• +Myopathie/Rhabdomyolyse
• +Des cas de myopathie ont été rapportés dans le cadre de la prise de Kombiglyze XR et se manifestaient sous forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité anormale des muscles, associées à une forte élévation de la créatine kinase (CK, dix fois la limite supérieure de la normale). Une myopathie peut parfois survenir sous forme d'une rhabdomyolyse associée ou non à une insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, avec une issue fatale dans de rares cas.
• +Kombiglyze XR doit être prescrit avec prudence chez les patients avec facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse. Le taux de créatine kinase doit être mesuré avant le début du traitement dans les situations suivantes:
• +·Atteinte de la fonction rénale
• +·Hypothyroïdie non contrôlée
• +·Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec des statines ou des fibrates
• +·Alcoolisme
• +·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse
• +·Personnes de sexe féminin
• +Dans de telles situations, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement.
• -17,1% des sujets traités par saxagliptine et 14,8% des patients sous placebo ont eu des épisodes d'hypoglycémie. Le pourcentage de sujets ayant présenté des épisodes d'hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne) a été de 2,1% sous saxagliptine contre 1,6% sous placebo. L'augmentation du risque d'hypoglycémie a principalement touché les sujets traités par une sulfonylurée à l'inclusion, et non les sujets recevant de l'insuline ou de la metformine en monothérapie à l'inclusion; elle a été observée principalement chez les sujets présentant à l'inclusion une HbA1c <7%.
• +17,1% des sujets traités par saxagliptine et 14,8% des patients sous placebo ont eu des épisodes d'hypoglycémie. Le pourcentage de sujets ayant présenté des épisodes d'hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne) a été de 2,1% sous saxagliptine contre 1,6% sous placebo. L'augmentation du risque d'hypoglycémie a principalement touché les sujets traités par une sulfonylurée à l'inclusion, et non les sujets recevant de l'insuline ou de la metformine en monothérapie à l'inclusion; elle a été observée principalement chez les sujets présentant à l'inclusion une HbA1C <7%.
• +Rhabdomyolyse
• +Observation provenant de données après commercialisation. Fréquence inconnue.
• +
• -Il n'a pas été effectué d'études sur l'efficacité et la sécurité clinique de Kombiglyze XR dans lesquelles l'effet sur la baisse de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ait été caractérisé. La bioéquivalence de Kombiglyze XR avec l'administration concomitante de saxagliptine et de chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés à libération retardée est démontrée; des études sur la comparaison de la biodisponibilité relative entre Kombiglyze XR et la co-administration de saxagliptine et de comprimés de chlorhydrate de metformine à libération non retardée n'ont toutefois pas été réalisées. L'absorption de chlorhydrate de metformine à partir de comprimés à libération retardée et de comprimés à libération non retardée est comparable (AUC), tandis que les concentrations plasmatiques maximales après la prise de comprimés à libération retardée sont environ 20% plus basses qu'après la prise de la même dose sous forme de comprimés à libération non retardée du principe actif.
• -L'administration concomitante de saxagliptine et de comprimés de metformine à libération non retardée du principe actif a été étudiée chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant sous monothérapie de metformine, ainsi que chez des patients naïfs de traitement dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par un régime et l'exercice physique seuls. Dans ces deux études, l'administration matinale de comprimés de saxagliptine plus metformine à libération non retardée a entraîné des améliorations cliniquement importantes et statistiquement significatives de la valeur de HbA1c, du glucose plasmatique à jeun (FPG, fasting plasma glucose) et de la valeur du glucose postprandial (PPG) 2 heures après un test standard de tolérance au glucose (OGTT). La baisse de la valeur de HbA1c a pu être classée en sous-groupes (notamment en fonction du sexe, de l'âge, de l'origine ethnique et de la valeur initiale du BMI).
• +Il n'a pas été effectué d'études sur l'efficacité et la sécurité clinique de Kombiglyze XR dans lesquelles l'effet sur la baisse de l'hémoglobine A1c (HbA1C) ait été caractérisé. La bioéquivalence de Kombiglyze XR avec l'administration concomitante de saxagliptine et de chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés à libération retardée est démontrée; des études sur la comparaison de la biodisponibilité relative entre Kombiglyze XR et la co-administration de saxagliptine et de comprimés de chlorhydrate de metformine à libération non retardée n'ont toutefois pas été réalisées. L'absorption de chlorhydrate de metformine à partir de comprimés à libération retardée et de comprimés à libération non retardée est comparable (AUC), tandis que les concentrations plasmatiques maximales après la prise de comprimés à libération retardée sont environ 20% plus basses qu'après la prise de la même dose sous forme de comprimés à libération non retardée du principe actif.
• +L'administration concomitante de saxagliptine et de comprimés de metformine à libération non retardée du principe actif a été étudiée chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant sous monothérapie de metformine, ainsi que chez des patients naïfs de traitement dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par un régime et l'exercice physique seuls. Dans ces deux études, l'administration matinale de comprimés de saxagliptine plus metformine à libération non retardée a entraîné des améliorations cliniquement importantes et statistiquement significatives de la valeur de HbA1C, du glucose plasmatique à jeun (FPG, fasting plasma glucose) et de la valeur du glucose postprandial (PPG) 2 heures après un test standard de tolérance au glucose (OGTT). La baisse de la valeur de HbA1C a pu être classée en sous-groupes (notamment en fonction du sexe, de l'âge, de l'origine ethnique et de la valeur initiale du BMI).
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, de 24 semaines, des patients qui avaient reçu 500 mg deux fois par jour de metformine à libération non retardée pendant une période d'au moins 8 semaines, ont été traités avec soit 500 mg deux fois par jour de metformine à libération non retardée soit de la metformine à libération retardée (1000 mg une fois par jour ou 1500 mg une fois par jour). La variation moyenne de la valeur de HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 24 a été de 0,1% (intervalle de confiance à 95%: 0%; 0,3%) sous metformine à libération non retardée, de 0,3% (intervalle de confiance à 95%: 0,1%; 0,4%) sous 1000 mg de metformine à libération retardée et de 0,1% (intervalle de confiance à 95%: 0%; 0,3%) sous 1500 mg de metformine à libération retardée. Les résultats de cette étude suggèrent que, chez les patients qui reçoivent la metformine à libération non retardée, il est possible de passer en toute sécurité à la metformine à libération retardée une fois par jour, à la même dose journalière (jusqu'à 2000 mg une fois par jour). Après un passage de la metformine à libération non retardée à la metformine à libération retardée, on surveillera étroitement le contrôle glycémique et on procèdera éventuellement à des ajustements appropriés de la dose.
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, de 24 semaines, des patients qui avaient reçu 500 mg deux fois par jour de metformine à libération non retardée pendant une période d'au moins 8 semaines, ont été traités avec soit 500 mg deux fois par jour de metformine à libération non retardée soit de la metformine à libération retardée (1000 mg une fois par jour ou 1500 mg une fois par jour). La variation moyenne de la valeur de HbA1C entre le début de l'étude et la semaine 24 a été de 0,1% (intervalle de confiance à 95%: 0%; 0,3%) sous metformine à libération non retardée, de 0,3% (intervalle de confiance à 95%: 0,1%; 0,4%) sous 1000 mg de metformine à libération retardée et de 0,1% (intervalle de confiance à 95%: 0%; 0,3%) sous 1500 mg de metformine à libération retardée. Les résultats de cette étude suggèrent que, chez les patients qui reçoivent la metformine à libération non retardée, il est possible de passer en toute sécurité à la metformine à libération retardée une fois par jour, à la même dose journalière (jusqu'à 2000 mg une fois par jour). Après un passage de la metformine à libération non retardée à la metformine à libération retardée, on surveillera étroitement le contrôle glycémique et on procèdera éventuellement à des ajustements appropriés de la dose.
• -Une étude de monothérapie sur 24 semaines a été réalisée pour évaluer divers schémas posologiques de la saxagliptine. Des patients naïfs de traitement dont le diabète était insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7% à 10%) ont été inclus dans une phase de lead-in sous placebo de 2 semaines en simple aveugle, avec régime et exercice physique. Au total, 365 patients ont été ensuite randomisés pour recevoir soit la saxagliptine 2,5 mg une fois par jour le matin, avec augmentation possible à 5 mg une fois par jour le matin ou 5 mg une fois par jour le soir, soit un placebo. Les patients qui n'atteignaient pas certaines valeurs déterminées de glycémie pendant l'étude ont reçu, outre le placebo ou la saxagliptine, un traitement de secours de metformine; le nombre de patients dans les divers groupes de traitement se situait entre 71 et 74.
• -Le traitement avec la saxagliptine 5 mg une fois par jour le matin ou 5 mg une fois par jour le soir a entraîné des améliorations significatives de la valeur de HbA1c par rapport au placebo (baisse moyenne, corrigée pour le placebo, respectivement de -0,4 et -0,3%).
• +Une étude de monothérapie sur 24 semaines a été réalisée pour évaluer divers schémas posologiques de la saxagliptine. Des patients naïfs de traitement dont le diabète était insuffisamment contrôlé (HbA1C ≥7% à 10%) ont été inclus dans une phase de lead-in sous placebo de 2 semaines en simple aveugle, avec régime et exercice physique. Au total, 365 patients ont été ensuite randomisés pour recevoir soit la saxagliptine 2,5 mg une fois par jour le matin, avec augmentation possible à 5 mg une fois par jour le matin ou 5 mg une fois par jour le soir, soit un placebo. Les patients qui n'atteignaient pas certaines valeurs déterminées de glycémie pendant l'étude ont reçu, outre le placebo ou la saxagliptine, un traitement de secours de metformine; le nombre de patients dans les divers groupes de traitement se situait entre 71 et 74.
• +Le traitement avec la saxagliptine 5 mg une fois par jour le matin ou 5 mg une fois par jour le soir a entraîné des améliorations significatives de la valeur de HbA1C par rapport au placebo (baisse moyenne, corrigée pour le placebo, respectivement de -0,4 et -0,3%).
• -Un total de 743 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude de 24 semaines, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, qui a évalué l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine associée à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c ≥7% à ≤10%) sous monothérapie de metformine. Pour pouvoir participer à l'étude, les patients devaient avoir reçu de la metformine à un dosage stable (1500 - 2550 mg par jour) pendant au moins 8 semaines.
• +Un total de 743 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude de 24 semaines, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, qui a évalué l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine associée à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1C ≥7% à ≤10%) sous monothérapie de metformine. Pour pouvoir participer à l'étude, les patients devaient avoir reçu de la metformine à un dosage stable (1500 - 2550 mg par jour) pendant au moins 8 semaines.
• -La saxagliptine 2,5 mg ou 5 mg ajoutée à la metformine a entraîné des améliorations significatives de HbA1c, FPG et PPG par rapport au placebo ajouté à la metformine (Tableau 1). Les variations moyennes de la valeur de HbA1c en fonction du temps, par rapport aux valeurs du début de l'étude, sont illustrées dans la Figure 1. Le pourcentage de patients qui ont arrêté le traitement ou reçu un traitement de secours en raison d'un contrôle glycémique insuffisant s'est élevé à 15% dans le groupe recevant 2,5 mg de saxagliptine en complément de la metformine, à 13% dans le groupe recevant 5 mg de saxagliptine en complément de la metformine et à 27% dans le groupe recevant le placebo en complément de la metformine.
• +La saxagliptine 2,5 mg ou 5 mg ajoutée à la metformine a entraîné des améliorations significatives de HbA1C, FPG et PPG par rapport au placebo ajouté à la metformine (Tableau 1). Les variations moyennes de la valeur de HbA1C en fonction du temps, par rapport aux valeurs du début de l'étude, sont illustrées dans la Figure 1. Le pourcentage de patients qui ont arrêté le traitement ou reçu un traitement de secours en raison d'un contrôle glycémique insuffisant s'est élevé à 15% dans le groupe recevant 2,5 mg de saxagliptine en complément de la metformine, à 13% dans le groupe recevant 5 mg de saxagliptine en complément de la metformine et à 27% dans le groupe recevant le placebo en complément de la metformine.
• -Figure 1: Variation moyenne de la valeur de HbA1c dans une étude contrôlée par placebo avec la saxagliptine comme traitement adjuvant de la metformine à libération non retardée*
• +Figure 1: Variation moyenne de la valeur de HbA1C dans une étude contrôlée par placebo avec la saxagliptine comme traitement adjuvant de la metformine à libération non retardée*
• -Dans cette étude de 52 semaines, contrôlée, randomisée, en double aveugle, 858 patients au total atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c >6,5% et ≤10%) ont été traités avec la saxagliptine ou le glipizide. Les patients devaient avoir reçu la metformine à une dose stable (au minimum 1500 mg par jour) depuis au moins 8 semaines avant leur inclusion dans l'étude.
• +Dans cette étude de 52 semaines, contrôlée, randomisée, en double aveugle, 858 patients au total atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1C >6,5% et ≤10%) ont été traités avec la saxagliptine ou le glipizide. Les patients devaient avoir reçu la metformine à une dose stable (au minimum 1500 mg par jour) depuis au moins 8 semaines avant leur inclusion dans l'étude.
• -Administrés en complément de la metformine, la saxagliptine et le glipizide ont induit au bout de 52 semaines de traitement une baisse moyenne comparable de HbA1c par rapport au début de l'étude (Tableau 2). Cette conclusion se limite probablement aux patients dont la valeur initiale de HbA1c se situe dans la zone des valeurs initiales décrites dans cette étude (91% des patients avaient une valeur de HbA1c <9% au début de l'étude).
• +Administrés en complément de la metformine, la saxagliptine et le glipizide ont induit au bout de 52 semaines de traitement une baisse moyenne comparable de HbA1C par rapport au début de l'étude (Tableau 2). Cette conclusion se limite probablement aux patients dont la valeur initiale de HbA1C se situe dans la zone des valeurs initiales décrites dans cette étude (91% des patients avaient une valeur de HbA1C <9% au début de l'étude).
• -Un total de 455 patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle insuffisant de la glycémie (HbA1c ≥7,5% et ≤11%) a participé à une étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à une dose stable d'insuline (valeur de base moyenne: 54,2 unités/jour). Les patients étaient soit sous insuline seule (n=141) ou sous insuline associée à une dose stable de metformine (variation ≤20%) (libération rapide ou retardée) (n=314). La saxagliptine 5 mg était prise 1 fois par jour le matin. Comparativement au placebo, une amélioration significative des valeurs de l'HbA1c et de la glycémie postprandiale a été notée après 24 semaines. Par rapport au placebo, la réduction de l'HbA1c a été plus importante (env. 0,4%) chez les patients recevant de la saxagliptine en ajout à l'insuline, qu'ils utilisent de la metformine ou non. Cet effet s'est maintenu durant la phase d'extension de 28 semaines de cette étude. Durant les 24 premières semaines de l'étude, l'augmentation de la dose d'insuline requise a été plus faible chez les patients sous saxagliptine que chez ceux du groupe placebo (2 unités/jour versus 5 unités/jour). Une prise de poids minime a été enregistrée sur 24 semaines dans les deux bras de l'étude.
• +Un total de 455 patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle insuffisant de la glycémie (HbA1C ≥7,5% et ≤11%) a participé à une étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à une dose stable d'insuline (valeur de base moyenne: 54,2 unités/jour). Les patients étaient soit sous insuline seule (n=141) ou sous insuline associée à une dose stable de metformine (variation ≤20%) (libération rapide ou retardée) (n=314). La saxagliptine 5 mg était prise 1 fois par jour le matin. Comparativement au placebo, une amélioration significative des valeurs de l'HbA1C et de la glycémie postprandiale a été notée après 24 semaines. Par rapport au placebo, la réduction de l'HbA1C a été plus importante (env. 0,4%) chez les patients recevant de la saxagliptine en ajout à l'insuline, qu'ils utilisent de la metformine ou non. Cet effet s'est maintenu durant la phase d'extension de 28 semaines de cette étude. Durant les 24 premières semaines de l'étude, l'augmentation de la dose d'insuline requise a été plus faible chez les patients sous saxagliptine que chez ceux du groupe placebo (2 unités/jour versus 5 unités/jour). Une prise de poids minime a été enregistrée sur 24 semaines dans les deux bras de l'étude.
• -Un total de 257 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à la metformine et à une sulfonylurée chez des patients avec un contrôle insuffisant de la glycémie (HbA1c ≥7% et ≤10%).
• -Associée à la metformine et à une sulfonylurée, la saxagliptine a entraîné une amélioration significative de l'HbA1c et du PPG comparativement au placebo associé à de la metformine et à une sulfonylurée. La modification de l'HbA1c pour la saxagliptine (n=127) comparée au placebo (n=128) était de -0,7% à la semaine 24.
• +Un total de 257 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à la metformine et à une sulfonylurée chez des patients avec un contrôle insuffisant de la glycémie (HbA1C ≥7% et ≤10%).
• +Associée à la metformine et à une sulfonylurée, la saxagliptine a entraîné une amélioration significative de l'HbA1C et du PPG comparativement au placebo associé à de la metformine et à une sulfonylurée. La modification de l'HbA1C pour la saxagliptine (n=127) comparée au placebo (n=128) était de -0,7% à la semaine 24.
• - Début de l'étude (moyenne) HbA1c (%) Variation par rapport au début de l'étude HbA1c (%) Moyenne ajustée par rapport au placebo HbA1c (%) (IC 95%)
• + Début de l'étude (moyenne) HbA1C (%) Variation par rapport au début de l'étude HbA1C (%) Moyenne ajustée par rapport au placebo HbA1C (%) (IC 95%)
• -L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA1c ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques déjà en cours. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13'916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale, 2240 patients avaient une altération de la fonction rénale modérée et 336 une altération sévère.
• +L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA1C ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques déjà en cours. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13'916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale, 2240 patients avaient une altération de la fonction rénale modérée et 336 une altération sévère.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Mai 2020.
• +Septembre 2020.