• -La posologie initiale recommandée est de 2× 250 mg/jour, elle peut être augmentée après 2 semaines à 2× 500 mg/jour. En fonction de la réponse clinique, il est possible de l’augmenter encore par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu' à une dose maximale de 2× 1500 mg/jour.
• +Le traitement devrait commencer par2× 250 mg/jour et la posologie sera augmentée à 2× 500 mg/jour après 2 semaines. En fonction de la réponse clinique, il est possible de l’augmenter encore par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu' à une dose maximale de 2× 1500 mg/jour.
• -Une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises a été rapportée sous lévétiracétam chez 14% des patients adultes et enfants atteints de crises partielles contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
• +Une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises a été rapportée chez 14% des patients adultes et pédiatriquesatteints de crises partielles traités para le lévétiracetam et chez 26% des patient adultes et 21% des patients pédiatriques sous placebo.
• -Lorsque le lévétiracétam est utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez des adultes et adolescents atteints d’épilepsie généralisée idiopathique, aucune efficacité dans le sens d’une diminution de la fréquence des absences n’est observée.
• +Lorsque le lévétiracétam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez des adultes et adolescents atteints d’épilepsie généralisée idiopathique, aucune efficacité dans le sens d’une diminution de la fréquence des absences n’a été observée.
• +Hémogramme:
• +Des cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en rapport avec la prise de lévétiracétam et ce, généralement au début du traitement. Une numération formule sanguine complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir « Effets indésirables »).
• -Des cas de réactions cutanées susceptibles d’entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d’informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d’extension progressive, s’accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l’abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l’exanthème n’est clairement pas d’origine médicamenteuse. L’évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l’arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d’un SSJ ou d’une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• +Des cas de réactions cutanées susceptibles d’entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant encore après plus de quatre mois de prise et plus tard ont cependant été observés. Il convient d’informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes d’un SSJ ou d’une NET (tel un exanthème d’extension progressive, s’accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l’abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l’exanthème n’est clairement pas d’origine médicamenteuse. L’évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l’arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d’un SSJ ou d’une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au patientconcerné.
• -Il a été démontré in vitro que le lévétiracétam et son métabolite principal n’inhibent l’activité ni des principales isoformes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni de la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ni de l’hydrolase époxyde. Le lévétiracétam n’influence pas non plus la glucuronidation in vitro de l’acide valproïque et n’exerce qu’un effet faible ou nul sur la conjugaison de l’éthinylestradiol. A des concentrations élevées, le lévétiracétam exerce néanmoins une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; à des concentrations cmax cependant, telles qu’elles ont été observées lors d’une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. Des interactions entre le lévétiracétam et d’autres substances en raison d’une inhibition ou d’une induction enzymatique sont très improbables. Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. Mais la concentration de ce métabolite principal reste faible. Il est vraisemblable que d’autres substances éliminées par sécrétion tubulaire diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L’effet du lévétiracétam sur le probénécide n’a pas été étudié et l’effet du lévétiracétam sur d’autres principes actifs de sécrétion active, tels que les AINS, les sulfamidés et le méthotrexate est inconnu.
• +Il a été démontré in vitro que le lévétiracétam et son métabolite principal n’inhibent l’activité ni des principales isoformes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni de la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ni de l’hydrolase époxyde. Le lévétiracétam n’influence pas non plus la glucuronidation in vitro de l’acide valproïque et na ’exercé qu’un effet faible ou nul sur la conjugaison de l’éthinylestradiol en cultures d’hépatocytes humains. A des concentrations élevées, le lévétiracétam exerce néanmoins une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; à des concentrations cmax cependant, telles qu’elles ont été observées lors d’une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. Une interactions parinhibition ou induction enzymatique du lévétiracétam avec d’autres substances esttrès improbables. Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. La concentration du métabolite principal reste cependant faible. Il est vraisemblable que d’autres substances éliminées par sécrétion tubulaire diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L’effet du lévétiracétam sur le probénécide n’a pas été étudié et l’effet du lévétiracétam sur d’autres principes actifs de sécrétion active, tels que les AINS, les sulfamidés et le méthotrexate est inconnu.
• -On ne dispose pas d’études suffisantes et fiables concernant l’utilisation de lévétiracétam chez la femme enceinte. Les données post-marketing de trois registres des grossesses à caractère prospectif permettent de connaître l’issue de la grossesse chez plus d’un millier de femmes enceintes ayant suivi une monothérapie au lévétiracétam.
• -Si la plupart des données n’indiquent pas d’augmentation substantielle du risque de malformations congénitales, il est impossible d’exclure absolument tout effet tératogène. En outre, les données tirées de ces registres et d’autres études montrent que les combinaisons thérapeutiques avec divers autres anti-épileptiques induisent un risque plus élevé d’effets tératogènes. Il convient par conséquent, lorsque cela est possible et indiqué, de choisir une monothérapie.
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Levetiracetam DESITIN ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que le médecin traitant juge son utilisation indispensable.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception sûre pendant toute la durée du traitement. Si une femme planifie une grossesse, le traitement par le lévétiracétam doit ȇtre reconsidéré. Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain de la prise du lévétiracétam doit ȇtre évité, car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l’enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, car un traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait êtres associé– selon sa combinaison à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.
• +Grossesse
• +Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam en monothérapie (plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris du lévétiracétam au cours du premmier trimestre de la grossesse), n’indique pas d’augmentation du risque de malfomations congénitales sévères. Il n’exites que peu de données sur le développement neurologique chez les enfants exposés in utero à Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion en monothérapie. Les études épidémiologiques actuelles (portant surenviron 100 enfants) n’indiquent pas d’augmentation du risque accru de troubles ou de retards du développement neurologique.
• +Le lévétricétam peut être utilisé pendant la gorssesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.
• -L’interruption d’un traitement antiépileptique peut entraîner une aggravation de la maladie avec des conséquences nuisibles pour la mère et l’enfant à naître.
• +.
• +Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.
• -Le lévétiracétam passe dans le lait maternel. C’est pourquoi l’allaitement pendant le traitement n’est pas recommandé.
• +Le lévétiracétam est excrétédans le lait maternel. L’allaitement n’est pas donc recommandé. Cependant, si le traitement par le lévétiracétam devait ȇtre nécessaire pendant l’allaitement, il faudra évaluer les avantages et les risques du traitement en considérant l’importance de l’allaitement pour le nourrison.
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour les l’être humain est inconnu.
• -Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions»)
• +Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions») , réactions anaphylactiques.
• -Fréquent: agitation, dépression, labilité émotionnelle/ sautes d’humeur, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité, modifications de la personnalité, raisonnement anormal.
• -Expérience après commercialisation: comportement anormal, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucinations, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide.
• +Fréquent: agitation, dépression, labilité émotionnelle/ sautes d’humeur, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité, modifications de la personnalité, pensées anormales.
• +Expérience après commercialisation: trouble ducomportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucinations, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide.
• -Très fréquent: somnolence (5,1–16,8%).
• -Fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, convulsions, étourdissements, céphalées, hyperkinésie, tremblements, troubles de l’équilibre, troubles de l’attention, troubles de la mémoire.
• -Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie.
• +Très fréquents: somnolence (5,1–16,8%).
• +Fréquents: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, convulsions, étourdissements, céphalées, hyperkinésie, tremblements, troubles de l’équilibre, troubles de l’attention, troubles de la mémoire.
• +Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, trouble de la marche
• -Fréquent: diplopie, vision trouble.
• +Fréquents: diplopie, vision trouble.
• -Fréquent: vertige.
• +Fréquents: vertige.
• -Fréquent: toux.
• +Fréquents: toux.
• -Fréquent: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissements.
• +Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissements.
• -Fréquent: éruption cutanée, eczéma, prurit.
• -Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie. Dans plusieurs cas d’alopécie, une amélioration a été observée après l’arrêt du lévétiracétam.
• +Fréquents: éruption cutanée, eczéma, prurit.
• +Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie. Dans plusieurs cas d’alopécie, une amélioration a été observée après l’arrêt du lévétiracétam, angioœdème.
• -Fréquent: myalgie.
• -Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire.
• +Fréquents: myalgie.
• +Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang1.
• +Description d’effets indésirables sélectionnés:
• +1 La rhabdomyolyse et l’augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• -Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur le taux de Ca2+ intraneuronal en inhibant partiellement le flux de Ca2+ médié par les canaux calciques de type N et en diminuant la libération du Ca2+ des réserves intra-neuronales. Il inverse, en outre, partiellement la diminution des flux GABAergiques et glycinergiques qu’induisent le zinc et les b-carbolines.
• +Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur le taux de Ca2+ intraneuronal en inhibant partiellement le flux de Ca2+ médié par les canaux calciques de type N et en diminuant la libération du Ca2+ des réserves intra-neuronales. Il inverse, en outre, partiellement la diminution des flux GABAergiques et glycinergiques qu’induisent le zinc et les bcarbolines.
• -L’efficacité du lévétiracétam a été examinée dans une étude de 24 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants atteints de divers syndromes d’épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP), à savoir épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie absence de l’adolescence, épilepsie absence de l’enfant ou épilepsie avec crises grand mal du réveil. Au cours de cette étude, les adultes et adolescents étaient traités par 3000 mg/jour, les enfants par 60 mg/kg/jour. L’administration du médicament était répartie en deux prises égales par jour. Chez 72,2% des patients sous lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo, la fréquence des crises de GTCP a diminué de 50% ou plus. Sous traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients sont restés exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins six mois et 31,5% pendant au moins un an.
• +L’efficacité du lévétiracétam a été examinée dans une étude de 24 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants atteints de divers syndromes d’épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP), à savoir épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie absence de l’adolescence, épilepsie absence de l’enfant ou épilepsie avec crises grand mal du réveil. Au cours de cette étude, les adultes et adolescents étaient traités par 3000 mg/jour, les enfants par 60 mg/kg/jour. L’administration du médicament était répartie en deux prises quotidiennes égales. Chez 72,2% des patients sous lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo, la fréquence des crises de GTCP a diminué de 50% ou plus. Sous traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients sont restés exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins six mois et 31,5% pendant au moins un an.
• -Les patients devaient présenter, soit des crises partielles non provoquées, soit des crises tonico-cloniques généralisées. Ils étaient randomisés pour recevoir 400-1200 mg par jour de carbamazépine CR ou 1000-3000 mg par jour de lévétiracétam. Le traitement pouvait durer jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse. L’absence de crises pendant 6 mois a été obtenue chez 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients sous carbamazépine CR; la différence absolue calculée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: -7,8; 8,2). Plus de la moitié des patients sont restés exempts de crises pendant 12 mois (56,6% sous lévétiracétam et 58,5% sous carbamazépine CR).
• +Les patients devaient présenter, soit des crises partielles non provoquées, soit des crises tonico-cloniques généralisées. Ils étaient randomisés pour recevoir 400-1200 mg par jour de carbamazépine CR ou 1000-3000 mg par jour de lévétiracétam. Le traitement pouvait durer jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse. L’absence de crises pendant 6 mois a été obtenue chez 73,0% des patients sous lévétiracétam et chez 72,8% des patients sous carbamazépine CR; la différence absolue calculée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: -7,8; 8,2). Plus de la moitié des patients sont restés exempts de crises pendant 12 mois (56,6% sous lévétiracétam et 58,5% sous carbamazépine CR).
• -Rien n’indique des différences pertinentes spécifiques du sexe ou de la race ni des variations durant le nycthém��re. Le profil pharmacocinétique des volontaires sains et des patients épileptiques est comparable.
• +Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l’origine ethnique, ou au cycle nycthém��ral. Le profil pharmacocinétique des volontaires sains et des patients épileptiques est comparable.
• -Sur la base d’études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et du potentiel carcinogène, les données précliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’homme. Les études effectuées chez la souris et le rat n’ont pas montré de potentiel carcinogène du lévétiracétam. Les effets secondaires survenus chez les rats et dans une moindre mesure chez les souris après exposition à des doses de l’ordre de celles utilisées en thérapeutique humaine, lesquels effets n’ont pas été observés lors d’études cliniques mais qu’on pourrait supposer pertinents pour l’usage clinique, étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse d’adaptation, p. ex. augmentation de poids du foie, hypertrophie centrolobulaire, stéatose et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.
• +Sur la base d’études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et du potentiel carcinogène, les données précliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’homme. Les études effectuées chez la souris et le rat n’ont pas montré de potentiel carcinogène du lévétiracétam. Les effets secondaires survenus chez les rats et dans une moindre mesure chez les souris après exposition aux doses utilisées en thérapeutique humaine, et qui n’ont pas été observés lors d’études cliniques mais pourraient ȇtre pertinents pour l’utilisation clinique, étaient des modifications hépatiques suggérantune réponse d’adaptation, p. ex. augmentation du poids du foie, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiquesplasmatiques.
• -Une ampoule à 5 ml de Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion contient 500 mg de lévétiracétam. Le volume nécessaire est prélevé dans l’ampoule, puis dilué avec 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%, de glucose à 5% ou de lactate de Ringer. L’administration s’effectue en perfusion intraveineuse durant 15 minutes. Le volume de concentrée pour perfusion à prélever pour obtenir une dose donnée figure dans le tableau ci-dessous:
• +Une ampoule à 5 ml de Levetiracetam DESITIN solution concentrée pour perfusion contient 500 mg de lévétiracétam. Le volume nécessaire est prélevé dans l’ampoule, puis dilué avec 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%, de glucose à 5% ou de lactate de Ringer. L’administration s’effectue en perfusion intraveineuse durant 15 minutes. Le volume de concentrée pour perfusion à prélever pour obtenir une dose donnée figure dans le tableau cidessous:
• -Septembre 2016
• +Décembre 2017