• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Arthrite psoriasique
• +Traitement des patients adultes présentant une arthrite psoriasique active en association avec un DMARD synthétique conventionnel dans l'objectif d'améliorer les symptômes et la capacité fonctionnelle physique chez des patients n'ayant pas présenté de réponse suffisante à un traitement par un DMARD ou n'ayant pas toléré celui-ci.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• -La posologie recommandée est de 5 mg 2× par jour. Selon la réponse clinique, une augmentation à 10 mg 2× par jour peut être appropriée chez certains patients. La dose doit autant que possible être prise tous les jours aux mêmes heures, le matin et le soir. Xeljanz peut être pris au moment ou en dehors des repas.
• +La posologie recommandée est de 5 mg 2× par jour. Selon la réponse clinique, une augmentation à 10 mg 2× par jour peut être appropriée chez certains patients.
• +Arthrite psoriasique
• +La posologie recommandée est de 5 mg 2× par jour en association avec un traitement antirhumatismal synthétique conventionnel (csDMARD) modificateur de la maladie.
• +Chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole) ou du CYP2C19 (par ex. le fluconazole), la posologie de 5 mg de Xeljanz 1× par jour ne doit pas être dépassée.
• +Toutes les indications
• +La dose doit autant que possible être prise tous les jours aux mêmes heures, le matin et le soir. Xeljanz peut être pris au moment ou en dehors des repas.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale. Chez les patients présentant une altération modérée à sévère de la fonction rénale, la dose de 5 mg 2× par jour ne doit pas être dépassée.
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale. Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une altération modérée à sévère de la fonction rénale, la dose de 5 mg 2× par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une arthrite psoriasique et une altération modérée à sévère de la fonction rénale, la dose de 5 mg 1× par jour ne doit pas être dépassée.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 2× par jour ne doit pas être dépassée. Xeljanz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 2× par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une arthrite psoriasique et une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 1× par jour ne doit pas être dépassée. Xeljanz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Arthrite psoriasique
• +Lors de deux études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients présentant une arthrite psoriasique active, 3 cas d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) sont survenus chez les 474 patients (298 années-patients d'observation) traités par Xeljanz plus csDMARD (utilisation sur 6 à 12 mois), par rapport à 0 affection tumorale chez les 236 patients (52.3 années-patients) du groupe traité par placebo plus csDMARD (utilisation sur 3 mois), et 0 affection tumorale chez les 106 patients (91 années-patients) du groupe traité par adalimumab plus csDMARD (utilisation sur 12 mois). L'incidence corrigée en fonction de l'exposition des affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) s'élevait à 1.95 patient avec un événement pour 100 années-patients dans le groupe Xeljanz qui recevait 5 mg 2× par jour.
• +Dans la population de sécurité issue des 2 études cliniques contrôlées de phase 3 et de l'étude d'extension à long terme (783 patients), le taux d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.63 patient avec des événements pour 100 années-patients.
• +
• -Un taux d'incidence de 0.13 événement pour 100 annéespatients a été observé lors des études cliniques contrôlées menées chez des patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun lymphome n'est survenu. Dans les études d'extension à long terme, le taux d'incidence des lymphomes s'élevait à 0.09 événement pour 100 années-patients.
• +Un taux d'incidence de 0.13 événement pour 100 annéespatients a été observé lors des études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, menées chez des patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun lymphome n'est survenu. Dans les études d'extension à long terme, le taux d'incidence des lymphomes s'élevait à 0.09 événement pour 100 années-patients.
• +Dans les études cliniques contrôlées sur l'arthrite psoriasique, aucun lymphome n'a été rapporté à ce jour.
• +
• -Lors des études cliniques réalisées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des perforations gastro-intestinales sont survenues. L'incidence des perforations gastro-intestinales était de 0.11 événement pour 100 années-patients dans toutes les études (phase 1, phase 2, phase 3 et études d'extension à long terme) pour tous les groupes de traitement et toutes les doses. Dans cette population, les perforations gastro-intestinales ont été plus fréquentes lors d'une prise quotidienne de 2× 10 mg de tofacitinib. Parmi les événements signalés, il s'agissait essentiellement de perforations de diverticules, de péritonites, d'abcès abdominaux et d'appendicites. Xeljanz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant éventuellement un risque augmenté (par ex. patients avec antécédents de diverticulite). En cas d'apparition de symptômes abdominaux, les patients doivent être examinés à la recherche de la présence d'une perforation gastro-intestinale.
• +Lors des études cliniques réalisées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des perforations gastro-intestinales sont survenues. Lors du traitement par Xeljanz, l'incidence des perforations gastro-intestinales était de 0.11 événement pour 100 années-patients dans toutes les études (phase 1, phase 2, phase 3 et études d'extension à long terme) pour tous les groupes de traitement et toutes les doses. Dans cette population, les perforations gastro-intestinales ont été plus fréquentes lors d'une prise quotidienne de 2× 10 mg de tofacitinib. Lors des études cliniques sur l'arthrite psoriasique (phase 3 et extension à long terme), l'incidence était de 0.13 patient avec un événement pour 100 années-patients lors du traitement par Xeljanz. Parmi les événements signalés, il s'agissait essentiellement de perforations de diverticules, de péritonites, d'abcès abdominaux et d'appendicites.
• +Xeljanz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant éventuellement un risque augmenté (par ex. patients avec antécédents de diverticulite). En cas d'apparition de symptômes abdominaux, les patients doivent être examinés à la recherche de la présence d'une perforation gastro-intestinale.
• +Le risque de développement d'infections, y compris d'infections graves et d'infections à herpès zoster est accru lorsque le nombre de lymphocytes est diminué. Les numérations lymphocytaires doivent être prises en compte dans l'évaluation du risque individuel du patient à développer des infections.
• +Risque cardiovasculaire
• +Les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde ou d'une arthrite psoriasique présentent un risque accru d'affections cardiovasculaires et doivent donc être surveillés sur le plan des facteurs de risque (p.ex. hypertension, hyperlipidémie) selon les directives en vigueur (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +
• -Combinaison avec des DMARD biologiques
• -L'utilisation de Xeljanz en combinaison avec des DMARD biologiques, par ex. des antagonistes du TNF, des antagonistes de l'IL-6R ou de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine, la ciclosporine et le tacrolimus, chez des patients atteints de PR n'a pas fait l'objet d'études et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.
• +Combinaison avec d'autres traitements
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +L'utilisation de Xeljanz en combinaison avec des DMARD biologiques, par ex. des antagonistes du TNF, des antagonistes de l'IL-6R ou de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine, la ciclosporine et le tacrolimus, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n'a pas fait l'objet d'études et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.
• +Arthrite psoriasique
• +L'utilisation de Xeljanz en combinaison avec des DMARD biologiques, par ex. des antagonistes du TNF, des antagonistes de l'IL-17 et des antagonistes de l'IL-12/IL-23, ainsi que de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la ciclosporine n'a pas fait l'objet d'études et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.
• -Des études in vitro montrent que le tofacitinib, à des concentrations 250 fois supérieures à la Cmax totale à l'état d'équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2× par jour, n'exerce pas d'inhibition significative de l'activité des principales uridine-5'-diphosphates glucoronyl transférases humaines métabolisant les médicaments (UGT, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7]).
• -
• +Des études in vitro montrent que le tofacitinib, à des concentrations 250 fois supérieures à la Cmax totale à l'état d'équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2× par jour, n'exerce pas d'inhibition significative de l'activité des principales uridine-5'-diphosphates glucoronyl transférases humaines métabolisant les médicaments (UGT, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7]) chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une arthrite psoriasique.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves.
• +Arthrite psoriasique
• +Les données suivantes proviennent de 2 études multicentriques contrôlées en double aveugle incluant au total 474 patients traités par Xeljanz. Tous les patients devaient être traités par une dose stable d'un csDMARD (la majorité a reçu du méthotrexate [78.2%]). Une autre étude clinique à long terme, menée en ouvert, incluait 680 patients qui avaient préalablement participé à l'une des deux études cliniques contrôlées en double aveugle.
• +Parmi les 783 patients ayant reçu Xeljanz lors d'études cliniques, 665 patients ont été traités pendant 6 mois ou plus, dont 437 patients pendant un an ou plus, et parmi ceux-ci, 44 patients pendant 24 mois ou plus.
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment lors des 3 premiers mois étaient: bronchite, diarrhée, dyspepsie, fatigue, céphalée, rhinopharyngite et pharyngite.
• +Le taux d'interruption de l'étude en raison d'effets indésirables était de 3.2%; l'infection ayant le plus fréquemment causé une interruption de l'étude était la sinusite.
• +Les effets indésirables les plus fréquents lors de polyarthrite rhumatoïde et d'arthrite psoriasique étaient les infections graves.
• +Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients présentant une arthrite psoriasique traités par Xeljanz était conforme avec celui observé chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: arthralgie, augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, douleurs musculosquelettique.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie, augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, douleurs musculosquelettiques.
• +Arthrite psoriasique
• +Infections et infestations
• +Fréquents: rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, infection des voies urinaires, sinusite, zona, grippe, infection virale.
• +Occasionnels: herpès, gastroentérite virale, pneumonie, cellulite (infection), pyélonéphrite.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: cancer cutané non mélanocytaire (NMSC).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie.
• +Occasionnels: neutropénie, leucopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: gain pondéral, dyslipidémie.
• +Occasionnels: hyperlipidémie, déshydratation, augmentation du taux sanguin de cholestérol.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalée, paresthésie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux, dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhée, nausée, dyspepsie, douleur abdominale, gastrite.
• +Occasionnels: vomissement.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: augmentation du taux de créatinine.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash, érythème.
• +Occasionnels: prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, arthralgie.
• +Occasionnels: douleur musculosquelettique, tuméfaction articulaire.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation du taux de gamma glutamyl transférase.
• +Occasionnels: stéatose hépatique, tests hépatiques anormaux, augmentation des transaminases.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: fatigue, œdèmes périphériques.
• +Occasionnels: fièvre.
• -Dans les six études cliniques contrôlées, pendant les 0 à 3 mois d'exposition pour 0 patient sous placebo et 3 patients (0.4 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg ou 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.4 (-0.05, 0.85) événement par 100 années-patient pour le groupe sous les deux posologies quotidiennes de 2× 5 mg et 10 mg de Xeljanz moins le placebo.
• -Dans les six études cliniques contrôlées, pendant les 0 à 24 mois d'exposition pour 11 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg de Xeljanz et pour 13 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les doses de Xeljanz (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.09 (-0.45, 0.63) événement par 100 années-patient pour le groupe sous 2× 10 mg par jour moins 2× 5 mg de Xeljanz par jour. Cinq de ces pathologies tumorales étaient des lymphomes survenus chez des patients traités par Xeljanz sur une période de 24 mois, dont 2 cas recevant 2× 5 mg par jour et 3 cas recevant 2× 10 mg par jour.
• +Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 3 mois d'exposition pour 0 patient sous placebo et 3 patients (0.4 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg ou 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.4 (-0.05, 0.85) événement par 100 années-patient pour le groupe sous les deux posologies quotidiennes de 2× 5 mg et 10 mg de Xeljanz moins le placebo.
• +Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 24 mois d'exposition pour 11 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg de Xeljanz et pour 13 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les doses de Xeljanz (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.09 (-0.45, 0.63) événement par 100 années-patient pour le groupe sous 2× 10 mg par jour moins 2× 5 mg de Xeljanz par jour. Cinq de ces pathologies tumorales étaient des lymphomes survenus chez des patients traités par Xeljanz sur une période de 0 à 24 mois, dont 2 cas recevant 2× 5 mg par jour et 3 cas recevant 2× 10 mg par jour.
• +Dans la population de sécurité atteinte d'arthrite psoriasique et issue des 2 études cliniques contrôlées de phase 3 et de l'étude d'extension à long terme (783 patients atteints d'arthrite psoriasique), le taux d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.63 patient avec des événements pour 100 années-patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Cancer cutané non mélanocytaire
• +Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× jour, l'incidence des NMSC (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.58 (0.31, 1.07) événement pour 100 années-patients. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2× par jour, elle était de 0.50 (0.26, 0.96) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées et d'études d'extension à long terme, l'incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.55 (0.45, 0.65) événement pour 100 années-patients.
• +Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une arthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× par jour, l'incidence des NMSC (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.00 (0.00, 2.39) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées et d'études d'extension à long terme, l'incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.51 (0.14, 1.30) événement pour 100 années-patients.
• +Chez les patients présentant un risque accru de cancer cutané, des examens cutanés réguliers sont recommandés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Des diminutions dose-dépendantes du nombre des cellules natural killer (NK) (CD15/56+), avec un effet maximal environ 8 à 10 semaines après l'instauration du traitement, ont été mises en évidence. Après l'arrêt du traitement, ces modifications s'étaient généralement normalisées en l'espace de 2 à 6 semaines. Le traitement par Xeljanz s'accompagnait d'une augmentation dose-dépendante des lymphocytes B. Les variations du nombre des lymphocytes T circulants et de leurs sous-groupes (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient minimes.
• -Après un traitement au long cours (durée moyenne du traitement par Xeljanz d'environ 5 ans), le nombre de CD4+ et de CD8+ a montré un recul moyen de 28% et 27% par rapport au début de l'étude. Contrairement au recul observé après une administration de courte durée, le nombre de cellules natural killer CD16/56+ a montré une augmentation moyenne de 73% par rapport au début de l'étude. Le nombre de lymphocytes B CD19+ n'a pas augmenté davantage après un traitement au long cours par Xeljanz. Ces modifications sont revenues aux valeurs initiales lors d'une interruption temporaire du traitement. Les variations des taux d'IgG, d'IgM et d'IgA étaient minimes.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Des diminutions dose-dépendantes du nombre des cellules natural killer (NK) (CD15/56+), avec un effet maximal environ 8-10 semaines après l'instauration du traitement, ont été mises en évidence. Après l'arrêt du traitement, ces modifications s'étaient généralement normalisées en l'espace de 2-6 semaines. Le traitement par Xeljanz s'accompagnait d'une augmentation dose-dépendante des lymphocytes B. Les variations du nombre des lymphocytes T circulants et de leurs sous-groupes (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient minimes.
• +Après un traitement au long cours (durée moyenne du traitement par Xeljanz d'environ 5 ans), le nombre de CD4+ et de CD8+ a montré un recul moyen de 28% et 27% par rapport au début de l'étude. Contrairement au recul observé après une administration de courte durée, le nombre de cellules natural killer CD16/56+ a montré une augmentation moyenne de 73% par rapport au début de l'étude. Le nombre de lymphocytes B CD19+ n'a pas augmenté davantage après un traitement au long cours par Xeljanz. Ces modifications sont revenues aux valeurs initiales lors d'une interruption temporaire du traitement.
• +Les variations des taux d'IgG, d'IgM et d'IgA étaient minimes.
• +Arthrite psoriasique
• +Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active, des modifications similaires des cellules T, des cellules B et de la CRP sérique ont été observées, cependant aucune réversibilité n'a été étudiée. Le taux total d'immunoglobuline sérique n'a pas été estimé chez les patients atteints d'arthrite psoriasique.
• +
• -L'efficacité de Xeljanz a été évaluée dans cinq études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ayant inclus des patients de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée d'après les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Au moment de la randomisation, les patients présentaient au moins 4 à 6 articulations douloureuses à la palpation et 4 à 6 articulations gonflées. Les patients ayant présenté une réponse insuffisante aux DMARD ont reçu Xeljanz à la dose de 5 ou 10 mg 2× par jour, soit en monothérapie (étude I, 610 patients), soit en combinaison avec des DMARD (étude II, 792 patients) ou en combinaison avec du méthotrexate (MTX) lorsqu'une réponse insuffisante au MTX avait auparavant été constatée (étude III, 717 patients et étude IV, 797 patients), ou en cas d'efficacité insuffisante ou d'intolérance à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé (étude V, 399 patients). Dans chaque étude, un traitement actif a été attribué, en aveugle, aux patients sous placebo après 3 (études I et V) ou 6 mois (études II, III, IV).
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +L'efficacité de Xeljanz a été évaluée dans cinq études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ayant inclus des patients de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée d'après les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Au moment de la randomisation, les patients présentaient au moins 4-6 articulations douloureuses à la palpation et 4-6 articulations gonflées. Les patients ayant présenté une réponse insuffisante aux DMARD ont reçu Xeljanz à la dose de 5 ou 10 mg 2× par jour, soit en monothérapie (étude I, 610 patients), soit en combinaison avec des DMARD (étude II, 792 patients) ou en combinaison avec du méthotrexate (MTX) lorsqu'une réponse insuffisante au MTX avait auparavant été constatée (étude III, 717 patients et étude IV, 797 patients), ou en cas d'efficacité insuffisante ou d'intolérance à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé (étude V, 399 patients). Dans chaque étude, un traitement actif a été attribué, en aveugle, aux patients sous placebo après 3 (études I et V) ou 6 mois (études II, III, IV).
• -Chez les patients traités par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs par rapport aux patients des groupes placebo, ont été observés à 3 et à 6 mois dans toutes les études. Dans les cinq études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2× par jour étaient de 42-61%, 27-34% et 8-15%, ceux des patients traités par 10 mg de Xeljanz 2× par jour étaient de 48 à 66%, 28 à 37% et 11 à 20%, et ceux des patients sous placebo étaient de 24 à 27%, 7 à 13% et 2 à 6%.
• +Chez les patients traités par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, de meilleurs taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs par rapport aux patients des groupes placebo, ont été observés à 3 et à 6 mois dans toutes les études. Dans les cinq études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2× par jour étaient de 42-61%, 27-34% et 8-15%, ceux des patients traités par 10 mg de Xeljanz 2× par jour étaient de 48-66%, 28-37% et 11-20%, et ceux des patients sous placebo étaient de 24-27%, 7-13% et 2-6%.
• +Arthrite psoriasique
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Xeljanz ont été examinées dans 2 études multicentriques, randomisées, en double aveugle de phase 3 menées chez 816 patients de plus de 18 ans. Tous les patients avaient une arthrite psoriasique active sur la base des critères de classification de l'arthrite psoriasique (CASPAR) sur une période de 6 mois, au moins 3 articulations sensibles/douloureuses et au moins 3 articulations gonflées et un psoriasis en plaque actif. Les patients de l'étude PsA-I (12 mois) montraient une réponse insuffisante à au moins 1 csDMARD et n'avaient pas été traités au préalable par un DMARD biologique inhibiteur de TNF (TNFi). En revanche, les patients de l'étude PsA-II (6 mois) montraient une réponse insuffisante à au moins un TNFi autorisé. Les patients recevaient 5 mg de Xeljanz 2× par jour ou un placebo et dans l'étude PsA-I, 40 mg d'adalimumab 1× toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée. Xeljanz était administré en association avec une dose constante de DMARD synthétique conventionnel (csDMARD; les patients recevaient du méthotrexate [79%], de la sulfasalazine [13%], du léflunomide [7%] ou d'autres csDMARD [1%]). L'administration supplémentaire d'une dose faible et constante d'un corticostéroïde oral (21% recevaient une dose correspondant à ≤10 mg/jour de prednisone) et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS; chez 57% des patients) était permise. Après 3 mois, les patients sous placebo des deux études ont été répartis à l'aveugle dans un groupe de traitement prédéfini par Xeljanz à une posologie de 5 mg 2× par jour.
• +Dans les deux études cliniques, les critères d'évaluation principaux étaient la réponse ACR20 et la modification de l'HAQ-DI à 3 mois.
• +Réponse clinique
• +Réponse ACR
• +À 3 mois, les patients traités par 5 mg de Xeljanz 2× par jour montraient, dans l'étude PsA-I, un taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 supérieur (p≤0.05) par rapport aux patients du groupe placebo, et dans l'étude PsA-II un taux de réponse ACR20 et ACR50 supérieur. Dans l'étude PsA-II le taux de réponse ACR70 était également supérieur chez les patients traités par 5 mg de Xeljanz 2× par jour par rapport aux patients du groupe placebo, la différence n'était cependant pas statistiquement significative (p>0.05). Dans les études PsA-I / PsA-II, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 pour les patients traités par 5 mg de Xeljanz 2× par jour étaient respectivement de 50/50%, 28/30% et 17/17%, pour les patients traités par placebo, respectivement de 33/24%, 10/15% et 5/10% et pour les patients traités par 40 mg d'adalimumab 1× toutes les deux semaines, respectivement de 52%, 33% et 19% (uniquement étude PsA-I).
• +Dans les deux études, des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés étaient observés en l'espace de 2 semaines pour Xeljanz par rapport au groupe placebo, et ceux-ci soit se maintenaient soit s'amélioraient encore à 3 mois et jusqu'à la fin de l'étude correspondante.
• +Les taux de réponse sous Xeljanz étaient indépendants de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'activité de la maladie au début de l'étude et du sous-type d'arthrite psoriasique.
• +De même que pour la réponse ACR globale des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2× par jour, des améliorations des différentes composantes de la réponse ACR ont été observées à 3 mois par rapport aux valeurs à l'inclusion, y compris le nombre d'articulations sensibles/douloureuses et gonflées, l'évaluation par le patient de la douleur due à l'arthrite, l'évaluation globale de l'arthrite par le patient et le médecin, l'HAQ-DI et la mesure de la CRP par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
• +Enthésite et dactylite
• +Il existe des données en faveur d'une efficacité de Xeljanz dans l'enthésite et la dactylite.
• +Capacité fonctionnelle physique et résultats liés à l'état de santé
• +En comparaison avec le placebo, dans les deux études, l'amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l'aide du HAQ-DI à 3 mois par rapport à la valeur initiale était plus importante (p≤0.05) chez les patients ayant reçu 5 mg de Xeljanz 2× par jour. Les modifications par rapport à la valeur initiale chez les patients ayant reçu 5 mg de Xeljanz 2× par jour se maintenaient ou s'amélioraient jusqu'à la fin de l'étude.
• +À 3 mois, le taux de réponse HAQ-DI (une réponse étant définie par une diminution par rapport à la valeur initiale ≥0.35) dans l'étude PsA-I / PsA-II était de 53/50%, 31/28% et 53% respectivement chez les patients recevant 5 mg de Xeljanz 2× par jour, le placebo et 40 mg d'adalimumab 1× toutes les deux semaines (uniquement étude PsA-I).
• +À 3 mois, les patients traités par Xeljanz présentaient également des améliorations plus importantes et nominalement statistiquement significatives par rapport à l'inclusion, sur le plan de l'évaluation de la qualité de vie liée à l'état de santé (Short Form Health Survey; SF-36 domaine de capacité fonctionnelle physique et résumé des composantes physiques) et de la fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue FACIT-F), qui se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude.
• +Symptômes cutanés
• +Les signes d'un succès thérapeutique en cas de symptômes cutanés de l'arthrite psoriasique ont été évalués à l'aide du score PASI 75 (≥75% d'amélioration par rapport à la valeur initiale selon le Psoriasis Area and Severity Index) chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active, qui présentaient une BSA (body surface area) psoriasique globale ≥3%. Dans l'étude PsA-I, les taux de réponse PASI 75 à 3 mois pour 5 mg de Xeljanz 2× par jour étaient supérieurs par rapport au placebo. Dans l'étude PsA-II, les taux de réponse PASI 75 à 3 mois pour 5 mg de Xeljanz 2× par jour étaient supérieurs par rapport au placebo (mais non statistiquement significatifs). Après 3 mois, le succès thérapeutique se maintenait dans ce domaine ou s'améliorait jusqu'à la fin de l'étude.
• -Le profil pharmacocinétique du tofacitinib se caractérise par une résorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 0.5-1 h), une élimination rapide (demi-vie: ~3 h) et une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 24-48 h, l'accumulation étant négligeable avec l'administration deux fois par jour.
• +Le profil pharmacocinétique du tofacitinib se caractérise par une résorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 0.5-1 h), une élimination rapide (demi-vie: ~3 h) et une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 24-48 h, l'accumulation étant négligeable avec l'administration 2× par jour.
• -Le volume de distribution est de 87 litres. Environ 40% du tofacitinib circulant sont liés aux protéines, en premier lieu l'albumine. Le principe actif est réparti à parts égales entre les érythrocytes et le plasma.
• +Le volume de distribution est de 87 l. Environ 40% du tofacitinib circulant sont liés aux protéines, en premier lieu l'albumine. Le principe actif est réparti à parts égales entre les érythrocytes et le plasma.
• -Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~38 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~83 fois plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~11 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• -Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rattes chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~187 fois plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2× par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2× par jour (correspondant à ~1.1 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2× par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
• +Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~38 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~83x plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~11 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• +Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rattes chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~187x plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2× par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2× par jour (correspondant à ~1.1 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2× par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
• -Novembre 2017.
• -LLD V031
• +Août 2018.
• +LLD V036