• -Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant avant de prendre Simvastatin-Mepha et devrait poursuivre ce régime pendant le traitement. Les adaptations posologiques nécessaires devraient avoir lieu à des intervalles d'au moins 4 semaines et ne devraient pas dépasser la dose de 40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. Les Lactab sont avalés sans être mâchés, en général au cours du repas du soir.
• -En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la dose de 80 mg doit rester réservée aux patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.
• +Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant avant de prendre Simvastatin-Mepha et devrait poursuivre ce régime pendant le traitement. Les adaptations posologiques nécessaires devraient avoir lieu à des intervalles d'au moins 4 semaines et ne devraient pas dépasser la dose de 40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. Les Lactab sont avalés sans être mâchés, en général au cours du repas du soir. En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la dose de 80 mg doit rester réservée aux patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.
• -Lors d'une administration de Simvastatin-Mepha en association avec l'amiodarone, l'amlodipine ou la ranolazine, la dose de Simvastatin-Mepha ne devrait pas dépasser 20 mg par jour. (Voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Lors d'une administration de Simvastatin-Mepha en association avec l'amiodarone, l'amlodipine, la ranolazine ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, la dose de Simvastatin-Mepha ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +Posologies particulières
• -·Insuffisance rénale
• -·Hypothyroïdie non contrôlée
• -·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• -·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• -·Dépendance à l'alcool
• -·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• -·Sexe féminin
• +·Insuffisance rénale.
• +·Hypothyroïdie non contrôlée.
• +·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
• +·Dépendance à l'alcool.
• +·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +·Sexe féminin.
• +Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)
• +De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont un déficit musculaire proximal persistant et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
• -Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même que les médicaments suivants:
• +Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même temps que les médicaments suivants:
• -Acide fusidique: les patients traités par l'acide fusidique et la simvastatine peuvent être exposés à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»). L'administration concomitante d'acide fusidique et de simvastatine n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels une utilisation systémique d'acide fusidique est jugée indispensable, il convient d'interrompre l'administration de simvastatine pour la durée du traitement à l'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, la nécessité d'une utilisation concomitante de simvastatine et d'acide fusidique ne doit être envisagée que de cas en cas et sous surveillance médicale étroite.
• -Autres fibrates: Chez les patients recevant des fibrates, à l'exception du gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») ou du fénofibrate, la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).
• +Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statine), y compris la simvastatine, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de la simvastatine et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Autres fibrates: chez les patients recevant des fibrates, à l'exception du gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») ou du fénofibrate, la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).
• -Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides.
• -Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose de simvastatine. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; néanmoins, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• -Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT >3x la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de l'ALAT jusqu'au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n=2'221) et chez 5 patients du groupe placebo (n=2'223).
• +Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT >3× la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de l'ALAT jusqu'au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n=2'221) et chez 5 patients du groupe placebo (n=2'223).
• -Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20'536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité par simvastatine 40 mg par jour, soit à un groupe recevant le placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs >3x la LSN) était de 0,21% (n=21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
• +Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20'536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité par simvastatine 40 mg par jour, soit à un groupe recevant le placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs >3× la LSN) était de 0,21% (n=21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
• -Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance du foie mortelle ou non mortelle chez des patients traités aux statines, y compris la simvastatine. Le traitement par Simvastatin-Mepha doit immédiatement être suspendu lors d'une survenue de lésions hépatiques sévères avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou ictère. Le traitement par Simvastatin-Mepha ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie ne peut être identifiée.
• -Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou dont les antécédents font état d'affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases constituent des contre-indications (voir sous «Contre-indications»).
• -Comme pour d'autres agents hypolipémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement avec la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnées d'aucun symptôme et l'interruption du traitement ne fut pas nécessaire.
• +Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients traités aux statines, y compris la simvastatine. Le traitement par Simvastatin-Mepha doit immédiatement être suspendu lors d'une survenue de lésions hépatiques sévères avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou ictère. Le traitement par Simvastatin-Mepha ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie ne peut être identifiée.
• +Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou dont les antécédents font état d'affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la simvastatine (voir sous «Contre-indications»).
• +Comme pour d'autres agents hypolipémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement avec la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement �� la simvastatine ��taient souvent transitoires, n'étaient accompagnées d'aucun symptôme et l'interruption du traitement ne fut pas nécessaire.
• -Yeux
• +Ophtalmologie
• -Certains indices suggèrent que les statines provoquent une augmentation de la glycémie (effet de classe). Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d'hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique approprié. Ce phénomène n'est toutefois pas une raison d'arrêter le traitement aux statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire obtenue sous statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement (voir «Effets indésirables»).
• +Certains indices suggèrent que les statines provoquent une augmentation de la glycémie (effet de classe). Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d'hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique approprié. Ce phénomène n'est toutefois pas une raison d'arrêter le traitement aux statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire obtenue sous statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accrus de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement (voir «Effets indésirables»).
• -Médicaments contre-indiqués
• +Médicaments contre-indiqués:
• -La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone, médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
• -Inhibiteurs puissants du CYP-3A4 (p.ex.):ItraconazoleKétoconazolePosaconazoleVoriconazoleÉrythromycineClarithromycineTélithromycineInhibiteurs de la protéase du VIHBocéprévirTélaprévirNéfazodoneCobicistatCiclosporineDanazolGemfibrozil Association avec la simvastatine est contre-indiquée
• -Autres fibratesVérapamilDiltiazem Ne pas dépasser une dose de 10 mg de simvastatine par jour
• +Inhibiteurs puissants du CYP-3A4 (p.ex.): Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Voriconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH Bocéprévir Télaprévir Néfazodone Cobicistat Ciclosporine Danazol Gemfibrozil Association avec la simvastatine est contre-indiquée
• +Autres fibrates Vérapamil Diltiazem Ne pas dépasser une dose de 10 mg de simvastatine par jour
• -AmiodaroneAmlodipine Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
• +Amiodarone Amlodipine Elbasvir Grazoprévir Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
• -Acide fusidique: le risque de myopathie/rhabdomyolyse peut être accru par une utilisation simultanée d'acide fusidique (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique: des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris la simvastatine (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par simvastatine peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• +Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
• +La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose de simvastatine lorsque la simvastatine est associée à un inhibiteur de la BCRP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Diabète: la fréquence de diabète dépend de la présence ou non de facteurs de risque préexistants (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, antécédent d'hypertension) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Diabète: la fréquence de diabète dépend de la présence ou non de facteurs de risque préexistants (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accrus de triglycérides, antécédent d'hypertension) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On a observé dans de rares cas un syndrome manifestement dû à une hypersensibilité, incluant les symptômes suivants: angio-oedème, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, angéite, thrombocytopénie, éosinophilie, VS accrue, arthrite, douleurs articulaires, urticaire, photosensibilité, fièvre, rougeur du visage, dyspnée et malaise.
• +On a observé dans de rares cas un syndrome manifestement dû à une hypersensibilité, incluant les symptômes suivants: angio-œdème, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, angéite, thrombocytopénie, éosinophilie, VS accrue, arthrite, douleurs articulaires, urticaire, photosensibilité, fièvre, rougeur du visage, dyspnée et malaise.
• -Affections gastro-intestinales
• +Affections de l'appareil gastro-intestinal
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques systémiques et du tissu conjonctif et des os
• -Troubles généraux
• +Inconnu: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»)**.
• +Affections généraux
• -Affections psychiatriques
• +Troubles psychiatriques
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -De très rares cas de myopathie nécrosante immune (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions», «Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +** De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Les Lactab de Simvastatin-Mepha contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par Simvastatin-Mepha est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• +Les Lactab de Simvastatin-Mepha contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par Simvastatin-Mepha est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• -Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de cholestérol LDL était de 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (fourchette 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/l – 7,5 mmol/l) dans le groupe traité avec 40 mg de simvastatine, pour 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (fourchette 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 mmol/l – 8,7 mmol/l) dans le groupe ayant reçu le placebo.
• +Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de cholestérol LDL était de 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (fourchette 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/l–7,5 mmol/l) dans le groupe traité avec 40 mg de simvastatine, pour 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (fourchette 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 mmol/l–8,7 mmol/l) dans le groupe ayant reçu le placebo.
• -Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée.
• -La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
• +Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée. La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
• -Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation foetale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
• +Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
• -Tenir ce médicament hors de portée des enfants.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -Novembre 2014.
• -Numéro de version interne: 4.2
• +Janvier 2017.
• +Numéro de version interne: 5.1