singes cynomolgus pendant l'organogenèse a entraîné des oligohydramnios, un retard de développement des reins et une mort embryofœtale (voir «Pharmacocinétique, tératogénicité»).
• -Comme les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel et que le risque potentiel d'une absorption et d'atteintes du nourrisson n'est pas connu, la décision d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter la prise du médicament doit être prise en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère et de la demi-vie d'élimination du pertuzumab (cf. «Pharmacocinétique, Élimination»).
• +Comme les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel et que le risque potentiel d'une absorption et d'atteintes du nourrisson n'est pas connu, la décision d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter la prise du médicament doit être prise en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère et de la demi-vie d'élimination du pertuzumab (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.
• -La sécurité de Perjeta a été évaluée chez 808 patients dans le cadre de l'étude randomisée CLEOPATRA (étude de phase III avec Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel dans un contexte métastatique, n=808), ainsi que dans des études de phase I et de phase II chez des patients souffrant de diverses pathologies malignes.
• -Les données relatives à la fréquence des effets indésirables s'appuient sur l'étude pivot de phase III avec Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel, menée chez 808 patients issus de la phase de traitement global de l'étude CLEOPATRA.
• -Après une année de suivi supplémentaire (suivi total médian: 30 mois), le profil de sécurité de Perjeta reste inchangé dans l'étude CLEOPATRA.
• -Les données de sécurité et les anomalies biologiques rapportées dans le cadre de l’étude observationnelle post-commercialisation correspondent à celles observées dans les études cliniques réalisées avec Perjeta.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (>50%) étaient la diarrhée, l'alopécie et la neutropénie. Les effets indésirables de grade 3-4 (>10%) les plus fréquents étaient la neutropénie, la neutropénie fébrile et la leucopénie.
• -Les catégories de fréquence indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +La sécurité de Perjeta a été évaluée chez plus de 1600 patients souffrant d'un cancer du sein ainsi que dans des études de phase I et de phase II chez des patients atteints de diverses pathologies malignes, chez lesquels Perjeta a été administré en association à d'autres agents antinéoplastiques.
• +Les effets indésirables de grade 3-4 (>10%) les plus fréquents étaient la neutropénie, la neutropénie fébrile et la leucopénie.
• +Les catégories de fréquence indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• -Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (20,8% (grade 3-4 0,7%)), rhinopharyngite (16,9%).
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (11,7% (grade 3-4 0,3%)), rhinopharyngite (10,8%).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquents: neutropénie (53,4% (grade 3-4 49,0%)), anémie (24,0% (grade 3-4 2,5%)), leucopénie (18,4% (grade 3-4 12,3%)), neutropénie fébrile (13,7% (grade 3-5 13,7%)).
• -Troubles du système immunitaire
• -Très fréquents: réactions liées à la perfusion (60,8%; au cours du premier cycle 13,2%).
• -Fréquents: hypersensibilité.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (45,2% (grade 3-4 41,2%)), anémie (17,1% (grade 3-4 3,1%)), leucopénie (14,2% (grade 3-4 9,7%)), neutropénie fébrile (10,7% (grade 3-4 10,4%)).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité au médicament, hypersensibilité.
• -Très fréquents: baisse de l'appétit (29,7% (grade 3-4 1,7%)).
• -Troubles psychiatriques
• -Très fréquents: insomnie (15,7%).
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: neuropathie périphérique (22,3% (grade 3-4 2,7%)), céphalées (25,7% (grade 3-4 1,7%)), dysgueusie (18,4%), neuropathie sensorielle périphérique (12,3% (grade 3-4 0,5%)), vertiges (15,0% (grade 3-4 0,7%)).
• -Troubles oculaires
• -Très fréquents: larmoiement accru (14,7%).
• -Troubles cardiaques
• -Fréquents: dysfonctionnement ventriculaire gauche, y compris dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche symptomatique.
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquents: hypertension (11%).
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Très fréquents: toux (23,5%), dyspnée (15,2% (grade 3-4 1,0%)).
• -Fréquents: épanchement pleural.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: diarrhée (68,4% (grade 3-4 9,3%)), nausées (44,9% (grade 3-4 1,2%)), vomissement (26,0% (grade 3-4 1,5%)), constipation (15,9%), stomatite (19,9% (grade 3-4 0,5%)), dyspepsie (13,2%), douleurs abdominales (10,5%).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquents: alopécie (60,8%), éruption (37,5% (grade 3-4 0,7%)), troubles des ongles (23,5% (grade 3-4 1,2%)), prurit (17,6%), sécheresse cutanée (11,3%).
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Très fréquents: myalgie (24,3% (grade 3-4 1,2%)), arthralgie (19,4% (grade 3-4 0,2%)), douleurs des extrémités (17,9%), dorsalgies (16,4%), spasmes musculaires (10,3%).
• -Troubles généraux
• -Très fréquents: fatigue (38,0% (grade 3-4 2,2%)), asthénie (27,7% (grade 3-4 2,7%)), œdèmes périphériques (24,0% (grade 3-4 0.5%)), inflammations des muqueuses (27,2% (grade 3-4 1,5%)), fièvre (20,1% (grade 3-4 1,2%)).
• +Très fréquents: baisse de l'appétit (19,6% (grade 3-4 0,7%)).
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (12,2%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (19,3% (grade 3-4 0,7%)), dysgueusie (14,1%), neuropathie périphérique (11,6% (grade 3-4 1,1%)).
• +Fréquents: vertiges, neuropathie sensorielle périphérique.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: larmoiement accru.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: dysfonctionnement ventriculaire gauche y compris dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche symptomatique, insuffisance cardiaque congestive.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, épanchement pleural.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (58,9% (grade 3-4 6,6%)), nausées (39,5% (grade 3-4 0,7%)), vomissement (23,4% (grade 3-4 1,3%)), stomatite (15,2% (grade 3-4 0,2%)), constipation (12,3%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (51,0%), éruption (27,1% (grade 3-4 0,6%)), troubles des ongles (13,5% (grade 3-4 0,5%)).
• +Fréquents: prurit, sécheresse cutanée.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquents: myalgie (18,6% (grade 3-4 0,6%)), arthralgie (13,2% (grade 3-4 0,1%)).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'injection
• +Très fréquents: fatigue (31,5% (grade 3-4 1,4%)), inflammations des muqueuses (21,5% (grade 3-4 0,9%)), asthénie (18,6% (grade 3-4 1,7%)), œdèmes périphériques (12,4% (grade 3-4 0,2%)), fièvre (15,6% (grade 3-4 0,5%)).
• -La plupart des réactions d'hypersensibilité étaient globalement de gravité légère à modérée et ont régressé après le traitement. En se basant sur la modification du médicament de l'étude, la plupart des réactions ont été classées comme une conséquence des perfusions de docétaxel.
• -Effets indésirables après l’arrêt du docétaxel
• -Après l’arrêt du docétaxel, les effets indésirables survenus dans les groupes traités par Perjeta et Herceptin ont été les suivants: diarrhée (28,1%), éruption (18,3%), infections des voies respiratoires supérieures (18,3%), céphalées (17,0%), rhinopharyngite (17,0%), prurit (13,7%), fatigue (13,4%), asthénie (13,4%), douleurs des extrémités (13,4%), dorsalgies (12,1%), nausées (12,7%), toux (12,1%) et arthralgie (11,4%). Tous les autres effets indésirables sont survenus chez moins de 10% des patients.
• +Dysfonctionnement ventriculaire gauche
• +Dans l'étude sur le cancer du sein métastatique, l'incidence de DSVG était plus élevée dans le groupe traité par placebo (Herceptin + docétaxel) que dans le groupe traité par Perjeta + Herceptin + docétaxel (8,6% contre 6,6%). L'incidence de DSVG symptomatique était également plus faible dans le groupe traité par Perjeta (1,8% contre 1,5%).
• +Dans le traitement néoadjuvant du cancer du sein, l'incidence de DSVG était plus élevée dans le groupe traité par Perjeta, Herceptin et le docétaxel (7,5%) que dans le groupe traité par Herceptin et docétaxel (1,9%). Dans le groupe traité par Perjeta et Herceptin, un cas de DSVG symptomatique a été observé.
• +Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité
• +La fréquence globale de réactions liées à la perfusion s'élevait à 9,8% dans le groupe traité par placebo et à 13,2% dans le groupe traité par Perjeta, mais la plupart des réactions étaient légères à modérées. Durant le premier jour où seul Perjeta était administré, les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥1,0%) dans le groupe traité par Perjeta étaient la fièvre, les frissons, la fatigue, les céphalées, l'asthénie, l'hypersensibilité et les vomissements. Durant le deuxième cycle, au cours duquel tous les médicaments étaient administrés le même jour, la fatigue, l'hypersensibilité aux médicaments, la dysgueusie, l'hypersensibilité, la myalgie et les vomissements ont constitué les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥1,0%) dans le groupe traité par Perjeta.
• +Réactions d'hypersensibilité/anaphylaxie
• +La plupart des réactions d'hypersensibilité étaient globalement de gravité légère à modérée et ont régressé après le traitement. La majorité des réactions a été considérée comme conséquence des perfusions de docétaxel.
• +Dans une des deux études néoadjuvantes, deux patients ont développé une anaphylaxie dans le groupe traité par Perjeta et docétaxel. Dans l'autre étude néoadjuvante, la fréquence globale de l'hypersensibilité/anaphylaxie était la plus élevée (13,2%) dans le groupe traité par Perjeta et TCH (docétaxel, carboplatine et Herceptin), avec des événements de grade 3-4 dans 2,6% des cas.
• +Immunogénicité
• +Les patients de l'étude pivot sur le cancer du sein métastatique ont été examinés à plusieurs moments à la recherche d'anticorps antithérapeutiques (ATA) contre Perjeta. Environ 6,2% (23/372) des patients du groupe sous placebo et 2,8% (11/386) des patients du groupe sous Perjeta avaient un résultat de test positif concernant les ATA. Aucun de ces 34 patients n'a présenté de réactions anaphylactiques/d'hypersensibilité clairement en rapport avec les ATA.
• -WO20698
• +Étude WO20698
• -Au moment de l’analyse primaire, on a enregistré une différence de 6,1 mois quant à la PFS médiane (PFS médiane de 12,4 mois dans le groupe sous placebo contre 18,5 dans le groupe sous Perjeta (Hazard-Ratio [HR] = 0,62; IC à 95% = 0,51, 0,75; p <0,0001). Les résultats de la PFS évaluée par les médecins investigateurs étaient comparables à ceux de la PFS évaluée par le CRI.
• -Lors de l’analyse d’efficacité primaire, une analyse intérimaire de la survie globale a montré une tendance non significative à un bénéfice en termes de survie en faveur du groupe traité par Perjeta.
• -Une analyse intermédiaire de la survie globale réalisée un an après l’analyse d’efficacité primaire, a montré un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale en faveur du groupe traité par Perjeta (HR 0,66, p = 0,0008, test du log-rank). Le temps médian jusqu’au décès, qui s’élevait à 37,6 mois dans le groupe placebo, n’était toutefois pas encore atteint par le groupe traité par Perjeta.
• -Au moment de l’analyse finale de la survie globale, 389 patients étaient décédés (221 dans le groupe placebo (54,4%) et 168 dans le groupe traité par Perjeta (41,8%)). Le bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale en faveur du groupe traité par Perjeta s’est maintenu (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002, test du log-rank). Le temps médian jusqu’au décès était de 40,8 mois dans le groupe placebo et de 56,5 mois dans le groupe traité par Perjeta.
• -La différence du taux de réponse global entre les deux groupes était de 10,8% (69,3% dans le groupe placebo comparé à 80,2% dans le groupe traité par Perjeta (IC à 95% = 4,2-17,5; p = 0,0011)).
• -En ce qui concerne la qualité de vie liée à la santé, déterminée à partir du délai jusqu’à la progression des symptômes au moyen de la sous-échelle TOI-PFB de FACT B et définie par une réduction de 5 points du score de la sous-échelle, aucune différence statistiquement significative n’a été enregistrée entre les deux groupes de traitement (HR = 0,97; IC à 95% = 0,81; 1,16).
• -Immunogénicité
• -À plusieurs moments, les patients ont été examinés à la recherche d’anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Perjeta. Environ 6,2% (23/372) des patients du groupe sous placebo et 2,8% (11/386) des patients du groupe sous Perjeta avaient un résultat de test positif concernant les ATA. Aucun de ces 34 patients n’a présenté de réactions anaphylactiques/d’hypersensibilité clairement en rapport avec les ATA.
• +Au moment de l'analyse primaire, on a enregistré une différence de 6,1 mois quant à la PFS médiane (PFS médiane de 12,4 mois dans le groupe sous placebo contre 18,5 dans le groupe sous Perjeta (Hazard-Ratio [HR] = 0,62; IC à 95%: 0,51, 0,75; p <0,0001)). Les résultats de la PFS évaluée par les médecins investigateurs étaient comparables à ceux de la PFS évaluée par le CRI.
• +Lors de l'analyse d'efficacité primaire, une analyse intérimaire de la survie globale a montré une tendance non significative à un bénéfice en termes de survie en faveur du groupe traité par Perjeta.
• +Une analyse intermédiaire de la survie globale réalisée un an après l'analyse d'efficacité primaire, a montré un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale en faveur du groupe traité par Perjeta (HR 0,66, p = 0,0008, test du log-rank). Le temps médian jusqu'au décès, qui s'élevait à 37,6 mois dans le groupe placebo, n'était toutefois pas encore atteint par le groupe traité par Perjeta.
• +Au moment de l'analyse finale de la survie globale, 389 patients étaient décédés (221 dans le groupe placebo (54,4%) et 168 dans le groupe traité par Perjeta (41,8%)). Le bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale en faveur du groupe traité par Perjeta s'est maintenu (HR 0,68 [0,56, 0,84], p = 0,0002, test du log-rank). Le temps médian jusqu'au décès était de 40,8 mois dans le groupe placebo et de 56,5 mois dans le groupe traité par Perjeta.
• +La différence du taux de réponse global entre les deux groupes était de 10,8% (69,3% dans le groupe placebo comparé à 80,2% dans le groupe traité par Perjeta (IC à 95%: 4,2-17,5; p = 0,0011)).
• +En ce qui concerne la qualité de vie liée à la santé, déterminée à partir du délai jusqu'à la progression des symptômes au moyen de la sous-échelle TOI-PFB de FACT B et définie par une réduction de 5 points du score de la sous-échelle, aucune différence statistiquement significative n'a été enregistrée entre les deux groupes de traitement (HR = 0,97; IC à 95%: 0,81; 1,16).
• +Traitement néoadjuvant du cancer du sein
• +Étude WO20697
• +Dans l'étude NEOSPHERE de phase II, 417 patients souffrant d'un cancer du sein (T2-4d) HER2-positif opérable, localement avancé ou inflammatoire ont suivi un traitement néoadjuvant. Après randomisation, les patients ont été traités par une des quatre combinaisons suivantes avant l'opération: Herceptin plus docétaxel, Perjeta plus Herceptin plus docétaxel, Perjeta plus Herceptin ou Perjeta plus docétaxel.
• +Perjeta a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie de 420 mg toutes les trois semaines sur quatre cycles. Herceptin a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines sur quatre cycles. Le docétaxel a été administré toutes les trois semaines sur quatre cycles. Après l'opération, tous les patients ont reçu trois cycles de 5-fluorouracile (600 mg/m2), d'épirubicine (90 mg/m2) et de cyclophosphamide (600 mg/m2) (FEC) par voie intraveineuse toutes les trois semaines et d'Herceptin par voie intraveineuse toutes les trois semaines, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. Après l'opération, les patients du groupe de traitement par Perjeta plus Herceptin ont tout d'abord reçu quatre cycles de docétaxel toutes les trois semaines avant le traitement par FEC, de sorte que tous les patients ont bénéficié de doses cumulatives équivalentes d'agents chimiothérapeutiques.
• +Les critères d'évaluation de l'efficacité étaient constitués par le taux de réponse complète pathologique (pCR) dans le sein (ypT0/is) ou dans le sein et les ganglions lymphatiques ypT0/isN0.
• +Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 49-50 ans, la majorité étaient caucasiens (71%) et tous les patients étaient de sexe féminin). 7% des patientes présentaient un carcinome mammaire inflammatoire, 32% un carcinome mammaire localement avancé et le cancer était opérable dans 61% des cas. Environ la moitié des patientes dans chaque groupe de traitement présentait une tumeur à récepteurs hormonaux positifs (défini comme ER-positif et/ou PgR-positif).
• +Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-après. Dans le groupe de patientes traitées par Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel, comparé avec le groupe ayant reçu Herceptin et du docétaxel, on a enregistré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante du taux de bpCR (sein) (45,8% contre 29,0%, p = 0,0141), ainsi que du taux tpCR (sein et ganglions) 39,3% contre 21,5%; p = 0,0063.
• +tpCR sein et ganglions lymphatiques (ypT0/is N0) T + D Ptz + T + D Ptz + T Ptz + D
• +Population globale ITT N = 107 N = 107 N = 107 N = 96
• +n (%) [IC 95%] 23 (21,5%) [14,1, 30,5] 42 (39,3%) [30,0, 49,2] 12 (11,2%) [5,9, 18,8] 17 (17,7%) [10,7, 26,8]
• +Valeur p (test CMH avec corr. Simes) 0,0063 (vs T + D) 0,0223 (vs T + D) 0,0017 (vs. Ptz + T + D)
• +Sous-groupe avec récepteurs hormonaux positifs N = 50 N = 50 N = 51 N = 46
• +n (%) [IC 95% ] 6 (12,0%) [4,5, 24,3] 11 (22,0%) [11,5, 36,0] 1 (2,0%) [0,0, 10,0] 4 (8,7%) [2,4, 20,8]
• +Sous-groupe avec récepteurs hormonaux négatifs N = 57 N = 57 N = 55 N = 50
• +n (%) [IC 95% ] 17 (29,8%) [18,4, 43,4] 31 (54,4%) [40,7, 67,6] 11 (20,0%) [10,4, 33,0] 13 (26,0%) [14,6, 40,3]
• +
• +Les taux de rémissions complètes pathologiques dans le sein et les ganglions lymphatiques (tpCR) et l'ampleur de l'amélioration sous Perjeta dans le sous-groupe de patientes avec une tumeur à récepteurs hormonaux positifs étaient plus faibles que chez les patientes avec une tumeur à récepteurs hormonaux négatifs.
• +Les résultats à long terme après 5 ans comparant Ptz + T + D contre T + D se présentent ainsi (analyse exploratoire): survie sans progression (PFS) Hazard Ratio 0,69 (IC 95% 0,34, 1,4); survie sans récidive (DFS 0,60) (IC 95% 0,28, 1,27).
• +L'apparition d'une récidive dans un intervalle de 5 ans après l'opération était en corrélation significative avec un tpCR atteint après le traitement néoadjuvant: 22,6% (n = 73/323) de toutes les patientes sans un tpCR ont connu une progression dans l'intervalle de 5 ans, alors que seulement 14,9% (n = 14/94) de toutes les patientes avec un tpCR ont connu une rechute ou une récidive. Le temps écoulé jusqu'à la progression était de 70,6 contre 75,6 mois (Hazard Ratio 0,54 (IC 95% 0,29, 1,00), p = 0,0459).
• +Concernant la survie sans récidive, avec une durée médiane de 67,2 mois chez des patientes sans tpCR contre 72,2 mois chez des patientes avec tpCR, aucune différence significative n'a été enregistrée (p = 0,2182; Hazard Ratio 0,68; IC 95% 0,36, 1,26).
• +Étude BO22280
• +L'étude de phase II TRYPHAENA, conduite auprès de 225 patients souffrant d'un cancer du sein (T2-4d) HER2-positif localement avancé, opérable ou inflammatoire, a évalué l'innocuité cardiaque des différentes combinaisons thérapeutiques.
• +Après randomisation, les patients ont reçu l'un des trois traitements néoadjuvants suivants, qui contenaient tous Perjeta et Herceptin aux mêmes posologies que dans l'étude Neosphere:
• +·3 cycles de FEC avec Perjeta et Herceptin, suivis de 3 cycles de docétaxel avec Perjeta et Herceptin,
• +·3 cycles de FEC uniquement, suivis de 3 cycles de docétaxel, Perjeta et Herceptin,
• +·6 cycles de docétaxel, carboplatine et Herceptin en association avec Perjeta.
• +Le 5-fluorouracile (500 mg/m2), l'épirubicine (100 mg/m2), le cyclophosphamide (600 mg/m2) ont été administrés par voie intraveineuse toutes les trois semaines sur 3 cycles. Le docétaxel a été administré toutes les trois semaines. Dans le bras thérapeutique avec Perjeta associé à TCH, le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à raison de 75 mg/m2 sans possibilité d'augmenter la dose à 100 mg/m2. Le carboplatine (AUC 6) a été administré par voie intraveineuse toutes les trois semaines. Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 49-50 ans, la majorité étaient caucasiens (77%)), et tous les patients étaient de sexe féminin. Au total, 6% des patientes présentaient un carcinome mammaire inflammatoire, 25% un carcinome mammaire localement avancé et le cancer était opérable dans 69% des cas; environ la moitié des patientes dans chaque groupe de traitement présentait une tumeur ER-positive et/ou PgR-positive.
• +L'incidence de DSVG (dans la phase de traitement global) s'élevait à 8,3% dans le groupe ayant reçu d'abord Perjeta associé à Herceptin et FEC et ensuite Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel, à 9,3% dans le groupe ayant reçu Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel après FEC, et à 6,6% dans le groupe traité par Perjeta associé à TCH. L'incidence de DSVG symptomatique (insuffisance cardiaque congestive) s'élevait à 1,3% dans le groupe ayant reçu Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel après FEC (sauf un patient avec DSVG symptomatique durant le traitement FEC avant l'administration de Perjeta plus Herceptin et docétaxel), et à 1,3% également dans le groupe ayant reçu Perjeta associé à TCH. Dans le groupe traité par Perjeta associé à Herceptin et FEC, suivi de Perjeta associé à Herceptin et au docétaxel, aucun des patients n'a développé de DSVG symptomatique.
• +Les taux tpCR (rémission complète pathologique dans le sein et les ganglions lymphatiques) étaient de 56,2% (IC 95% 44,1, 67,8), 54,7% (IC 95% 42,7, 66,2) et 63,6% (IC 95% 51,9, 74,3). Les taux tpCR dans le sous-groupe de patients avec une tumeur à récepteurs hormonaux positifs étaient plus faibles que chez les patients avec une tumeur à récepteurs hormonaux négatifs.
• -Le métabolisme du pertuzumab n'a pas été directement étudié. La dégradation des anticorps se déroule en principe de la même manière que celle des protéines.
• +Le métabolisme du pertuzumab n'a pas été directement étudié. La dégradation des anticorps se déroule en principe de la même manière que celle des autres protéines.
• -Aucune étude portant sur des patients âgés n'a été menée avec le pertuzumab. Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du pertuzumab. Dans cette analyse, 32,5% (n=143) des patients avaient ≥65 ans et 9,1% (n=40) des patients avaient ≥75 ans.
• +Aucune étude portant sur des patients âgés n'a été menée avec le pertuzumab. Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du pertuzumab. Dans cette analyse, 32,5% (n = 143) des patients avaient ≥65 ans et 9,1% (n = 40) des patients avaient ≥75 ans.
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence d'une insuffisance rénale sur l'exposition au pertuzumab n'est attendue, mais seules des données limitées de patients en insuffisance rénale modérée ou sévère ont été incluses dans l'analyse pharmacocinétique de population (cf. «Posologie/Mode d'emploi, instructions spéciales pour la posologie»).
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence d'une insuffisance rénale sur l'exposition au pertuzumab n'est attendue, mais seules des données limitées de patients en insuffisance rénale modérée ou sévère ont été incluses dans l'analyse pharmacocinétique de population (voir «Posologie/Mode d'emploi, instructions spéciales pour la posologie»).
• -Prélever la quantité requise de solution à diluer de Perjeta (14 ml) du flacon et la diluer dans une poche de perfusion de 250 ml de chlorure de sodium à 0,9% en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine sans PVC. Deux flacons de Perjeta (840 mg de pertuzumab) sont nécessaires pour la dose initiale. Un flacon (420 mg de pertuzumab) est nécessaire pour les doses suivantes.
• -L'utilisation de solutés de glucose (5%) est prohibée pour la dilution (cf. «Incompatibilités»). La poche doit être retournée avec précaution afin d'éviter la formation de mousse.
• +Prélever la quantité requise de solution à diluer de Perjeta (14 ml ou 2× 14 ml) du flacon et la diluer dans une poche de perfusion de 250 ml de chlorure de sodium à 0,9% en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine sans PVC. Ne pas prélever la quantité de solution saline correspondante de la poche de perfusion au préalable.
• +Deux flacons de Perjeta (840 mg de pertuzumab) sont nécessaires pour la dose initiale. Un flacon (420 mg de pertuzumab) est nécessaire pour les doses suivantes.
• +L'utilisation de solutés de glucose (5%) est prohibée pour la dilution (voir «Incompatibilités»). La poche doit être retournée avec précaution afin d'éviter la formation de mousse.
• +Après la dilution, la solution pour la dose initiale, pour laquelle deux flacons sont nécessaires, devrait contenir une concentration nominale de 3,0 mg/ml de pertuzumab, et pour la dose suivante, pour laquelle un flacon est nécessaire, 1,6 mg/ml de pertuzumab.
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• -Décembre 2015.
• +Janvier 2017.