• -Kombiglyze XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +La fonction rénale doit être examinée avant le début du traitement par Kombiglyze XR et, ensuite, régulièrement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés pharmacocinétiques»).
• +Patients atteints d'insuffisance rénale légère
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère (TFGe de 60–89 ml/min/1,73 m2, conformément à l'équation du TFGe pour le régime alimentaire modifié en cas d'affection rénale [Modified Diet in Renal Disease, MDRD]).
• +Patients atteints d'insuffisance rénale moyennement sévère
• +Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale moyennement sévère 3a (TFGe de 45-59 ml/min/1,73 m2) et la posologie doit être limitée à 5 mg/1000 mg une fois par jour au maximum.
• +L'instauration d'un traitement par Kombiglyze XR n'est pas recommandée chez les patients présentant un TFGe de <45 ml/min/1,73 m2. Lorsque le TFGe baisse en permanence à des valeurs inférieures à 45 ml/min/1,73 m2 pendant le traitement, le bénéfice et le risque de la poursuite du traitement doivent être évalués et la dose maximale de Kombiglyze XR doit être limitée à 2,5 mg/1000 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients atteints d'insuffisance rénale sévère
• +Kombiglyze XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFGe de <30 ml/min/1,73 m2) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -·Insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»);
• +·Insuffisance rénale sévère (TFGe de <30 ml/min/1,73 m2) (voir «Mises en garde et précautions»);
• -·Administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir «Mises en garde et précautions»);
• +·Administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir «Mises en garde et précautions»)
• -·Grossesse ou allaitement
• -L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais sérieuse (mortalité élevée en l'absence d'un traitement immédiat) qui peut survenir lors d'une accumulation de metformine, l'un des composants de Kombiglyze XR. Les cas d'acidose lactique rapportés chez des patients sous metformine concernaient surtout des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale très importante. L'incidence d'acidose lactique peut être réduite par l'évaluation d'autres facteurs de risque tels qu'un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé, une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique et tout état associé à l'hypoxie.
• -Diagnostic: L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie, puis par un coma. Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin réduit, un taux plasmatique de lactate supérieur à 5 mmol/l, un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactates/pyruvates. En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient hospitalisé immédiatement (voir «Surdosage»). Les symptômes précurseurs sont peu spécifiques; ils peuvent inclure des crampes musculaires accompagnées de symptômes gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire accrue et d'une grande faiblesse. Ces symptômes doivent être pris au sérieux par le médecin traitant. De plus, le médecin doit informer les patients des signes possibles d'une acidose lactique.
• -Utilisation chez les patients insuffisants rénaux
• -La metformine étant éliminée par voie rénale, la clairance de la créatinine doit être régulièrement contrôlée:
• -·Au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale;
• -·Au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant une clairance de la créatinine sérique au niveau de la limite inférieure de la normale ou inférieure, ainsi que chez les patients âgés.
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais sérieuse (mortalité élevée en l'absence d'un traitement immédiat) qui peut survenir lors d'une accumulation de metformine, l'un des composants de Kombiglyze XR. Les cas d'acidose lactique rapportés chez des patients sous metformine concernaient surtout des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale très importante. L'incidence de l'acidose lactique peut être réduite par l'évaluation d'autres facteurs de risque tels que diabète mal contrôlé, cétose, carence alimentaire prolongée, consommation d'alcool excessive, insuffisance hépatique, déshydratation et tout état accompagné d'hypoxie ou entravant la fonction rénale.
• +Les patients et/ou les soignants doivent être informés sur le risque d'une acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par des symptômes tels que dyspnée acidosique, douleurs abdominales et hypothermie, suivies d'un coma.. Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin réduit, un taux plasmatique de lactate supérieur à 5 mmol/l, un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactates/pyruvates. En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement par Kombiglyze XR doit être arrêté et le patient hospitalisé immédiatement (voir «Surdosage»). Les symptômes précurseurs sont peu spécifiques; ils peuvent inclure des crampes musculaires accompagnées de symptômes gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire accrue et d'une grande faiblesse. Ces symptômes doivent être pris au sérieux par le médecin traitant. De plus, le médecin doit informer les patients des signes possibles d'une acidose lactique.
• +Fonction rénale
• +Étant donné que la metformine est éliminée par les reins et que le risque d'une accumulation de metformine et d'une acidose lactique augmente avec l'augmentation du degré d'atteinte de la fonction rénale, la fonction rénale doit être examinée avant l'instauration du traitement par Kombiglyze XR et, ensuite, régulièrement:
• +·au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale,
• +·au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients présentant un TFGe atteignant la limite inférieure du domaine normal, resp. entre 45 et 59 ml/min/1,73 m2 ainsi que chez les patients âgés,
• +·au moins tous les 3 mois chez les patients présentant un TFGe entre 30 et 44 ml/min/1,73 m2.
• +L'instauration d'un traitement par Kombiglyze XR n'est pas recommandée chez les patients présentant un TFGe de <45 ml/min/1,73 m2.
• +Lorsque le TFGe baisse en permanence à des valeurs inférieures à 45 ml/min/1,73 m2 pendant le traitement, le bénéfice et le risque de la poursuite du traitement doivent être évalués et la dose maximale de Kombiglyze XR doit être limitée à 2,5 mg/1000 mg une fois par jour.
• +Kombiglyze XR est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFGe de <30 ml/min/1,73 m2) (voir «Contre-indications»).
• +Affections aiguës associées à l'hypoxie ou à l'atteinte de la fonction rénale
• +Le collapsus cardiovasculaire (choc), l'insuffisance cardiaque congestive aiguë, l'infarctus du myocarde aigu et d'autres affections caractérisées par l'hypoxémie ont été associées à l'acidose lactique et peuvent provoquer en outre une azotémie pré-rénale. Des états aigus tels que la déshydratation, les infections graves et l'hypoperfusion peuvent porter atteinte à la fonction rénale. Dans ces situations, la metformine doit être arrêtée.
• -L'expérience concernant l'utilisation de saxagliptine chez les patients de 75 ans ou plus âgés est très limitée. La prudence est donc de rigueur lors du traitement de ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'expérience concernant l'utilisation de saxagliptine chez les patients de 75 ans ou plus âgés est très limitée. La prudence est donc de rigueur lors du traitement de ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»)
• -L'utilisation de Kombiglyze XR ou de saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction chez le rat ou le lapin lors d'une administration de fortes doses de saxagliptine seule ou associée à la metformine (voir «Données précliniques»). On ignore quel est le risque potentiel pour l'être humain. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale. On ignore si la metformine traverse la barrière placentaire.
• -Des expérimentations animales sur la metformine n'ont mis en évidence aucun indice d'effets nocifs sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
• -Kombiglyze XR ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Chez les femmes envisageant une grossesse ou devenues enceintes, la glycémie doit être abaissée à des niveaux aussi proches que possible des valeurs physiologiques par une insulinothérapie. Kombiglyze XR est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Un diabète incontrôlé pendant la grossesse (dû à la grossesse ou préexistant) est associé à un risque accru de malformations congénitales et de mortalité périnatale.
• +On ne dispose que d'expériences limitées sur l'utilisation de Kombiglyze XR chez la femme enceinte. Des études expérimentales sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction chez le rat ou le lapin à doses élevées de saxagliptine seule ou en association à la metformine. Des études expérimentales sur des animaux portant sur la metformine seule n'ont pas révélé d'indices de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Dans la mesure du possible, le taux de glycémie doit être stabilisé à des valeurs normales par l'insuline afin de réduire le risque de malformations chez le fœtus. Kombiglyze XR ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf indication absolue.
• -Des expérimentations animales ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite et la metformine passent dans le lait. On ignore si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel chez la femme, mais on sait que la metformine passe en faibles quantités dans le lait maternel. Kombiglyze XR ne doit donc pas être utilisé par les mères allaitantes (voir «Contre-indications»).
• +La metformine est excrétée dans le lait maternel.
• +On ignore si la saxagliptine passe dans le lait maternel. Des études expérimentales sur des animaux ont montré que la saxagliptine et/ou des métabolites passent dans le lait (voir «Données précliniques»).
• +Les données limitées disponibles n'excluent pas le risque théorique d'hypoglycémies chez l'enfant allaité.
• +La décision d'arrêter Kombiglyze XR ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en tenant compte du bénéfice du médicament pour la mère et du risque potentiel pour l'enfant.
• -Les effets indésirables observés dans les études cliniques sous l'association saxagliptine-metformine à libération non retardée sont indiqués ci-dessous. Les effets indésirables décrits sont ceux qui ont été observés chez ≥5% des patients sous saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo, ou qui ont été rapportés chez ≥2% des patients sous saxagliptine 5 mg avec une différence de ≥1% par rapport au placebo.
• -La fréquence doit être indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence inconnue (non estimable sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables observés dans les études cliniques sous l'association saxagliptine-metformine à libération non retardée sont indiqués ci-dessous.
• +Les effets indésirables décrits sont ceux qui ont été observés chez ≥5% des patients sous saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo, ou qui ont été rapportés chez ≥2% des patients sous saxagliptine 5 mg avec une différence de ≥1% par rapport au placebo.
• +La fréquence doit être indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000), fréquence inconnue (non estimable sur la base des données disponibles).
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système nerveux
• -Fréquent: goût métallique.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: altération du goût.
• +Affections gastro-intestinales
• -Très rare: acidose lactique (incidence de 3 cas sur 100'000 patients-années, cf. «Mises en garde et précautions»), carence en vitamine B12 lors d'un traitement prolongé par metformine, ce qui a été mis en rapport avec une réduction de l'assimilation de la vitamine B12 susceptible dans de très rares cas de causer une carence cliniquement significative en vitamine B12 (par exemple anémie mégaloblastique).
• -Troubles hépatobiliaires
• +Très rare: acidose lactique (incidence de 3 cas sur 100 000 patients-années, cf. «Mises en garde et précautions»), carence en vitamine B12 lors d'un traitement prolongé par metformine, ce qui a été mis en rapport avec une réduction de l'assimilation de la vitamine B12 susceptible dans de très rares cas de causer une carence cliniquement significative en vitamine B12 (par exemple anémie mégaloblastique).
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Résultats de l’étude SAVOR (détails voir ci-dessous): L’étude SAVOR a inclus 8240 patients traités par saxagliptine 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8173 patients recevant un placebo. L’incidence des événements indésirables sous saxagliptine et sous placebo était de 72,5% contre 72,2%.
• +Résultats de l'étude SAVOR (détails voir ci-dessous): L'étude SAVOR a inclus 8240 patients traités par saxagliptine 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8173 patients recevant un placebo. L'incidence des événements indésirables sous saxagliptine et sous placebo était de 72,5% contre 72,2%.
• -L’incidence des réactions d’hypersensibilité a été de 1,1% chez les patients traités par saxagliptine et chez ceux sous placebo.
• -17,1% des sujets traités par saxagliptine et 14,8% des patients sous placebo ont eu des épisodes d’hypoglycémie. Le pourcentage de sujets ayant présenté des épisodes d’hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l’assistance d’une autre personne) a été de 2,1% sous saxagliptine contre 1,6% sous placebo. L’augmentation du risque d’hypoglycémie a principalement touché les sujets traités par une sulfonylurée à l’inclusion, et non les sujets recevant de l’insuline ou de la metformine en monothérapie à l’inclusion; elle a été observée principalement chez les sujets présentant à l’inclusion une HbA1c <7%.
• +L'incidence des réactions d'hypersensibilité a été de 1,1% chez les patients traités par saxagliptine et chez ceux sous placebo.
• +17,1% des sujets traités par saxagliptine et 14,8% des patients sous placebo ont eu des épisodes d'hypoglycémie. Le pourcentage de sujets ayant présenté des épisodes d'hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne) a été de 2,1% sous saxagliptine contre 1,6% sous placebo. L'augmentation du risque d'hypoglycémie a principalement touché les sujets traités par une sulfonylurée à l'inclusion, et non les sujets recevant de l'insuline ou de la metformine en monothérapie à l'inclusion; elle a été observée principalement chez les sujets présentant à l'inclusion une HbA1c <7%.
• -Fréquence inconnue.
• +Fréquence inconnue
• -Dans le cadre de l’étude SAVOR, une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5% des patients sous saxagliptine et chez 0,4% des patients sous placebo; 0,3% des patients sous saxagliptine et 0,2% des patients sous placebo avaient ≤0,5× 109 cellules/l.
• +Dans le cadre de l'étude SAVOR, une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5% des patients sous saxagliptine et chez 0,4% des patients sous placebo; 0,3% des patients sous saxagliptine et 0,2% des patients sous placebo avaient ≤0,5× 109 cellules/l.
• -Paramètre d'efficacité Saxagliptine 2,5 mg + metformine N = 192 Saxagliptine 5 mg + metformine N = 191 Placebo + metformine N = 179
• +Paramètre d'efficacité Saxagliptine 2,5 mg + metformine N = 192 Saxagliptine 5 mg + metformine N = 191 Placebo + metformine N = 179
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,7‡ −0,8‡
• -Intervalle de confiance à 95% (−0,9, −0,5) (−1,0, −0,6)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,7‡ −0,8‡
• +Intervalle de confiance à 95% (−0,9, −0,5) (−1,0, −0,6)
• -Glucose plasmatique à jeun (mg/dl/mmol/l) N = 188 N = 187 N = 176
• +Glucose plasmatique à jeun (mg/dl / mmol/l) N = 188 N = 187 N = 176
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −16/-0,89§ −23/1,28§
• -Intervalle de confiance à 95% (−23, −9)/ (-1,28, -0,50) (−30, −16)/ (-1,67, -0,89)
• -Glucose postprandial à 2h (mg/dl/mmol/l) N = 155 N = 155 N = 135
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −16/-0,89§ −23/1,28§
• +Intervalle de confiance à 95% (−23, −9)/ (-1,28, -0,50) (−30, −16)/ (-1,67, -0,89)
• +Glucose postprandial à 2h (mg/dl / mmol/l) N = 155 N = 155 N = 135
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −44/- 2,44§ −40/- 2,22§
• -Intervalle de confiance à 95% (−60, −27)/ (-3,33, -1.50) (−56, −24)/ (-3,11, -1,33)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −44/-2,44§ −40/-2,22§
• +Intervalle de confiance à 95% (−60, −27)/ (-3,33, -1.50) (−56, −24)/ (-3,11, -1,33)
• -Paramètre d'efficacité Saxagliptine 5 mg + metformine N = 428 Glipizide (titré) + metformine N = 430
• +Paramètre d'efficacité Saxagliptine 5 mg + metformine N = 428 Glipizide (titré) + metformine N = 430
• -Différence par rapport au glipizide + metformine (moyenne ajustée†) 0,1
• -Intervalle de confiance à 95% (−0,02, 0,2)‡
• -Glucose plasmatique à jeun (mg/dl/mmol/l) N = 420 N = 420
• +Différence par rapport au glipizide + metformine (moyenne ajustée†) 0,1
• +Intervalle de confiance à 95% (−0,02, 0,2)‡
• +Glucose plasmatique à jeun (mg/dl / mmol/l) N = 420 N = 420
• -Différence par rapport au glipizide + metformine (moyenne ajustée†) 6/0,33
• -Intervalle de confiance à 95% (2, 11)/(0,11, 0,61)§
• +Différence par rapport au glipizide + metformine (moyenne ajustée†) 6/0,33
• +Intervalle de confiance à 95% (2, 11)/(0,11, 0,61)§
• - Début de l'étude (moyenne) HbA1c (%) Variation par rapport au début de l'étude HbA1c (%) Moyenne ajustée par rapport au placebo HbA1c (%) (IC 95%)
• + Début de l'étude (moyenne) HbA1c (%) Variation par rapport au début de l'étude HbA1c (%) Moyenne ajustée par rapport au placebo HbA1c (%) (IC 95%)
• -n = patients randomisés.
• -1 p<0,0001 par rapport au placebo.
• -‡ valeur de p <0,0001 par rapport au placebo + sulfonylurée.
• +n = patients randomisés
• +1 p<0,0001 par rapport au placebo
• +‡ valeur de p <0,0001 par rapport au placebo + sulfonylurée
• -L’étude SAVOR était une étude clinique contrôlée avec critères d’évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA1c ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d’entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques déjà en cours. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13'916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale, 2240 patients avaient une altération de la fonction rénale modérée et 336 une altération sévère.
• -Le critère d’évaluation principal (sécurité d’emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (MACE: major adverse cardiovascular events): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l’un de ces événements a été analysé statistiquement (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).
• -Après une durée moyenne de deux ans, l’étude a atteint son critère de sécurité d’emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d’un traitement de fond en cours n’augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC à 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
• -Le critère d’efficacité principal n’a pas été atteint. La saxagliptine n’a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d’évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral.
• -Tableau 4: Critères d’évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l’étude SAVOR**
• -(taux d’événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans).
• -Critère d’évaluation Saxagliptine (N=8280) Placebo (N=8212) Hazard Ratio (IC 95%)†
• -Patients avec événements n (%) Patients avec événements n (%)
• -Critère principal composite: MACE 613 (7,4) 609 (7,4) 1,00 (0,89;1,12)‡,§
• +L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA1c ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques déjà en cours. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13'916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale, 2240 patients avaient une altération de la fonction rénale modérée et 336 une altération sévère.
• +Le critère d'évaluation principal (sécurité d'emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (MACE: major adverse cardiovascular events): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l'un de ces événements a été analysé statistiquement (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).
• +Après une durée moyenne de deux ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC à 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
• +Le critère d'efficacité principal n'a pas été atteint. La saxagliptine n'a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d'évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.
• +Tableau 4: Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR**
• +(taux d'événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans).
• +Critère d'évaluation Saxagliptine (N=8280) Placebo (N=8212) Hazard Ratio (IC 95%)†
• +Patients avec événements n (%) Patients avec événements n (%)
• +Critère principal composite: MACE 613 (7,4) 609 (7,4) 1,00 (0,89; 1,12)‡,§
• -Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%) (HR = 1,27; [IC à 95%: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l’augmentation du risque relatif d’insuffisance cardiaque sous saxagliptine n’a pu être identifié de manière certaine. Il n’y a pas eu d’augmentation du risque concernant les critères d’évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d’insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
• -** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013; 369: 1317-26.
• -** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011; 162: 818.e6-825.e6.
• +Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%) (HR = 1,27; [IC à 95%: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
• +** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.
• +**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
• -Dans l’étude SAVOR, l’efficacité et la sécurité d’emploi dans les sous-groupes des tranches d’âge supérieures à 65 et à 75 ans ont été comparables à celles observées dans la population globale de l’étude.
• +Dans l'étude SAVOR, l'efficacité et la sécurité d'emploi dans les sous-groupes des tranches d'âge supérieures à 65 et à 75 ans ont été comparables à celles observées dans la population globale de l'étude.
• -Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son principal métabolite sont de 2,5 heures et de 3,1 heures respectivement, et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP-4 était de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de saxagliptine, 36% sous la forme de son principal métabolite et 75% sous la forme de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) était supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), ce qui indique une certaine excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale étaient comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les selles, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.
• +Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t½) plasmatique de la saxagliptine et de son principal métabolite sont de 2,5 heures et de 3,1 heures respectivement, et la valeur moyenne de t½ pour l'inhibition de la DPP-4 était de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de saxagliptine, 36% sous la forme de son principal métabolite et 75% sous la forme de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) était supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), ce qui indique une certaine excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale étaient comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les selles, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.
• -La pharmacocinétique de la saxagliptine après administration d'une dose orale unique de 10 mg a été examinée dans le cadre d'une étude ouverte auprès de sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (>50 à ≤80 ml/min), modérée (≥30 à ≤50 ml/min) ou sévère (19 à 30 ml/min), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,2; 1,4 et 2,1 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 respectivement 1,7; 2,9 et 4,5 fois plus élevées que celles observées chez les patients avec une fonction rénale normale (>80 ml/min).
• +La pharmacocinétique de la saxagliptine a été examinée dans une étude ouverte avec une dose unique de 10 mg chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique de divers degrés par comparaison avec des volontaires présentant une fonction rénale normale.
• +Le degré de l'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ni de son métabolite principal.
• +Chez les volontaires présentant une ClCr 50 ml/min (correspondant à un TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l'équation du TFGe par MDRD), les valeurs ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal étaient multipliées par un facteur 1,2, resp. 1,7 par rapport aux volontaires présentant une fonction rénale normale. Étant donné que les augmentations de cet ordre ne sont pas pertinentes sur le plan clinique, un ajustement de la dose n'est pas recommandé chez ces patients.
• +Chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale avec une ClCr de ≤50 ml/min (correspondant à un TFGe de <45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale en phase terminale (ESRD) soumis à la dialyse, les valeurs ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal étaient multipliées par un facteur 2,1, resp. 4,5 par rapport aux volontaires présentant une fonction rénale normale. Chez ces patients, la dose est de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Des études expérimentales sur des animaux ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite passent dans le lait.
• -Comprimés pelliculés de 2,5/1000 mg: 56 et 196 comprimés. [B]
• -Comprimés pelliculés de 5/500 mg: 28 et 98 comprimés. [B]
• +Comprimés pelliculés de 2,5/1000 mg: 56 et 196 comprimés.
• +Comprimés pelliculés de 5/500 mg: 28 et 98 comprimés.
• -Janvier 2018.
• +Mai 2019.