• +Colite ulcéreuse
• +Le tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une colite ulcéreuse (CU) active modérée à sévère n'ayant pas présenté de réponse suffisante ou ne répondant plus à un traitement précédent par des corticostéroïdes, l'azathioprine (AZA), la 6-mercaptopurine (6-MP) ou un antagoniste du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou n'ayant pas toléré celui-ci.
• +Colite ulcéreuse
• +La posologie recommandée pour l'induction est de 10 mg 2× par jour sur une période d'au moins huit semaines et de 5 mg 2× par jour en traitement d'entretien.
• +Si aucune réponse clinique n'est constatée jusqu'à la semaine 16, le traitement d'induction doit être arrêté.
• +Chez les patients présentant une réponse clinique, la dose de Xeljanz doit être réduite au dosage recommandé le plus faible de 5 mg pour le traitement d'entretien. Lorsque la réponse clinique n'est pas maintenue à une posologie de 5 mg 2× par jour, les patients concernés pourraient bénéficier d'une augmentation de la dose à 10 mg 2× par jour.
• +Chez les patients ayant connu un échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la poursuite de la posologie de 10 mg 2× par jour peut être envisagée.
• +Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'itraconazole et le voriconazole) ou du CYP2C19 (tels que le fluconazole), la posologie de Xeljanz doit être diminuée à 5 mg 2× par jour (si le patient prend 10 mg 2× par jour) ou à 5 mg 1× par jour (si le patient prend 5 mg 2× par jour).
• +Chez les patients présentant une colite ulcéreuse et une altération modérée à sévère de la fonction rénale (y compris, mais sans s'y limiter, ceux sous hémodialyse), la dose de 5 mg 2× par jour ne doit pas être dépassée si la dose indiquée en cas de fonction rénale normale est de 10 mg 2× par jour; la dose de 5 mg 1× par jour ne doit pas être dépassée si la dose indiquée en cas de fonction rénale normale est de 5 mg 2× par jour.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 2× par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une arthrite psoriasique et une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 1× par jour ne doit pas être dépassée. Xeljanz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique.
• +Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 2× par jour ne doit pas être dépassée.
• +Chez les patients présentant une arthrite psoriasique et une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 1× par jour ne doit pas être dépassée.
• +Chez les patients présentant une colite ulcéreuse et une altération modérée de la fonction hépatique, la posologie recommandée est de 5 mg 2× par jour si la dose indiquée en cas de fonction hépatique normale est de 10 mg 2× par jour. La posologie recommandée est de 5 mg 1× par jour si la dose indiquée en cas de fonction hépatique normale est de 5 mg 2× par jour.
• +Xeljanz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Globalement, l'incidence de l'herpès zoster semble être augmentée chez les patients suivants traités par Xeljanz:
• +·Patients japonais et coréens.
• +·Patients présentant une numération lymphocytaire absolue inférieure à 1'000 cellules/mm3.
• +·Patients présentant une PR de longue date et traités auparavant par deux ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) biologiques.
• +·Patients traités par 10 mg 2× par jour.
• +
• -Polyarthrite rhumatoïde
• +Risque de pathologies tumorales dans la polyarthrite rhumatoïde
• -Arthrite psoriasique
• +Risque de pathologies tumorales dans l'arthrite psoriasique
• +Risque de pathologies tumorales dans la colite ulcéreuse
• +Lors des études contrôlées par placebo sur le traitement d'induction et d'entretien de la colite ulcéreuse, aucune pathologie tumorale n'a été constatée dans les groupes Xeljanz (sans prendre en considération les NMSC). Chez tous les patients présentant une colite ulcéreuse traités par Xeljanz, le taux d'incidence global d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.5 événement pour 100 années-patients.
• +
• -Dans les études cliniques contrôlées sur l'arthrite psoriasique, aucun lymphome n'a été rapporté à ce jour.
• +Dans les études cliniques contrôlées sur l'arthrite psoriasique et la colite ulcéreuse, aucun lymphome n'a été rapporté à ce jour.
• -Chez les patients qui ont été traités par tofacitinib, des cas de cancer cutané non mélanocytaire ont été rapportés. Chez les patients qui présentent un risque accru de cancer de la peau, il est recommandé de pratiquer des examens cutanés réguliers (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Chez les patients qui ont été traités par tofacitinib, des cas de cancer cutané non mélanocytaire ont été rapportés. Le risque de NMSC peut être plus élevé chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2× par jour que chez les patients traités par 5 mg 2× par jour. Chez les patients qui présentent un risque accru de cancer de la peau, il est recommandé de pratiquer des examens cutanés réguliers (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Dans les études contrôlées par placebo sur le traitement d'induction de la colite ulcéreuse, une perforation gastro-intestinale est survenue chez 2 (0.2%) patients traités par Xeljanz 10 mg 2× par jour et chez 2 (0.9%) patients du groupe placebo (tous les cas). Dans l'étude de phase 3 sur le traitement d'entretien de la colite ulcéreuse, aucune perforation gastro-intestinale n'a été signalée chez les patients traités par Xeljanz et une perforation gastro-intestinale a été signalée chez 1 patient du groupe placebo (tous les cas).
• +Risque d'embolie pulmonaire
• +Dans une étude menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de ≥50 ans et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, un risque accru d'embolie pulmonaire et une augmentation de la mortalité globale ont été observés à la dose élevée de 10 mg de Xeljanz deux fois par jour. Les médecins prescripteurs doivent informer les patients prenant Xeljanz, quelles que soient l'indication et la dose quotidienne, qu'ils doivent immédiatement consulter leur/un médecin s'ils constatent des signes ou des symptômes qui pourraient évoquer une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde, tels que toux, tachycardie, tachypnée, dyspnée, hémoptysies, troubles du rythme cardiaque, gonflement unilatéral de la jambe, douleurs dans une jambe, douleurs thoraciques, anxiété et sentiment d'agitation, ronchi à la respiration, accès de sueur, vertiges ou pâmoison.
• +Colite ulcéreuse
• +L'utilisation de Xeljanz chez les patients présentant une colite ulcéreuse, en association avec des substances biologiques telles que des antagonistes du TNF et du védolizumab, et/ou des immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, le tacrolimus et la ciclosporine n'a pas fait l'objet d'études et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.
• +
• -Des données in vitro montrent que le tofacitinib, aux concentrations thérapeutiques, ne possède qu'un faible potentiel d'inhibition de transporteurs tels que la glycoprotéine P, les polypeptides de transport d'anions organiques, les transporteurs d'anions ou de cations organiques.
• -Le tofacitinib est un inhibiteur faible du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Une étude d'interactions chez des volontaires en bonne santé n'a révélé aucun effet du tofacitinib sur l'exposition systémique ou sur l'élimination rénale de la metformine (un indicateur d'une inhibition de l'OCT2). Des augmentations du taux de créatinine sérique, un substrat de l'OCT2, ont toutefois été observées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde. De ce fait, la prudence est de mise car l'exposition systémique aux substrats de l'OCT tels que la chloroquine peut être augmentée en cas d'utilisation concomitante de tofacitinib.
• -Des études in vitro montrent que le tofacitinib, à des concentrations 250 fois supérieures à la Cmax totale à l'état d'équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2× par jour, n'exerce pas d'inhibition significative de l'activité des principales uridine-5'-diphosphates glucoronyl transférases humaines métabolisant les médicaments (UGT, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7]) chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une arthrite psoriasique.
• +Des données in vitro montrent que le tofacitinib, aux concentrations thérapeutiques, ne possède qu'un faible potentiel d'inhibition de transporteurs tels que la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1), les polypeptides de transport d'anions organiques (OATP1B1 et OATP1B3), les transporteurs d'anions organiques (OAT1 et OAT3), les transporteurs de cations organiques (OCT2) ou la Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP2). En outre, le tofacitinib s'est révélé être un substrat de la MDR1, mais pas un substrat de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ou OCT2.
• +Une étude d'interactions chez des volontaires en bonne santé n'a révélé aucun effet du tofacitinib sur l'exposition systémique ou sur l'élimination rénale de la metformine (un indicateur d'une inhibition de l'OCT2). Des augmentations du taux de créatinine sérique, un substrat de l'OCT2, ont toutefois été observées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde. De ce fait, la prudence est de mise car l'exposition systémique aux substrats de l'OCT tels que la chloroquine peut être augmentée en cas d'utilisation concomitante de tofacitinib.
• +Des études in vitro montrent que le tofacitinib, à des concentrations 250 fois supérieures à la Cmax totale à l'état d'équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2× par jour, n'exerce pas d'inhibition significative de l'activité des principales uridine-5'-diphosphates glucoronyl transférases humaines métabolisant les médicaments (UGT, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7]) chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, une arthrite psoriasique et une colite ulcéreuse.
• -Le tofacitinib était excrété dans le lait de rattes allaitantes. On ignore si le tofacitinib passe dans le lait maternel humain. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Xeljanz.
• +Le tofacitinib était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si le tofacitinib passe dans le lait maternel humain. Par conséquent, les femmes ne devraient pas allaiter pendant le traitement par Xeljanz.
• -Les données suivantes proviennent de 6 études multicentriques en double aveugle et contrôlées incluant au total 3’200 patients traités par Xeljanz.
• -Au total, 6’194 patients (phase 1, 2, 3 et études d’extension à long terme) ont été traités par différentes doses de Xeljanz pendant une durée moyenne de 3.13 ans, avec une exposition médicamenteuse cumulée totale de 19’405.8 années-patients sur la base de plus de 8 années d’exposition continue à Xeljanz.
• +Les données suivantes proviennent de 6 études multicentriques en double aveugle et contrôlées incluant au total 3'200 patients traités par Xeljanz.
• +Au total, 6'194 patients (phase 1, 2, 3 et études d'extension à long terme) ont été traités par différentes doses de Xeljanz pendant une durée moyenne de 3.13 ans, avec une exposition médicamenteuse cumulée totale de 19'405.8 années-patients sur la base de plus de 8 années d'exposition continue à Xeljanz.
• -Le taux d’interruptions de l’étude en raison d’effets indésirables était de 3.8%, la cause la plus fréquente étant des infections (herpès zoster, pneumonie).
• +Le taux d'interruptions de l'étude en raison d'effets indésirables était de 3.8%, la cause la plus fréquente étant des infections (herpès zoster, pneumonie).
• -Les données suivantes proviennent de 2 études multicentriques contrôlées en double aveugle incluant au total 474 patients traités par Xeljanz. Tous les patients devaient être traités par une dose stable d’un csDMARD (la majorité a reçu du méthotrexate [78.2%]). Une autre étude clinique à long terme, menée en ouvert, incluait 680 patients qui avaient préalablement participé à l’une des deux études cliniques contrôlées en double aveugle.
• -Parmi les 783 patients ayant reçu Xeljanz lors d’études cliniques, 665 patients ont été traités pendant 6 mois ou plus, dont 437 patients pendant un an ou plus, et parmi ceux-ci, 44 patients pendant 24 mois ou plus.
• +Les données suivantes proviennent de 2 études multicentriques contrôlées en double aveugle incluant au total 474 patients traités par Xeljanz. Tous les patients devaient être traités par une dose stable d'un csDMARD (la majorité a reçu du méthotrexate [78.2%]). Une autre étude clinique à long terme, menée en ouvert, incluait 680 patients qui avaient préalablement participé à l'une des deux études cliniques contrôlées en double aveugle.
• +Parmi les 783 patients ayant reçu Xeljanz lors d'études cliniques, 665 patients ont été traités pendant 6 mois ou plus, dont 437 patients pendant un an ou plus, et parmi ceux-ci, 44 patients pendant 24 mois ou plus.
• -Le taux d’interruption de l’étude en raison d’effets indésirables était de 3.2%; l’infection ayant le plus fréquemment causé une interruption de l’étude était la sinusite.
• -Les effets indésirables les plus fréquents lors de polyarthrite rhumatoïde et d’arthrite psoriasique étaient les infections graves.
• +Le taux d'interruption de l'étude en raison d'effets indésirables était de 3.2%; l'infection ayant le plus fréquemment causé une interruption de l'étude était la sinusite.
• +La catégorie d'effets indésirables graves la plus fréquente lors de polyarthrite rhumatoïde et d'arthrite psoriasique était celle des infections graves.
• -Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes et, en fonction de leur fréquence, selon les catégories suivantes:
• -«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1’000), «rares» (<1/1’000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10’000).
• -Polyarthrite rhumatoïde
• +Colite ulcéreuse
• +Les données suivantes proviennent de 4 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo menées chez un total de 938 patients traités par Xeljanz.
• +En outre, la sécurité à long terme a fait l'objet d'une étude ouverte d'extension à long terme.
• +Les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par Xeljanz 10 mg 2× par jour et dont le taux était supérieur d'au moins 1% au taux du groupe placebo étaient le taux sanguin de créatinine phosphokinase augmenté, la rhinopharyngite, la pyrexie et les céphalées.
• +Les catégories les plus fréquentes d'effets indésirables graves étaient les affections gastro-intestinales et les infections; l'effet indésirable grave le plus fréquent était une dégradation de la colite ulcéreuse.
• +Le motif d'interruption de l'étude le plus fréquent était une dégradation de la colite ulcéreuse. Si on ne prend pas en compte les interruptions de l'étude en raison d'une dégradation de la colite ulcéreuse, la proportion de patients ayant interrompu l'étude en raison d'un effet indésirable était inférieur à 5% dans tous les groupes Xeljanz et placebo de cette étude.
• +Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients présentant une colite ulcéreuse traités par Xeljanz correspondait à celui observé dans le cadre de l'utilisation de Xeljanz dans toutes les indications.
• +Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et, en fonction de leur fréquence, selon les catégories suivantes:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les indications de fréquence reposent sur les données regroupées des études randomisées de phase 3 sur toutes les indications et sur les données des études d'extension à long terme correspondantes.
• -Très fréquents: rhinopharyngite (10.4%).
• -Fréquents: infection de voies urinaires, bronchite, zona, grippe, sinusite, pharyngite, pneumonie.
• -Occasionnels: herpès, infection virale, gastroentérite virale, cellulite (infection), pyélonéphrite, diverticulite, sepsis, arthrite bactérienne, tuberculose, pneumonie bactérienne, pneumonie à pneumocoque.
• -Rares: sepsis urinaire, infection à cytomégalovirus, tuberculose du système nerveux central, encéphalite, fasciite nécrosante, méningite à cryptocoque, tuberculose disséminée, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, bactériémie à staphylocoque, infection à mycobactérie atypique, infection à complexe Mycobacterium avium, bactériémie.
• +Fréquents: rhinopharyngite, infection de voies urinaires, bronchite, zona, grippe, sinusite, pharyngite, pneumonie.
• +Occasionnels: herpès, infection virale, gastroentérite virale, cellulite (infection), pyélonéphrite, diverticulite, tuberculose.
• +Rares: sepsis, arthrite bactérienne (y compris arthrite bactérienne et arthrite infectieuse), pneumonie bactérienne, sepsis urinaire, infection à cytomégalovirus, encéphalite, fasciite nécrosante, tuberculose disséminée, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, bactériémie à staphylocoque, infection à mycobactérie atypique, bactériémie, pneumonie à pneumocoque.
• +Très rares: infection à complexe Mycobacterium avium, tuberculose du système nerveux central, méningite à cryptocoque.
• -Occasionnels: tumeur solide, lymphome, cancer cutané non mélanocytaire (NMSC).
• -
• +Occasionnels: tumeur solide, cancer cutané non mélanocytaire ([NMSC], y compris carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde).
• +Rares: lymphome.
• +
• -Fréquents: anémie, leucopénie.
• -Occasionnels: neutropénie, lymphopénie.
• +Fréquents: anémie.
• +Occasionnels: leucopénie, neutropénie, lymphopénie.
• -Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse (des réactions telles qu’angiœdème et urticaire ont été observées).
• +Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse (des réactions telles qu'angiœdème et urticaire ont été observées).
• -Fréquents: hyperlipidémie, cholestérol sanguin augmenté, gain pondéral, dyslipidémie.
• -Occasionnels: lipoprotéines de faible densité augmentées, déshydratation.
• +Occasionnels: gain pondéral, hyperlipidémie, cholestérol sanguin augmenté, dyslipidémie, lipoprotéines de faible densité augmentées, déshydratation.
• -Fréquents: insomnie.
• +Occasionnels: insomnie.
• -Fréquents: toux, dyspnée.
• -Occasionnels: congestion sinusienne.
• +Fréquents: toux.
• +Occasionnels: dyspnée, congestion sinusienne.
• -Fréquents: diarrhée, nausée, dyspepsie, gastrite, vomissement, douleur abdominale.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Occasionnels: créatinine sanguine augmentée.
• +Fréquents: diarrhée, nausée, dyspepsie, douleur abdominale, vomissement, gastrite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: enzymes hépatiques augmentées, gamma glutamyl transférase augmentée, test hépatique anormal, stéatose hépatique, transaminases augmentées.
• +Rares: bilirubine sanguine augmentée.
• -Fréquents: arthralgie, créatinine phosphokinase sanguine augmentée, douleur musculosquelettique.
• -Occasionnels: tendinite, tuméfaction articulaire.
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquents: enzymes hépatiques augmentées.
• -Occasionnels: gamma glutamyl transférase augmentée, test hépatique anormal, stéatose hépatique, transaminases augmentées, bilirubine sanguine augmentée.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Fréquents: œdèmes périphériques, fièvre, fatigue.
• -Arthrite psoriasique
• -Infections et infestations
• -Fréquents: rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, infection des voies urinaires, sinusite, zona, grippe, infection virale.
• -Occasionnels: herpès, gastroentérite virale, pneumonie, cellulite (infection), pyélonéphrite.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Occasionnels: cancer cutané non mélanocytaire (NMSC).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Fréquents: anémie.
• -Occasionnels: neutropénie, leucopénie.
• -Affections du système immunitaire
• -Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse (des réactions telles qu’angiœdème et urticaire ont été observées).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents: gain pondéral, dyslipidémie.
• -Occasionnels: hyperlipidémie, déshydratation, cholestérol sanguin augmenté.
• -Affections psychiatriques
• -Occasionnels: insomnie.
• -Affections du système nerveux
• -Fréquents: céphalée, paresthésie.
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: hypertension.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquents: toux, dyspnée.
• -Affections gastro-intestinales
• -Fréquents: diarrhée, nausée, dyspepsie, douleur abdominale, gastrite.
• -Occasionnels: vomissement.
• +Fréquents: arthralgie, créatinine phosphokinase sanguine augmentée.
• +Occasionnels: douleur musculosquelettique, tendinite, tuméfaction articulaire.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: rash, érythème.
• -Occasionnels: prurit.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, arthralgie.
• -Occasionnels: douleur musculosquelettique, tuméfaction articulaire.
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquents: gamma glutamyl transférase augmentée.
• -Occasionnels: stéatose hépatique, test hépatique anormal, transaminases augmentées.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Fréquents: fatigue, œdèmes périphériques.
• -Occasionnels: fièvre.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: œdèmes périphériques, fièvre, fatigue.
• -Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 3 mois d’exposition pour 0 patient sous placebo et 3 patients (0.4 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg ou 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) s’élevait à 0.4 (-0.05, 0.85) événement par 100 années-patient pour le groupe sous les deux posologies quotidiennes de 2× 5 mg et 10 mg de Xeljanz moins le placebo.
• -Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 24 mois d’exposition pour 11 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg de Xeljanz et pour 13 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les doses de Xeljanz (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) s’élevait à 0.09 (-0.45, 0.63) événement par 100 années-patient pour le groupe sous 2× 10 mg par jour moins 2× 5 mg de Xeljanz par jour. Cinq de ces pathologies tumorales étaient des lymphomes survenus chez des patients traités par Xeljanz sur une période de 0 à 24 mois, dont 2 cas recevant 2× 5 mg par jour et 3 cas recevant 2× 10 mg par jour.
• -Les pathologies tumorales les plus fréquemment observées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études d’extension à long terme et d’autres études cliniques incluaient le cancer du poumon et le cancer du sein, des lymphomes, des mélanomes, le cancer colorectal, le cancer de la prostate, le cancer du col de l'utérus, le cancer de l'endomètre, le cancer de l’estomac, le cancer de la vessie, le cancer de la thyroïde, le cancer du rein, le cancer de l'ovaire et des métastases avec tumeur primaire inconnue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans de rares cas, d’autres pathologies tumorales comme le cancer du pancréas ont été observées dans des études cliniques et après la mise sur le marché.
• -Dans la population de sécurité atteinte d’arthrite psoriasique et issue des 2 études cliniques contrôlées de phase 3 et de l’étude d’extension à long terme (783 patients atteints d’arthrite psoriasique), le taux d’affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.63 patient avec des événements pour 100 années-patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Cancer cutané non mélanocytaire
• -Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× jour, l’incidence des NMSC (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.58 (0.31, 1.07) événement pour 100 années-patients. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2× par jour, elle était de 0.50 (0.26, 0.96) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d’études contrôlées et d’études d’extension à long terme, l’incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.55 (0.45, 0.65) événement pour 100 années-patients.
• -Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une arthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× par jour, l’incidence des NMSC (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.00 (0.00, 2.39) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d‘études contrôlées et d’études d’extension à long terme, l’incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.51 (0.14, 1.30) événement pour 100 années-patients.
• +Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 3 mois d'exposition pour 0 patient sous placebo et 3 patients (0.4 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg ou 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.4 (-0.05, 0.85) événement par 100 années-patient pour le groupe sous les deux posologies quotidiennes de 2× 5 mg et 10 mg de Xeljanz moins le placebo.
• +Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 24 mois d'exposition pour 11 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg de Xeljanz et pour 13 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les doses de Xeljanz (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.09 (-0.45, 0.63) événement par 100 années-patient pour le groupe sous 2× 10 mg par jour moins 2× 5 mg de Xeljanz par jour. Cinq de ces pathologies tumorales étaient des lymphomes survenus chez des patients traités par Xeljanz sur une période de 0 à 24 mois, dont 2 cas recevant 2× 5 mg par jour et 3 cas recevant 2× 10 mg par jour.
• +Les pathologies tumorales les plus fréquemment observées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études d'extension à long terme et d'autres études cliniques incluaient le cancer du poumon et le cancer du sein, des lymphomes, des mélanomes, le cancer colorectal, le cancer de la prostate, le cancer du col de l'utérus, le cancer de l'endomètre, le cancer de l'estomac, le cancer de la vessie, le cancer de la thyroïde, le cancer du rein, le cancer de l'ovaire et des métastases avec tumeur primaire inconnue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans de rares cas, d'autres pathologies tumorales comme le cancer du pancréas ont été observées dans des études cliniques et après la mise sur le marché.
• +Dans la population de sécurité atteinte d'arthrite psoriasique et issue des 2 études cliniques contrôlées de phase 3 et de l'étude d'extension à long terme (783 patients atteints d'arthrite psoriasique), le taux d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.63 patient avec des événements pour 100 années-patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Cancer cutané non mélanocytaire (Non-melanoma skin cancer, NMSC)
• +Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× jour, l'incidence des NMSC (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.58 (0.31, 1.07) événement pour 100 années-patients. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2× par jour, elle était de 0.50 (0.26, 0.96) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées et d'études d'extension à long terme, l'incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.55 (0.45, 0.65) événement pour 100 années-patients.
• +Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une arthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× par jour, l'incidence des NMSC (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.00 (0.00, 2.39) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées et d'études d'extension à long terme, l'incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.51 (0.14, 1.30) événement pour 100 années-patients.
• +Dans les études cliniques contrôlées sur le traitement d'entretien par 5 mg de tofacitinib 2× par jour chez des patients présentant une colite ulcéreuse, aucun NMSC n'a été rapporté. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2× par jour, l'incidence du NMSC était de 1.91 (0.39, 5.59) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées sur le traitement d'induction et d'entretien et de l'étude d'extension à long terme, l'incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.67 (0.33, 1.19) événement pour 100 années-patients.
• +
• -Après un traitement au long cours (durée moyenne du traitement par Xeljanz d'environ 5 ans), le nombre de CD4+ et de CD8+ a montré un recul moyen de 28% et 27% par rapport au début de l'étude. Contrairement au recul observé après une administration de courte durée, le nombre de cellules natural killer CD16/56+ a montré une augmentation moyenne de 73% par rapport au début de l'étude. Le nombre de lymphocytes B CD19+ n'a pas augmenté davantage après un traitement au long cours par Xeljanz. Ces modifications sont revenues aux valeurs initiales lors d'une interruption temporaire du traitement.
• -Les variations des taux d'IgG, d'IgM et d'IgA étaient minimes.
• +Après un traitement au long cours (durée moyenne du traitement par Xeljanz d'environ 5 ans), le nombre de CD4+ et de CD8+ a montré un recul moyen de 28% et 27% par rapport au début de l'étude. Contrairement au recul observé après une administration de courte durée, le nombre de cellules natural killer CD16/56+ a montré une augmentation moyenne de 73% par rapport au début de l'étude. Le nombre de lymphocytes B CD19+ n'a pas augmenté davantage après un traitement au long cours par Xeljanz. Ces modifications sont revenues aux valeurs initiales lors d'une interruption temporaire du traitement. Les variations des taux d'IgG, d'IgM et d'IgA étaient minimes.
• +Colite ulcéreuse
• +Le programme de développement clinique de phase 3 de Xeljanz sur le traitement de la colite ulcéreuse comprenait 3 études de confirmation (l'étude UC-I, l'étude UC-II et l'étude UC-III) ainsi qu'une étude ouverte d'extension à long terme (l'étude UC-IV).
• +Réponse clinique
• +La sécurité et l'efficacité de Xeljanz dans l'induction et le maintien de la rémission ont été évaluées dans 3 études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo: 2 études d'induction identiques (durée de 8 semaines; études UC-I et UC-II) et une étude d'entretien (durée de 52 semaines; étude UC-III). Ces études pivot incluaient des patients adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo total de 6 à 12, sous-score endoscopique d'au moins 2, sous-score d'hémorragie rectale d'au moins 1) chez lesquels au moins un des traitements suivants avait échoué ou n'avait pas été toléré: corticostéroïdes oraux ou intraveineux, azathioprine, 6-MP ou antagoniste du TNF. L'activité de la maladie a été évaluée à l'aide du score Mayo (0 à 12) composé de 4 sous-scores (0 à 3 pour chacun des sous-scores): fréquence des selles, hémorragie rectale, bilan endoscopique et évaluation médicale globale (dans ces études, un sous-score endoscopique de 2 incluait la friabilité tous degrés confondus).
• +Les patients étaient autorisés à prendre des aminosalicylates et des corticostéroïdes oraux (jusqu'à 25 mg d'équivalent prednisone par jour) à une posologie stable. Au début de l'étude UC-III, les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement. Dans les études, Xeljanz était administré en monothérapie (c.-à-d. sans administration concomitante de substances biologiques et immunosuppressives) de la colite ulcéreuse.
• +Outre les études mentionnées précédemment, la sécurité et l'efficacité de Xeljanz ont également été évaluées dans une étude ouverte d'extension à long terme (l'étude UC-IV). Les patients autorisés à participer à cette étude étaient des patients qui avaient terminé l'une des études d'induction (étude UC-I ou UC-II) et qui n'avaient pas montré de réponse clinique dans cette étude, ainsi que les patients ayant terminé l'étude d'entretien (étude UC-III) ou l'ayant arrêtée prématurément en raison d'un échec thérapeutique. Lorsque des patients issus des études UC-I et UC-II ne montraient aucune réponse clinique après 8 semaines de participation à l'étude UC-IV, ils devaient arrêter l'étude UC-IV. Au début de l'étude UC-IV, les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement.
• +Etudes d'induction (études UC-I et UC-II)
• +Dans les études UC-I et UC-II, 1'139 patients ont été randomisés (respectivement 598 et 541 patients) et ont reçu soit Xeljanz 10 mg 2× par jour soit un placebo (selon un rapport de 4:1). Dans les études UC-I et UC-II, respectivement 51.7%, 73.2% et 71.9% des patients avaient connu un échec ou une intolérance à un traitement précédent par des antagonistes du TNF (51.3% dans l'étude UC-I et 52.1% dans l'étude UC-II), des corticostéroïdes (74.9% dans l'étude UC-I et 71.3% dans l'étude UC-II) et/ou des immunosuppresseurs (74.1% dans l'étude UC-I et 69.5% dans l'étude UC-II). Au début de l'étude, 46.1% des patients ont reçu des corticostéroïdes oraux parallèlement au traitement de la colite ulcéreuse (45.5% dans l'étude UC-I et 46.8% dans l'étude UC-II). Les caractéristiques cliniques au début de l'étude étaient globalement similaires entre les patients des groupes Xeljanz et placebo.
• +Le critère d'évaluation principal des études UC-I et UC-II était la proportion de patients en rémission à la semaine 8, le critère d'évaluation secondaire majeur était la proportion de patients obtenant une amélioration du bilan muqueux endoscopique à la semaine 8. La rémission était définie par la présence d'une rémission clinique (score Mayo total ≤2 sans sous-score >1) et d'un sous-score d'hémorragie rectale de 0. Une amélioration du bilan muqueux endoscopique était définie par un sous-score endoscopique de 0 ou 1. Afin de déterminer la suite du traitement après 8 semaines, la réponse clinique, définie comme une réduction du score Mayo total ≥3 points et ≥30% de la valeur initiale, a été utilisée. En outre, une baisse de ≥1 du sous-score d'hémorragie rectale ou un sous-score absolu d'hémorragie rectale de 0 ou 1 était nécessaire. Les patients répondant à ces critères et montrant une réponse clinique après 8 semaines ont continué avec le traitement d'entretien (5 mg 2× par jour ou 10 mg 2× par jour) dans l'étude UC-III (voir rubrique «Propriétés/Effets - Etude d'entretien (étude UC-III)»).
• +Dans l'étude UC-I, une proportion significativement supérieure de patients traités par Xeljanz 10 mg 2× par jour a atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 8 par rapport au placebo: rémission (18.5% contre 8.2%; p=0.0070), amélioration du bilan muqueux endoscopique (31.3% contre 15.6%; p=0.0005) et réponse clinique (59.9% contre 32.8%; p<0.0001).
• +Dans l'étude UC-II, une proportion significativement supérieure de patients traités par Xeljanz 10 mg 2× par jour a atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 8 par rapport au placebo: rémission (16.6% contre 3.6%; p=0.0005), amélioration du bilan muqueux endoscopique (28.4% contre 11.6%; p=0.0002) et réponse clinique (55.0% contre 28.6%; p<0.0001).
• +Les résultats d'efficacité, qui reposaient sur les bilans endoscopiques transmis aux différents sites de l'étude, correspondaient aux résultats des bilans endoscopiques évalués de manière centralisée.
• +Dans les deux études et dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans échec précédent d'un traitement par des antagonistes du TNF), une proportion supérieure de patients traités par Xeljanz 10 mg 2× par jour a atteint une rémission à la semaine 8 par rapport au placebo. Chez les patients ayant connu un échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la différence entre les traitements était de 9.5% (IC à 95%: 4.6, 14.5) dans l'étude UC-I et 11.7% (IC à 95%: 7.5, 15.9) dans l'étude UC-II. Chez les patients n'ayant pas connu d'échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la différence entre les traitements était de 10.7% (IC à 95%: -0.2, 21.6) dans l'étude UC-I et 14.0% (IC à 95%: 4.9, 23.2) dans l'étude UC-II. Les données regroupées (étude UC-I et UC-II) montraient dès la semaine 2 une différence significative entre le traitement par Xeljanz 10 mg 2× par jour et le placebo en termes de score Mayo partiel, d'hémorragies rectales et de fréquence des selles.
• +Etude d'entretien (étude UC-III)
• +Un total de 593 patients ayant terminé l'une des études d'induction de 8 semaines et montré une réponse clinique ont participé à l'étude UC-III; 179 (30.2%) patients étaient en rémission au début de l'étude UC-III. Les patients ont à nouveau été randomisés et ont reçu pendant 52 semaines Xeljanz 5 mg 2× par jour, Xeljanz 10 mg 2× par jour ou un placebo (selon un rapport de 1:1:1). Les patients qui recevaient des corticostéroïdes au début de l'étude devaient les arrêter progressivement.
• +Au début de l'étude UC-III, 289 (48.7%) patients recevaient des corticostéroïdes oraux; chez 265 (44.7%), 445 (75.0%) et 413 (69.6%) patients respectivement, un traitement précédent par des antagonistes du TNF, des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs avait échoué ou n'avait pas été toléré.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude UC-III était la proportion de patients en rémission à la semaine 52. Deux critères d'évaluation majeurs ont été étudiés: la proportion de patients présentant une amélioration du bilan muqueux endoscopique à la semaine 52 et la proportion de patients présentant une rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu'à la semaine 52 parmi les patients qui étaient en rémission au début de l'étude UC-III.
• +Sur la base des bilans endoscopiques évalués de manière centralisée, une proportion significativement supérieure de patients a atteint les critères d'évaluation à la semaine 52 aussi bien dans le groupe des patients traités par Xeljanz 5 mg 2× par jour que dans le groupe des patients traités par Xeljanz 10 mg 2× par jour, par rapport au placebo. Les différences entre les traitements dans les groupes ayant reçu Xeljanz 5 mg ou Xeljanz 10 mg 2× par jour par rapport au placebo étaient les suivantes: rémission (23.2% et 29.5%), amélioration du bilan muqueux endoscopique (24.2% et 32.6%), normalisation du bilan muqueux endoscopique (10.6% et 12.7%), maintien de la réponse clinique (31.3% et 41.7%), rémission chez les patients qui étaient en rémission au début de l'étude (36.0% et 46.2%) et rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu'à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission au début de l'étude (30.3% et 42.2%).
• +Dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans échec précédent à un traitement par des antagonistes du TNF), une proportion supérieure de patients traités soit par Xeljanz 5 mg 2× par jour soit par Xeljanz 10 mg 2× par jour ont atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 52 de l'étude UC-III par rapport au placebo: rémission, amélioration du bilan muqueux endoscopique ou rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu'à la semaine52 chez les patients qui étaient en rémission au début de l'étude. Dans le sous-groupe de patients chez lesquels un traitement précédent par des antagonistes du TNF avait échoué, la différence observée entre les traitements par rapport au placebo chez les patients qui recevaient Xeljanz 10 mg 2× par jour était numériquement supérieure à celle observée chez les patients qui recevaient Xeljanz 5 mg 2× par jour, et ce, de respectivement 9.7 à 16.7 points de pourcentage pour le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires majeurs.
• +Autres résultats liés à l'état de santé
• +L'état de santé général a été évalué à l'aide de la forme abrégée du questionnaire sur la santé (SF-36). Dans les études d'induction UC-I et UC-II, les patients recevant Xeljanz 10 mg 2× par jour ont montré, par rapport au placebo, une amélioration supérieure du score initial sur l'échelle sommaire physique (PCS) et mentale (MCS) et dans la totalité des 8 catégories du SF-36. Dans l'étude d'entretien UC-III, l'amélioration des scores PCS et MCS ainsi que des scores dans la totalité des 8 catégories du SF-36 s'est maintenue plus longtemps chez les patients recevant Xeljanz 5 mg 2× par jour ou Xeljanz 10 mg 2× par jour par rapport au placebo (selon les examens pratiqués à la semaine 24 et à la semaine 52). L'état de santé spécifiquement lié à la maladie des patients présentant une colite ulcéreuse a été évalué à l'aide de l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Dans les études d'induction UC-I et UC-II, les patients recevant Xeljanz 10 mg 2× par jour ont montré, par rapport au placebo, une amélioration supérieure du score initial total et des scores des 4 sous-catégories de l'IBDQ à la semaine 8. Dans l'étude d'entretien UC-III, l'amélioration du score total et des scores des 4 sous-catégories de l'IBDQ s'est maintenue plus longtemps chez les patients recevant Xeljanz 5 mg 2× par jour ou Xeljanz 10 mg 2× par jour que le placebo (selon les examens pratiqués à la semaine 24 et à la semaine 52).
• +Etude ouverte d'extension à long terme (étude UC-IV)
• +Au total, 944 patients ont participé à l'étude UC-IV et reçu soit Xeljanz 5 mg 2× par jour (patients en rémission au début de l'étude UC-IV) soit Xeljanz 10 mg 2× par jour (tous les autres participants à l'étude UC-IV).
• +Parmi les participants à l'étude UC-IV, 295 avaient reçu Xeljanz 10 mg 2× par jour dans l'une des deux études d'induction (UC-I ou UC-II) et n'avaient pas montré de réponse clinique; ils ont continué à recevoir Xeljanz 10 mg 2× par jour dans l'étude UC-IV. Après 8 semaines supplémentaires pendant lesquelles ils ont été traités par Xeljanz 10 mg 2× par jour (soit 16 semaines au total), 154/293 (52.6%) patients ont montré une réponse clinique, 42/293 (14.3%) patients ont obtenu une rémission.
• +En outre, chez 58 patients ayant reçu Xeljanz 10 mg 2× par jour dans le cadre de l'étude UC-I ou de l'étude UC-II et montré une réponse clinique, la dose a été réduite à Xeljanz 5 mg 2× par jour dans l'étude UC-III. Après un échec thérapeutique survenu à ce moment-là, leur dose a été augmentée à Xeljanz 10 mg 2× par jour dans l'étude UC-IV. Après un traitement de deux mois par Xeljanz 10 mg 2× par jour dans le cadre de l'étude UC-IV, 20/58 (34.5%) patients ont obtenu une rémission et 24/58 (41.4%) patients une guérison des muqueuses. Au mois 12 de l'étude UC-IV, une rémission a été constatée chez 25/48 (52.1%) de ces patients et une guérison des muqueuses chez 29/48 (60.4%) patients. En outre, 65 patients qui avaient reçu Xeljanz 5 mg 2× par jour ou Xeljanz 10 mg 2× par jour dans le cadre de l'étude UC-III et chez lesquels une rémission avait été constatée à la fin de cette étude ont participé à l'étude UC-IV pendant au moins un an jusqu'au jour d'échéance de la saisie des données (8 juillet 2016). Au mois 12 de l'étude UC-IV, 48/65 (73.8%) de ces patients étaient encore en rémission alors qu'ils recevaient Xeljanz 5 mg 2× par jour.
• +
• -Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/j (correspondant à ~38 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/j (l'AUC de la substance non liée était ~83× plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~11 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• -Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rattes chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/j (l'AUC de la substance non liée était ~187× plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2× par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2× par jour (correspondant à ~1.1 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2× par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
• -Le tofacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur la fertilité des rats femelles et sur la mise bas et le développement péri- et post-natal des jeunes rats. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à des doses inférieures à celles ayant provoqué une toxicité maternelle. Sur la base de l'exposition systémique au NOAEL (AUC de la substance totale) chez les patients traités par 5 mg 2× par jour, les marges de sécurité étaient de 2.9. Chez les rats mâles, le tofacitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité ni sur la motilité ou la concentration des spermatozoïdes.
• +Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/j (correspondant à ~19 fois l'exposition systémique après administration de 10 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/j (l'AUC de la substance non liée était ~41× plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 10 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~5.3 fois l'exposition systémique après administration de 10 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• +Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rates chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/j (l'AUC de la substance non liée était ~94× plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 10 mg 2× par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2× par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2× par jour (correspondant à ~0.55 fois l'exposition systémique après administration de 10 mg 2× par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2× par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
• +Le tofacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur la fertilité des rats femelles et sur la mise bas et le développement péri- et post-natal des jeunes rats. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à des doses inférieures à celles ayant provoqué une toxicité maternelle. Sur la base de l'exposition systémique au NOAEL (AUC de la substance totale) comparée à l'AUC chez les patients traités par 10 mg 2× par jour, les marges de sécurité étaient de 1.5 fois. Chez les rats mâles, le tofacitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité ni sur la motilité ou la concentration des spermatozoïdes.
• -Août 2018.
• -LLD V038
• +Juin 2019.
• +LLD V040