• -La posologie recommandée est de 5 mg deux fois par jour. Selon la réponse clinique, une augmentation à 10 mg deux fois par jour peut être appropriée chez certains patients. La dose doit autant que possible être prise tous les jours aux mêmes heures, le matin et le soir. Xeljanz peut être pris au moment ou en dehors des repas.
• +La posologie recommandée est de 5 mg 2× par jour. Selon la réponse clinique, une augmentation à 10 mg 2× par jour peut être appropriée chez certains patients. La dose doit autant que possible être prise tous les jours aux mêmes heures, le matin et le soir. Xeljanz peut être pris au moment ou en dehors des repas.
• -Xeljanz ne doit pas être administré à des patients atteints d'une infection active systémique ou localisée. Des cas de tuberculose ou d'autres infections mycobactériennes, d'infections cryptococciques, de candidose œsophagienne, de herpès zoster touchant plusieurs dermatomes, d'infections à cytomégalovirus et d'infections au virus BK, de listériose, de pneumonie, de cellulite (infection), de diverticulite, d'appendicite et d'infections urinaires ont été rapportés en relation avec l'utilisation de Xeljanz. Sous traitement par des DMARD biologiques, d'autres infections graves telles qu'histoplasmose, coccidioïdomycose et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont également été rapportées.
• +Xeljanz ne doit pas être administré à des patients atteints d'une infection active systémique ou localisée. Des cas de tuberculose ou d'autres infections mycobactériennes, d'infections cryptococciques, d'histoplasmose, de candidose œsophagienne, d'herpès zoster touchant plusieurs dermatomes, d'infections à cytomégalovirus et d'infections au virus BK, de listériose, de pneumonie, de cellulite (infection), de diverticulite, d'appendicite et d'infections urinaires ont été rapportés en relation avec l'utilisation de Xeljanz. Sous traitement par des DMARD biologiques, d'autres infections graves telles que coccidioïdomycose et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont également été rapportées.
• -Dans une étude clinique contrôlée, on a examiné la réponse humorale à la vaccination simultanée par les vaccins de la grippe B, de H1N1 et de H3N2 et le vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu soit le tofacitinib 10 mg 2 fois par jour soit le placebo. On a observé une diminution de la réponse au vaccin contre le pneumocoque, qui s'est avérée indépendante du sérotype, et les anticorps anti-grippe protecteurs étaient numériquement moins élevés. Les résultats étaient davantage marqués avec l'association tofacitinib plus méthotrexate. La signification clinique est inconnue. Il n'existe aucune expérience sur le maintien d'une immunisation sous traitement par Xeljanz.
• +Dans une étude clinique contrôlée, on a examiné la réponse humorale à la vaccination simultanée par les vaccins de la grippe B, de H1N1 et de H3N2 et le vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu soit le tofacitinib 10 mg 2× par jour soit le placebo. On a observé une diminution de la réponse au vaccin contre le pneumocoque, qui s'est avérée indépendante du sérotype, et les anticorps anti-grippe protecteurs étaient numériquement moins élevés. Les résultats étaient davantage marqués avec l'association tofacitinib plus méthotrexate.
• +La signification clinique est inconnue. Il n'existe aucune expérience sur le maintien d'une immunisation sous traitement par Xeljanz.
• -Lors d'études in vitro, le tofacitinib, à des concentrations 130 fois supérieures à la Cmax libre à l'état d'équilibre obtenue sous une dose de 10 mg 2× par jour, n'a eu aucun effet sur l'activité de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Lors de l'administration concomitante avec du tofacitinib, aucune modification de la PC du midazolam (un substrat du CYP3A4) n'a été constatée. Des données in vitro montrent que le tofacitinib, aux concentrations thérapeutiques, ne possède qu'un faible potentiel d'inhibition de transporteurs tels que la glycoprotéine P ou les transporteurs d'anions ou de cations organiques.
• +Lors d'études in vitro, le tofacitinib, à des concentrations 80 fois supérieures à la Cmax totale à l'état d'équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2× par jour, n'a eu aucun effet sur l'activité de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Lors de l'administration concomitante avec du tofacitinib, aucune modification de la PC du midazolam (un substrat du CYP3A4) n'a été constatée.
• +Des données in vitro montrent que le tofacitinib, aux concentrations thérapeutiques, ne possède qu'un faible potentiel d'inhibition de transporteurs tels que la glycoprotéine P, les polypeptides de transport d'anions organiques, les transporteurs d'anions ou de cations organiques.
• +Des études in vitro montrent que le tofacitinib, à des concentrations 250 fois supérieures à la Cmax totale à l'état d'équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2× par jour, n'exerce pas d'inhibition significative de l'activité des principales uridine-5'-diphosphates glucoronyl transférases humaines métabolisant les médicaments (UGT, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7]).
• +
• -Sur la base des études in vitro, le potentiel d'interactions avec les uridine-diphosphates glucoronyl transférases peut être considéré comme négligeable.
• -Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors des 3 premiers mois étaient des céphalées, des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites, une hypertension, des nausées et des diarrhées.
• +Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors des 3 premiers mois étaient de la céphalée, des infections des voies respiratoires supérieures, de la rhinopharyngite, une hypertension, de la nausée et de la diarrhée.
• -Très fréquents: rhinopharyngites (10.4%).
• -Fréquents: infection urinaire, bronchite, herpès zoster, influenza, sinusite, pharyngite, pneumonie.
• -Occasionnels: herpès simplex, infections virales, gastroentérites virales, cellulite (infection), pyélonéphrite, diverticulite, septicémie, arthrite bactérienne, tuberculose, pneumonie bactérienne, pneumonie à pneumocoque.
• -Rares: urosepsis, infection à cytomégalovirus, tuberculose du système nerveux central, encéphalite, fasciite nécrosante, méningite à cryptocoques, tuberculose disséminée, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, bactériémie à staphylocoque, infection à mycobactéries atypiques, infection due au complexe mycobacterium avium, bactériémie.
• +Très fréquents: rhinopharyngite (10.4%).
• +Fréquents: infection de voies urinaires, bronchite, zona, grippe, sinusite, pharyngite, pneumonie.
• +Occasionnels: herpès, infection virale, gastroentérite virale, cellulite (infection), pyélonéphrite, diverticulite, sepsis, arthrite bactérienne, tuberculose, pneumonie bactérienne, pneumonie à pneumocoque.
• +Rares: sepsis urinaire, infection à cytomégalovirus, tuberculose du système nerveux central, encéphalite, fasciite nécrosante, méningite à cryptocoque, tuberculose disséminée, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, bactériémie à staphylocoque, infection à mycobactérie atypique, infection à complexe Mycobacterium avium, bactériémie.
• -Occasionnels: tumeur solide, lymphome, cancer cutané non mélanocytaire (NMSC).
• +Occasionnels: tumeur solides, lymphomes, cancer cutané non mélanocytaire (NMSC).
• -Fréquents: hyperlipidémie, augmentation du taux sanguin de cholestérol, prise de poids, dyslipidémie.
• +Fréquents: hyperlipidémie, augmentation du taux sanguin de cholestérol, gain pondéral, dyslipidémie.
• -Fréquents: céphalées.
• +Fréquents: céphalée.
• -Occasionnels: obstruction des sinus.
• +Occasionnels: congestion sinusienne.
• -Fréquents: diarrhée, nausées, dyspepsie, gastrite, vomissements, douleurs du bas-ventre.
• +Fréquents: diarrhée, nausée, dyspepsie, gastrite, vomissement, douleur abdominale.
• -Occasionnels: augmentation du taux de créatinine sérique.
• +Occasionnels: augmentation du taux de créatinine.
• -Fréquents: éruption.
• +Fréquents: rash.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquents: arthralgies, augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, douleurs musculosquelettiques.
• -Occasionnels: tendinite, gonflement des articulations.
• -Affections hépato-biliaires
• -Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques.
• -Occasionnels: augmentation du taux de gamma glutamyl transférase, tests de la fonction hépatique anormaux, stéatose hépatique, augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubine sanguine.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie, augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, douleurs musculosquelettique.
• +Occasionnels: tendinite, tuméfaction articulaire.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: enzymes hépatiques augmentées.
• +Occasionnels: augmentation du taux de gamma glutamyl transférase, tests hépatique anormal, stéatose hépatique, augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubine sanguine.
• -Fréquents: œdèmes périphériques, pyrexie, fatigue.
• +Fréquents: œdèmes périphériques, fièvre, fatigue.
• -Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif de la famille des Janus kinases, JAK (JAK1, JAK2, JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, TyK2). Au niveau cellulaire, là où la transmission des signaux par les kinases JAK est dépendante de la dimérisation des récepteurs, le tofacitinib inhibe préférentiellement la transmission des signaux par des hétérodimères des récepteurs JAK3 et/ou JAK1 avec une sélectivité fonctionnelle contre les récepteurs formés de dimères de JAK2. L'inhibition de JAK1 et de JAK3 par le tofacitinib a pour conséquence le blocage de la transmission des signaux par les récepteurs des cytokines disposant de cette «chaîne gamma commune» (récepteurs de l'IL-2, l'IL-4, l'IL-7, l'IL-9, l'IL-15 et de l'IL-21). Ces cytokines participent essentiellement à l'activation, la prolifération et la fonction des lymphocytes, provoquant ainsi une modulation de différents aspects de la réponse immunitaire. Par ailleurs, l'inhibition de JAK1 entraîne une diminution de la transmission des signaux par des cytokines inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IFN-γ. À des concentrations plus élevées, l'inhibition de la transmission des signaux JAK2 pourrait provoquer une inhibition de la transmission des signaux de l'érythropoïétine.
• +Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif de la famille des JAK kinases (JAK1, JAK2, JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, TyK2). Au niveau cellulaire, là où la transmission des signaux par les kinases JAK est dépendante de la dimérisation des récepteurs, le tofacitinib inhibe préférentiellement la transmission des signaux par des hétérodimères des récepteurs JAK3 et/ou JAK1 avec une sélectivité fonctionnelle contre les récepteurs formés de dimères de JAK2. L'inhibition de JAK1 et de JAK3 par le tofacitinib a pour conséquence le blocage de la transmission des signaux par les récepteurs des cytokines disposant de cette chaîne gamma commune (récepteurs de l'IL-2, l'IL-4, l'IL-7, l'IL-9, l'IL-15 et de l'IL-21). Ces cytokines participent essentiellement à l'activation, la prolifération et la fonction des lymphocytes, provoquant ainsi une modulation de différents aspects de la réponse immunitaire. Par ailleurs, l'inhibition de JAK1 entraîne une diminution de la transmission des signaux par des cytokines inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IFN-γ. À des concentrations plus élevées, l'inhibition de la transmission des signaux JAK2 pourrait provoquer une inhibition de la transmission des signaux de l'érythropoïétine.
• -L'efficacité de Xeljanz a été évaluée dans cinq études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ayant inclus des patients de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée d'après les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Au moment de la randomisation, les patients présentaient au moins 4 à 6 articulations douloureuses à la palpation et 4 à 6 articulations gonflées. Les patients ayant présenté une réponse insuffisante aux DMARD ont reçu Xeljanz à la dose de 5 ou 10 mg 2× par jour, soit en monothérapie (étude I, 610 patients), soit en combinaison avec des DMARD (étude II, 792 patients) ou en combinaison avec du méthotrexate (MTX) lorsqu'une réponse insuffisante au MTX avait auparavant été constatée (étude III, 717 patients et étude IV, 797 patients), ou en cas d'efficacité insuffisante ou d'intolérance à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé (étude V, 399 patients). Dans chaque étude, un traitement actif a été attribué, en aveugle, aux patients sous placebo après 3 (études I et V) ou 6 mois (étude II, III, IV).
• -Les critères d'évaluation principaux de ces cinq études étaient la proportion de patients avec une réponse ACR 20 (à 3 mois dans l'étude I et dans l'étude V et à 6 mois dans les études II, III et IV), la variation du HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) à 3 mois et la proportion de patients ayant atteint un DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) <2.6 au (à 3 mois dans les études I et V et à 6 mois dans les études II, III et IV).
• +L'efficacité de Xeljanz a été évaluée dans cinq études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ayant inclus des patients de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée d'après les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Au moment de la randomisation, les patients présentaient au moins 4 à 6 articulations douloureuses à la palpation et 4 à 6 articulations gonflées. Les patients ayant présenté une réponse insuffisante aux DMARD ont reçu Xeljanz à la dose de 5 ou 10 mg 2× par jour, soit en monothérapie (étude I, 610 patients), soit en combinaison avec des DMARD (étude II, 792 patients) ou en combinaison avec du méthotrexate (MTX) lorsqu'une réponse insuffisante au MTX avait auparavant été constatée (étude III, 717 patients et étude IV, 797 patients), ou en cas d'efficacité insuffisante ou d'intolérance à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé (étude V, 399 patients). Dans chaque étude, un traitement actif a été attribué, en aveugle, aux patients sous placebo après 3 (études I et V) ou 6 mois (études II, III, IV).
• +Les critères d'évaluation principaux de ces cinq études étaient la proportion de patients avec une réponse ACR20 (à 3 mois dans l'étude I et dans l'étude V et à 6 mois dans les études II, III et IV), la variation du HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) à 3 mois et la proportion de patients ayant atteint un DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) <2.6 au (à 3 mois dans les études I et V et à 6 mois dans les études II, III et IV).
• -Chez les patients traités par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs par rapport aux patients des groupes placebo, ont été observés à 3 et à 6 mois dans toutes les études. Dans les cinq études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient de 42 à 61%, 27 à 34% et 8 à 15%, ceux des patients traités par 10 mg de Xeljanz 2× par jour étaient de 48 à 66%, 28 à 37% et 11 à 20%, et ceux des patients sous placebo étaient de 24 à 27%, 7 à 13% et 2 à 6%.
• +Chez les patients traités par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs par rapport aux patients des groupes placebo, ont été observés à 3 et à 6 mois dans toutes les études. Dans les cinq études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2× par jour étaient de 42-61%, 27-34% et 8-15%, ceux des patients traités par 10 mg de Xeljanz 2× par jour étaient de 48 à 66%, 28 à 37% et 11 à 20%, et ceux des patients sous placebo étaient de 24 à 27%, 7 à 13% et 2 à 6%.
• -L'effet du traitement était comparable chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du nombre de traitements antérieurs ou du statut de la maladie. La durée jusqu'à l'apparition de l'effet était courte (à peine 2 semaines dans les études I, II et V) et l'ampleur de la réponse augmentait avec la poursuite du traitement. De même que pour la réponse ACR globale des patients traités par 5 mg ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, des améliorations des différentes composantes de la réponse ACR (nombre d'articulations douloureuses à la palpation et gonflées; évaluation globale par le patient et par le médecin; indice de handicap; évaluation de la douleur et CRP) ont été observées dans toutes les études par rapport aux valeurs à l'inclusion et par rapport aux patients ayant reçu le placebo plus MTX ou un autre DMARD.
• +L'effet du traitement était comparable chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du nombre de traitements antérieurs ou du statut de la maladie. La durée jusqu'à l'apparition de l'effet était courte (seulement 2 semaines dans les études I, II et V) et l'ampleur de la réponse augmentait avec la poursuite du traitement. De même que pour la réponse ACR globale des patients traités par 5 mg ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, des améliorations des différentes composantes de la réponse ACR (nombre d'articulations douloureuses à la palpation et gonflées; évaluation globale par le patient et par le médecin; indice de handicap; évaluation de la douleur et CRP) ont été observées dans toutes les études par rapport aux valeurs à l'inclusion et par rapport aux patients ayant reçu le placebo plus MTX ou un autre DMARD.
• -En comparaison avec le placebo, l'amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l'aide du HAQ-DI à 3 mois (études I, II, III et V) et à 6 mois (études II et III) par rapport à l'inclusion était significativement plus importante chez les patients ayant reçu Xeljanz. Après 3 mois, les modifications moyennes du HAQ-DI (selon la méthode des moindres carrés) par rapport à la valeur initiale étaient de 0.4 à 0.55 pour 5 mg de Xeljanz 2× par jour, de 0.46 à 0.61 pour 10 mg de Xeljanz 2× par jour et de 0.15 à 0.24 pour le placebo.
• +En comparaison avec le placebo, l'amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l'aide du HAQ-DI à 3 mois (études I, II, III et V) et à 6 mois (études II et III) par rapport à l'inclusion était significativement plus importante chez les patients ayant reçu Xeljanz. Après 3 mois, les modifications moyennes du HAQ-DI (selon la méthode des moindres carrés) par rapport à la valeur initiale étaient de 0.4-0.55 pour 5 mg de Xeljanz 2× par jour, de 0.46-0.61 pour 10 mg de Xeljanz 2× par jour et de 0.15-0.24 pour le placebo.
• -Le profil pharmacocinétique du tofacitinib se caractérise par une résorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 0.5 à 1 h), une élimination rapide (demi-vie: ~3 h) et une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 24 à 48 h, l'accumulation étant négligeable avec l'administration deux fois par jour.
• +Le profil pharmacocinétique du tofacitinib se caractérise par une résorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 0.5-1 h), une élimination rapide (demi-vie: ~3 h) et une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 24-48 h, l'accumulation étant négligeable avec l'administration deux fois par jour.
• -Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~38% fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~83 fois plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~11 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• +Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~38 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~83 fois plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~11 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• -Septembre 2017.
• -LLD V030
• +Novembre 2017.
• +LLD V031