• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale. Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une altération modérée à sévère de la fonction rénale, la dose de 5 mg 2× par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une arthrite psoriasique et une altération modérée à sévère de la fonction rénale, la dose de 5 mg 1× par jour ne doit pas être dépassée.
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale.
• +Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une altération modérée à sévère de la fonction rénale (y compris, mais sans s'y limiter, ceux sous hémodialyse), la dose de 5 mg 2× par jour ne doit pas être dépassée.
• +Chez les patients présentant une arthrite psoriasique et une altération modérée à sévère de la fonction rénale (y compris, mais sans s'y limiter, ceux sous hémodialyse), la dose de 5 mg 1× par jour ne doit pas être dépassée.
• -La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents d'affection pulmonaire chronique, car ils peuvent être plus sensibles aux infections. Des cas de pneumopathies interstitielles (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés dans des études cliniques ou dans la période post-marketing chez des patients traités par Xeljanz, un inhibiteur des Janus kinases (JAK). Toutefois, le rôle de l'inhibition des JAK dans ces cas est inconnu.
• +La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents d'affection pulmonaire chronique, car ils peuvent être plus sensibles aux infections. Des cas de pneumopathies interstitielles (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés dans des études cliniques ou après la mise sur le marché chez des patients traités par Xeljanz, un inhibiteur des Janus kinases (JAK). Toutefois, le rôle de l'inhibition des JAK dans ces cas est inconnu.
• -Des cas de réactivation virale ont été rapportés sous traitement par DMARD, et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex. herpès zoster) sont survenus lors des études cliniques sur Xeljanz. Les effets de Xeljanz sur la réactivation d'une hépatite virale chronique sont inconnus. Les patients positifs pour l'hépatite B ou C avaient été exclus de ces études cliniques. Avant le début du traitement par tofacitinib, il faut procéder à un examen de dépistage de l'hépatite B et C. Lors d'une infection d'hépatite B ou C chronique, le traitement par tofacitinib ne doit pas être utilisé. Les porteurs du virus de l'hépatite B qui ont besoin d'un traitement par tofacitinib doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement ainsi que plusieurs mois après la fin du traitement à la recherche de signes et de symptômes de réactivation d'une infection à HBV. En cas d'apparition d'une réactivation de l'hépatite B, le traitement par tofacitinib doit être arrêté et un traitement efficace antiviral instauré accompagné de mesures de soutien appropriées.
• +Des cas de réactivation virale ont été rapportés sous traitement par DMARD, et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex. herpès zoster) sont survenus lors des études cliniques sur Xeljanz. Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients ayant été traités par Xeljanz. Les effets de Xeljanz sur la réactivation d'une hépatite virale chronique sont inconnus. Les patients positifs pour l'hépatite B ou C avaient été exclus de ces études cliniques. Avant le début du traitement par tofacitinib, il faut procéder à un examen de dépistage de l'hépatite B et C. Lors d'une infection d'hépatite B ou C chronique, le traitement par tofacitinib ne doit pas être utilisé. Les porteurs du virus de l'hépatite B qui ont besoin d'un traitement par tofacitinib doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement ainsi que plusieurs mois après la fin du traitement à la recherche de signes et de symptômes de réactivation d'une infection à HBV. En cas d'apparition d'une réactivation de l'hépatite B, le traitement par tofacitinib doit être arrêté et un traitement efficace antiviral instauré accompagné de mesures de soutien appropriées.
• -Un taux d'incidence de 0.13 événement pour 100 annéespatients a été observé lors des études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, menées chez des patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun lymphome n'est survenu. Dans les études d'extension à long terme, le taux d'incidence des lymphomes s'élevait à 0.09 événement pour 100 années-patients.
• +Un taux d'incidence de 0.13 événement pour 100 annéespatients a été observé lors des études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, menées chez des patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun lymphome n'est survenu. Dans l'étude à long terme A3921024, il y a eu un cas de lymphome parmi 1'123 patients sous Xeljanz 5 mg 2× par jour (taux d'incidence de 0.02, IC à 95% 0.00-0.12) et 8 cas parmi 3'358 patients sous Xeljanz 10 mg 2× par jour (taux d'incidence 0.07, IC à 95% 0.03-0.13). La majorité de ces 9 lymphomes était apparue sous Xeljanz en combinaison avec des DMARD.
• +Hypersensibilité
• +Des réactions telles que des angiœdèmes et de l'urticaire, reflétant une hypersensibilité médicamenteuse, ont été observées chez des patients ayant reçu Xeljanz. Certains cas étaient graves. Beaucoup de ces cas sont apparus chez des patients présentant des antécédents d'allergies multiples. En cas d'hypersensibilité grave, le traitement par Xeljanz doit être immédiatement arrêté, tandis que l'origine potentielle ou les raisons de la réaction font l'objet d'une évaluation.
• -Les données suivantes proviennent de 6 études multicentriques en double aveugle et contrôlées incluant au total 3'200 patients traités par Xeljanz.
• -Au total, 6'194 patients (phase 1, 2, 3 et études d'extension à long terme) ont été traités par différentes doses de Xeljanz pendant une durée moyenne de 3.13 ans, avec une exposition médicamenteuse cumulée totale de 19'405.8 années-patients sur la base de plus de 8 années d'exposition continue à Xeljanz.
• +Les données suivantes proviennent de 6 études multicentriques en double aveugle et contrôlées incluant au total 3’200 patients traités par Xeljanz.
• +Au total, 6’194 patients (phase 1, 2, 3 et études d’extension à long terme) ont été traités par différentes doses de Xeljanz pendant une durée moyenne de 3.13 ans, avec une exposition médicamenteuse cumulée totale de 19’405.8 années-patients sur la base de plus de 8 années d’exposition continue à Xeljanz.
• -Le taux d'interruptions de l'étude en raison d'effets indésirables était de 3.8%, la cause la plus fréquente étant des infections (herpès zoster, pneumonie).
• +Le taux d’interruptions de l’étude en raison d’effets indésirables était de 3.8%, la cause la plus fréquente étant des infections (herpès zoster, pneumonie).
• -Les données suivantes proviennent de 2 études multicentriques contrôlées en double aveugle incluant au total 474 patients traités par Xeljanz. Tous les patients devaient être traités par une dose stable d'un csDMARD (la majorité a reçu du méthotrexate [78.2%]). Une autre étude clinique à long terme, menée en ouvert, incluait 680 patients qui avaient préalablement participé à l'une des deux études cliniques contrôlées en double aveugle.
• -Parmi les 783 patients ayant reçu Xeljanz lors d'études cliniques, 665 patients ont été traités pendant 6 mois ou plus, dont 437 patients pendant un an ou plus, et parmi ceux-ci, 44 patients pendant 24 mois ou plus.
• +Les données suivantes proviennent de 2 études multicentriques contrôlées en double aveugle incluant au total 474 patients traités par Xeljanz. Tous les patients devaient être traités par une dose stable d’un csDMARD (la majorité a reçu du méthotrexate [78.2%]). Une autre étude clinique à long terme, menée en ouvert, incluait 680 patients qui avaient préalablement participé à l’une des deux études cliniques contrôlées en double aveugle.
• +Parmi les 783 patients ayant reçu Xeljanz lors d’études cliniques, 665 patients ont été traités pendant 6 mois ou plus, dont 437 patients pendant un an ou plus, et parmi ceux-ci, 44 patients pendant 24 mois ou plus.
• -Le taux d'interruption de l'étude en raison d'effets indésirables était de 3.2%; l'infection ayant le plus fréquemment causé une interruption de l'étude était la sinusite.
• -Les effets indésirables les plus fréquents lors de polyarthrite rhumatoïde et d'arthrite psoriasique étaient les infections graves.
• +Le taux d’interruption de l’étude en raison d’effets indésirables était de 3.2%; l’infection ayant le plus fréquemment causé une interruption de l’étude était la sinusite.
• +Les effets indésirables les plus fréquents lors de polyarthrite rhumatoïde et d’arthrite psoriasique étaient les infections graves.
• -Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et, en fonction de leur fréquence, selon les catégories suivantes:
• -«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes et, en fonction de leur fréquence, selon les catégories suivantes:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1’000), «rares» (<1/1’000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10’000).
• -Occasionnels: tumeur solides, lymphomes, cancer cutané non mélanocytaire (NMSC).
• +Occasionnels: tumeur solide, lymphome, cancer cutané non mélanocytaire (NMSC).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse (des réactions telles qu’angiœdème et urticaire ont été observées).
• +
• -Fréquents: hyperlipidémie, augmentation du taux sanguin de cholestérol, gain pondéral, dyslipidémie.
• -Occasionnels: augmentation des lipoprotéines de basse densité, déshydratation.
• +Fréquents: hyperlipidémie, cholestérol sanguin augmenté, gain pondéral, dyslipidémie.
• +Occasionnels: lipoprotéines de faible densité augmentées, déshydratation.
• -Occasionnels: augmentation du taux de créatinine.
• +Occasionnels: créatinine sanguine augmentée.
• -Fréquents: arthralgie, augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, douleurs musculosquelettiques.
• +Fréquents: arthralgie, créatinine phosphokinase sanguine augmentée, douleur musculosquelettique.
• -Occasionnels: augmentation du taux de gamma glutamyl transférase, tests hépatique anormal, stéatose hépatique, augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubine sanguine.
• -Troubles généraux
• +Occasionnels: gamma glutamyl transférase augmentée, test hépatique anormal, stéatose hépatique, transaminases augmentées, bilirubine sanguine augmentée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse (des réactions telles qu’angiœdème et urticaire ont été observées).
• -Occasionnels: hyperlipidémie, déshydratation, augmentation du taux sanguin de cholestérol.
• +Occasionnels: hyperlipidémie, déshydratation, cholestérol sanguin augmenté.
• -Occasionnels: augmentation du taux de créatinine.
• +Occasionnels: créatinine sanguine augmentée.
• -Fréquents: augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, arthralgie.
• +Fréquents: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, arthralgie.
• -Fréquents: augmentation du taux de gamma glutamyl transférase.
• -Occasionnels: stéatose hépatique, tests hépatiques anormaux, augmentation des transaminases.
• -Troubles généraux
• +Fréquents: gamma glutamyl transférase augmentée.
• +Occasionnels: stéatose hépatique, test hépatique anormal, transaminases augmentées.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 3 mois d'exposition pour 0 patient sous placebo et 3 patients (0.4 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg ou 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.4 (-0.05, 0.85) événement par 100 années-patient pour le groupe sous les deux posologies quotidiennes de 2× 5 mg et 10 mg de Xeljanz moins le placebo.
• -Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 24 mois d'exposition pour 11 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg de Xeljanz et pour 13 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les doses de Xeljanz (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.09 (-0.45, 0.63) événement par 100 années-patient pour le groupe sous 2× 10 mg par jour moins 2× 5 mg de Xeljanz par jour. Cinq de ces pathologies tumorales étaient des lymphomes survenus chez des patients traités par Xeljanz sur une période de 0 à 24 mois, dont 2 cas recevant 2× 5 mg par jour et 3 cas recevant 2× 10 mg par jour.
• -Les pathologies tumorales les plus fréquemment observées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études d'extension à long terme et d'autres études cliniques incluaient le cancer du poumon et le cancer du sein, des lymphomes, des mélanomes, le cancer colorectal, le cancer de la prostate, le cancer du col de l'utérus, le cancer de l'endomètre, le cancer de l'estomac, le cancer de la vessie, le cancer de la thyroïde, le cancer du rein, le cancer de l'ovaire et des métastases avec tumeur primaire inconnue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans de rares cas, d'autres pathologies tumorales comme le cancer du pancréas ont été observées dans des études cliniques et après la mise sur le marché.
• -Dans la population de sécurité atteinte d'arthrite psoriasique et issue des 2 études cliniques contrôlées de phase 3 et de l'étude d'extension à long terme (783 patients atteints d'arthrite psoriasique), le taux d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.63 patient avec des événements pour 100 années-patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 3 mois d’exposition pour 0 patient sous placebo et 3 patients (0.4 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg ou 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) s’élevait à 0.4 (-0.05, 0.85) événement par 100 années-patient pour le groupe sous les deux posologies quotidiennes de 2× 5 mg et 10 mg de Xeljanz moins le placebo.
• +Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 24 mois d’exposition pour 11 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg de Xeljanz et pour 13 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les doses de Xeljanz (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) s’élevait à 0.09 (-0.45, 0.63) événement par 100 années-patient pour le groupe sous 2× 10 mg par jour moins 2× 5 mg de Xeljanz par jour. Cinq de ces pathologies tumorales étaient des lymphomes survenus chez des patients traités par Xeljanz sur une période de 0 à 24 mois, dont 2 cas recevant 2× 5 mg par jour et 3 cas recevant 2× 10 mg par jour.
• +Les pathologies tumorales les plus fréquemment observées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études d’extension à long terme et d’autres études cliniques incluaient le cancer du poumon et le cancer du sein, des lymphomes, des mélanomes, le cancer colorectal, le cancer de la prostate, le cancer du col de l'utérus, le cancer de l'endomètre, le cancer de l’estomac, le cancer de la vessie, le cancer de la thyroïde, le cancer du rein, le cancer de l'ovaire et des métastases avec tumeur primaire inconnue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans de rares cas, d’autres pathologies tumorales comme le cancer du pancréas ont été observées dans des études cliniques et après la mise sur le marché.
• +Dans la population de sécurité atteinte d’arthrite psoriasique et issue des 2 études cliniques contrôlées de phase 3 et de l’étude d’extension à long terme (783 patients atteints d’arthrite psoriasique), le taux d’affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.63 patient avec des événements pour 100 années-patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× jour, l'incidence des NMSC (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.58 (0.31, 1.07) événement pour 100 années-patients. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2× par jour, elle était de 0.50 (0.26, 0.96) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées et d'études d'extension à long terme, l'incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.55 (0.45, 0.65) événement pour 100 années-patients.
• -Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une arthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× par jour, l'incidence des NMSC (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.00 (0.00, 2.39) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées et d'études d'extension à long terme, l'incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.51 (0.14, 1.30) événement pour 100 années-patients.
• +Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× jour, l’incidence des NMSC (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.58 (0.31, 1.07) événement pour 100 années-patients. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2× par jour, elle était de 0.50 (0.26, 0.96) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d’études contrôlées et d’études d’extension à long terme, l’incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.55 (0.45, 0.65) événement pour 100 années-patients.
• +Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une arthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2× par jour, l’incidence des NMSC (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.00 (0.00, 2.39) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d‘études contrôlées et d’études d’extension à long terme, l’incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.51 (0.14, 1.30) événement pour 100 années-patients.
• -Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif de la famille des JAK kinases (JAK1, JAK2, JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, TyK2). Au niveau cellulaire, là où la transmission des signaux par les kinases JAK est dépendante de la dimérisation des récepteurs, le tofacitinib inhibe préférentiellement la transmission des signaux par des hétérodimères des récepteurs JAK3 et/ou JAK1 avec une sélectivité fonctionnelle contre les récepteurs formés de dimères de JAK2. L'inhibition de JAK1 et de JAK3 par le tofacitinib a pour conséquence le blocage de la transmission des signaux par les récepteurs des cytokines disposant de cette chaîne gamma commune (récepteurs de l'IL-2, l'IL-4, l'IL-7, l'IL-9, l'IL-15 et de l'IL-21). Ces cytokines participent essentiellement à l'activation, la prolifération et la fonction des lymphocytes, provoquant ainsi une modulation de différents aspects de la réponse immunitaire. Par ailleurs, l'inhibition de JAK1 entraîne une diminution de la transmission des signaux par des cytokines inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IFN-γ. À des concentrations plus élevées, l'inhibition de la transmission des signaux JAK2 pourrait provoquer une inhibition de la transmission des signaux de l'érythropoïétine.
• +Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif de la famille des Janus kinases (JAK1, JAK2, JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, TyK2). Au niveau cellulaire, là où la transmission des signaux par les Janus kinases est dépendante de la dimérisation des récepteurs, le tofacitinib inhibe préférentiellement la transmission des signaux par des hétérodimères des récepteurs JAK3 et/ou JAK1 avec une sélectivité fonctionnelle contre les récepteurs formés de dimères de JAK2. L'inhibition de JAK1 et de JAK3 par le tofacitinib a pour conséquence le blocage de la transmission des signaux par les récepteurs des cytokines disposant de cette chaîne gamma commune (récepteurs de l'IL-2, l'IL-4, l'IL-7, l'IL-9, l'IL-15 et de l'IL-21). Ces cytokines participent essentiellement à l'activation, la prolifération et la fonction des lymphocytes, provoquant ainsi une modulation de différents aspects de la réponse immunitaire. Par ailleurs, l'inhibition de JAK1 entraîne une diminution de la transmission des signaux par des cytokines inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IFN-γ. À des concentrations plus élevées, l'inhibition de la transmission des signaux JAK2 pourrait provoquer une inhibition de la transmission des signaux de l'érythropoïétine.
• -Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~38 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~83x plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~11 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• -Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rattes chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~187x plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2× par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2× par jour (correspondant à ~1.1 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2× par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
• +Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/j (correspondant à ~38 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/j (l'AUC de la substance non liée était ~83× plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~11 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• +Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rattes chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/j (l'AUC de la substance non liée était ~187× plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2× par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2× par jour (correspondant à ~1.1 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2× par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
• +Stabilité
• +
• -LLD V036
• +LLD V038