• -Lors d'une administration de Simvastatin-Mepha en association avec l'amiodarone, l'amlodipine, la ranolazine ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, la dose de Simvastatin-Mepha ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• -Posologies particulières
• +Lors d'une administration de Simvastatin-Mepha en association avec l'amiodarone, l'amlodipine ou la ranolazine, la dose de Simvastatin-Mepha ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +La tolérance et l'efficacité de la simvastatine en association avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'ont pas été étudiées; l'administration concomitante peut cependant entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de simvastatine. Par conséquent, l'administration concomitante de simvastatine et de médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -Comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie se traduisant par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente en cas d'activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase.
• +Comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie se traduisant par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente en cas d'activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques accrues de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être provoquée en partie par des interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les voies de signalisation de transporteurs (voir «Interactions»).
• -Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n=7'367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n=5'468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, la simvastatine doit être prescrite avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
• +Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardiovasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n=7'367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n=5'468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, la simvastatine doit être prescrite avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
• -Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose de simvastatine. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; néanmoins, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• -Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée de simvastatine et d'elbasvir ou de grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimib. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimib/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimib/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• -Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s'élever, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s'élever, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
• +Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments associés, afin d'obtenir davantage d'informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou sur d'éventuelles modifications des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la dose et du régime.
• +Elbasvir Grazoprévir Non recommandés en association avec la simvastatine
• +
• -Amiodarone Amlodipine Elbasvir Grazoprévir Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
• +Amiodarone Amlodipine Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
• -Préparations systémiques à base d'acide fusidique: des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris la simvastatine (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par simvastatine peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique: des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris la simvastatine (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par la simvastatine peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• -La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose de simvastatine lorsque la simvastatine est associée à un inhibiteur de la BCRP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'administration concomitante de simvastatine avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Dans le cadre de l'étude HPS, au cours de laquelle 20'536 patients ont été traités avec simvastatine 40 mg par jour (n=10'269) ou un placebo (n=10'267), les profils de sécurité pendant la durée moyenne de l'étude de 5 ans étaient comparables entre les patients traités avec simvastatine et les patients sous placebo. Les taux d'interruption suite à des effets indésirables étaient comparables dans les deux groupes de traitement (4,8% chez les patients traités par simvastatine 40 mg et 5,1% chez les patients sous placebo). La fréquence des myopathies était inférieure à 0,1% chez les patients traités par simvastatine 40 mg. Les élévations des transaminases (plus du triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par une répétition du test) sont apparues avec une fréquence de 0,21% (n=21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
• +Dans le cadre de l'étude HPS, au cours de laquelle 20'536 patients ont été traités avec la simvastatine 40 mg par jour (n=10'269) ou un placebo (n=10'267), les profils de sécurité pendant la durée moyenne de l'étude de 5 ans étaient comparables entre les patients traités avec la simvastatine et les patients sous placebo. Les taux d'interruption suite à des effets indésirables étaient comparables dans les deux groupes de traitement (4,8% chez les patients traités par la simvastatine 40 mg et 5,1% chez les patients sous placebo). La fréquence des myopathies était inférieure à 0,1% chez les patients traités par la simvastatine 40 mg. Les élévations des transaminases (plus du triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par une répétition du test) sont apparues avec une fréquence de 0,21% (n=21) chez les patients traités par la simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
• -Diabète: la fréquence de diabète dépend de la présence ou non de facteurs de risque préexistants (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accrus de triglycérides, antécédent d'hypertension) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Diabète: la fréquence de diabète dépend de la présence ou non de facteurs de risque préexistants (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accrus de triglycérides, antécédent d'hypertension) (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Affections de l'appareil gastro-intestinal
• +Affections gastro-intestinales
• -Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculo-squelettiques systémiques et du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections généraux
• +Affections générales
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Les Lactab de Simvastatin-Mepha contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par Simvastatin-Mepha est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• +Les Lactab de Simvastatin-Mepha contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par Simvastatin-Mepha est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• -Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4'444 patients (82% d'hommes) ayant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor et d'hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, par un régime et soit 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n=2'221), soit un placebo (n=2'223). Durant l'étude, le traitement avec simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. La simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p=0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p=0,00001). La simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p <0,00001). En outre, la simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p <0,00001).
• +Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4444 patients (82% d'hommes) ayant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor et d'hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, par un régime et soit 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n=2221), soit un placebo (n=2223). Durant l'étude, le traitement avec simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. La simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p=0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p=0,00001). La simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p <0,00001). En outre, la simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p <0,00001).
• -En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. La simvastatine a abaissé dans la même mesure le risque d'accidents coronariens majeurs, quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL initiales. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p <0,01 dans les deux tranches d'âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l'effet de simvastatine sur la mortalité n'a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante chez les femmes. Cependant, la simvastatine a restreint le risque de survenue d'événements coronariens graves d'une valeur de 34% (p= 0,012; 60 femmes vs 91 femmes avec une ou plusieurs complications). Chez les patients présentant un diabète sucré, le risque d'événements coronaires graves a été réduit de 55% (p= 0,002).
• +En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. La simvastatine a abaissé dans la même mesure le risque d'accidents coronariens majeurs, quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL initiales. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p <0,01 dans les deux tranches d'âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l'effet de la simvastatine sur la mortalité n'a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante chez les femmes. Cependant, la simvastatine a restreint le risque de survenue d'événements coronariens graves d'une valeur de 34% (p= 0,012; 60 femmes vs 91 femmes avec une ou plusieurs complications). Chez les patients présentant un diabète sucré, le risque d'événements coronaires graves a été réduit de 55% (p= 0,002).
• -Conserver dans l'emballage original, à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine.
• -Janvier 2017.
• -Numéro de version interne: 5.1
• +Mars 2018.
• +Numéro de version interne: 6.1