• -Principe actif: Ceftarolinum fosamilum ut Ceftarolinum fosamilum monoacetas monohydricum.
• -Excipient: L-arginine.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion, chaque flacon contient 600 mg de ceftaroline fosamil.
• +Principes actifs
• +Ceftarolinum fosamilum ut Ceftarolinum fosamilum monoacetas monohydricum.
• +Excipients
• +L-arginine.
• -Zinforo est indiqué chez les patients à partir de 2 mois dans le traitement des infections suivantes, causées de façon certaine ou fortement probable par de telles bactéries connues pour être sensibles (voir «Propriétés/Effets»):
• +Zinforo est indiqué chez les patients à partir de 2 mois dans le traitement des infections suivantes, causées de façon certaine ou fortement probable par des bactéries connues pour être sensibles (voir «Propriétés/Effets»):
• -Il est donc conseillé que la définition de l'indication et l'initiation du traitement par Zinforo aient lieu à l'hôpital, sous la direction d'un spécialiste.
• -On ne dispose pas de données sur le traitement des ulcères artériels et associés au diabète au niveau du pied, le traitement des brûlures ou le traitement de pneumonies à SARM.
• +Il est donc conseillé de définir l'indication et d'initier le traitement par Zinforo à l'hôpital, sous la direction d'un spécialiste.
• +Il n'existe pas d'expérience sur le traitement des ulcères du pied artériels et diabétiques, le traitement des brûlures ou le traitement de pneumonies dues à un SARM.
• -Les posologies recommandées mentionnées dans les tableaux 1 et 2 s'appliquent aux patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) >50 ml/min. Chez les patients présentant une ClCr ≤50 ml/min, voir «Instructions spéciales pour la posologie».
• +Les posologies recommandées mentionnées dans les tableaux 1 et 2 s'appliquent aux patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) >50 ml/min. Chez les patients présentant une ClCr ≤50 ml/min, voir «Instructions posologiques particulières».
• -Infection Dose Fréquence Durée de perfusion
• -cSSTI 600 mg Toutes les 12 h 60 min
• -CAP 600 mg Toutes les 12 h 60 min
• +Infection Dose Fréquence Durée de perfusiona)
• +cSSTI 600 mg Toutes les 12 h 5-60 min
• +CAP 600 mg Toutes les 12 h 5-60 min
• +a) La durée de perfusion à privilégier est de 60 minutes, car elle a été évaluée dans les études de phase III. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées plus fréquemment sous perfusion de 5 minutes (2/12 vs 0/12 cas) et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Âge Dose Maximale Fréquence Durée de perfusion
• -≥2 ans 12 mg/kg 400 mg Toutes les 8 h 60 min
• -≥2 mois à <2 ans 8 mg/kg 400 mg Toutes les 8 h 60 min
• +Âge Dose Maximale Fréquence Durée de perfusiona
• +≥2 ans 12 mg/kg 400 mg Toutes les 8 h 5-60 min
• +≥2 mois à <2 ans 8 mg/kg 400 mg Toutes les 8 h 5-60 min
• +a La durée de perfusion à privilégier est de 60 minutes, car elle a été évaluée dans les études de phase III. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées plus fréquemment sous perfusion de 5 minutes (2/12 vs 0/12 cas) et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).
• +Durée de la perfusion
• +Conformément aux études de phase III, la durée de perfusion à privilégier des doses standard chez l'adulte et l'enfant est de 60 minutes. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées à une incidence accrue (2/12 vs 0/12) par rapport à la perfusion de 60 minutes, et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients qui présentent une fonction rénale réduite
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est considérée comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Infection Clairance de la créatininea (ml/min) Dose Fréquence Durée de perfusion
• -cSSTI et CAP >30 à ≤50 400 mg Toutes les 12 h 60 min
• -≥15 à ≤30 300 mg Toutes les 12 h 60 min
• -Insuffisance rénale terminale (endstage renal disease, ESRD), y compris hémodialyseb 200 mg Toutes les 12 h 60 min
• +Infection Clairance de la créatininea)(ml/min) Dose Fréquence Durée de perfusionc)
• +cSSTI et CAP >30 à ≤50 400 mg Toutes les 12 h 5-60 min
• +≥15 à ≤30 300 mg Toutes les 12 h 5-60 min
• +Insuffisance rénale terminale (endstage renal disease, ESRD), y compris hémodialyseb) 200 mg Toutes les 12 h 5-60 min
• -a calculée selon la formule de Cockcroft-Gault
• -b La ceftaroline est hémodialysable. De ce fait, Zinforo doit être administré après l'hémodialyse les jours d'hémodialyse.
• +a) calculée selon la formule de Cockcroft-Gault
• +b) La ceftaroline est hémodialysable. De ce fait, Zinforo doit être administré après l'hémodialyse les jours d'hémodialyse.
• +c) La durée de perfusion à privilégier est de 60 minutes, car elle a été évaluée dans les études de phase III. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées plus fréquemment sous perfusion de 5 minutes (2/12 vs 0/12 cas), et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Clairance de la créatininea (ml/min) Dose Maximale Fréquence Durée de perfusion
• ->30 à ≤50 8 mg/kg 300 mg Toutes les 8 h 60 min
• -≥15 à ≤30 6 mg/kg 200 mg Toutes les 8 h 60 min
• +Clairance de la créatininea) (ml/min) Dose Maximale Fréquence Durée de perfusionb)
• +>30 à ≤50 8 mg/kg 300 mg Toutes les 8 h 5-60 min
• +≥15 à ≤30 6 mg/kg 200 mg Toutes les 8 h 5-60 min
• -a calculée selon la formule de Schwartz
• -Il n'existe pas de données suffisantes chez les enfants de moins de 2 ans présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, permettant de recommander une posologie.
• -Il n'existe pas de données suffisantes chez les enfants de moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à <18 ans ayant un poids corporel <33 kg atteints d'insuffisance rénale terminale (end stage renal disease, ESRD) permettant de recommander une posologie.
• -Patients qui présentent une fonction hépatique réduite
• -Aucune adaptation posologique n'est considérée comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +a) calculée selon la formule de Schwartz
• +b) La durée de perfusion à privilégier est de 60 minutes, car elle a été évaluée dans les études de phase III. La durée de perfusion la plus courte, correspondant à 5 minutes, repose sur une étude de phase I menée chez des adultes dans laquelle des phlébites locales ont été observées plus fréquemment sous perfusion de 5 minutes (2/12 vs 0/12 cas), et sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il n'existe pas de données suffisantes pour permettre de recommander une posologie chez les enfants de moins de 2 ans présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.
• +Il n'existe pas de données suffisantes pour permettre de recommander une posologie chez les enfants de moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à <18 ans ayant un poids corporel <33 kg atteints d'insuffisance rénale terminale (end stage renal disease, ESRD).
• -Patients pédiatriques
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Zinforo chez les enfants de moins de 2 mois n'ont pas été étudiés. Pour l'utilisation chez les enfants à partir de 2 mois, voir les tableaux 2 et 4 ci-dessus.
• -Préparation de la solution de perfusion et compatibilité
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Zinforo chez les enfants de moins de 2 mois n'ont pas été étudiées. Pour l'utilisation chez les enfants à partir de 2 mois, voir les tableaux 2 et 4 ci-dessus.
• +Préparation de la solution pour perfusion et compatibilité
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Hypersensibilité immédiate et sévère (p.ex. réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (p.ex. pénicillines ou carbapénèmes).
• +Hypersensibilité immédiate et sévère (par ex. réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par ex. pénicillines ou carbapénèmes).
• -Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales sont possibles (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -Les patients présentant un antécédent d'hypersensibilité aux céphalosporines, pénicillines ou autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à la ceftaroline fosamil. Avant le début d'un traitement par Zinforo, le patient doit être questionné en détail sur la survenue éventuelle de réactions d'hypersensibilité à des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines par le passé. De plus, Zinforo est contre-indiqué chez les patients présentant un antécédent d'hypersensibilité immédiate et sévère (p.ex. réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (voir «Contre-indication»).
• +Des réactions d'hypersensibilité sévères et occasionnellement fatales sont possibles (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Les patients présentant un antécédent d'hypersensibilité aux céphalosporines, pénicillines ou autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à la ceftaroline fosamil. Avant le début d'un traitement par Zinforo, le patient doit être questionné en détail sur la survenue éventuelle de réactions d'hypersensibilité à des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines par le passé. Si le patient présente un antécédent de réaction d'hypersensibilité immédiate et sévère (par ex. réaction anaphylactique) à un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, la ceftaroline fosamil ne doit pas être administrée (voir «Contre-indications»).
• -Des colites associées aux antibactériens et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées quasi avec tous les antibiotiques, aussi avec Zinforo. Leur sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez des patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de ceftaroline fosamil (voir «Effets indésirables»). Dans ce cas, l'arrêt de Zinforo et l'utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, devront être envisagés. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués lors de diarrhée sévère.
• -Patients avec des antécédents de crises convulsives
• -Des crises convulsives ont été observées au cours d'études toxicologiques chez l'animal, à des taux équivalents à 7-25 fois les valeurs de Cmax de ceftaroline chez l'homme (voir «Données précliniques»). L'expérience issue des études cliniques avec la ceftaroline chez les patients avec des antécédents de crises convulsives est très limitée. Par conséquent, Zinforo doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
• +Des colites liées à un antibiotique et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées pratiquement avec tous les antibiotiques, et ainsi également avec Zinforo. Leur sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez des patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de ceftaroline fosamil (voir «Effets indésirables»). Dans ce cas, l'arrêt de Zinforo et l'instauration de mesures de soutien en même temps que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, devront être envisagés. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués lors de diarrhée sévère.
• +Patients présentant des antécédents de convulsions
• +Des convulsions ont été observées au cours d'études toxicologiques chez l'animal, à des taux équivalents à 7-25 fois les valeurs de Cmax de ceftaroline chez l'homme (voir «Données précliniques»). L'expérience issue des études cliniques avec la ceftaroline chez les patients présentant des antécédents de convulsions est limitée. Par conséquent, Zinforo doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
• -Un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut devenir positif lors d'un traitement par céphalosporines. L'incidence des séroconversions de TDA sous Zinforo était de 11.2% dans les cinq études de phase III poolées chez des patients adultes (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) et de 32.3% dans les études avec 600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures. Aucune hémolyse n'a été observée chez les patients ayant développé un TDA positif sous traitement de ceftaroline fosamil. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par céphalosporines incluant Zinforo ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zinforo.
• +Un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut se révéler positif lors d'un traitement par céphalosporines. L'incidence des séroconversions de TDA sous Zinforo était de 11.2% dans les cinq études de phase III cumulées chez des patients adultes (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) et de 32.3% dans les études avec 600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures. Aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant obtenu un TDA positif sous traitement par la ceftaroline fosamil. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par des céphalosporines, y compris Zinforo, ne peut être exclue. Cette éventualité devra être étudiée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zinforo.
• -Des surinfections peuvent survenir comme pour les autres antibiotiques.
• +Des surinfections peuvent survenir comme avec les autres antibiotiques.
• -Il n'y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement de la pneumonie communautaire dans les groupes de patients suivants: les immunodéprimés, les patients présentant un sepsis sévère/un choc septique, les patients avec une maladie pulmonaire grave sous-jacente, ceux avec un index de sévérité des pneumonies PORT de classe V et/ou une pneumonie communautaire nécessitant une ventilation à l'admission, les pneumonies communautaires dues au S. aureus résistant à la méticilline ou les patients nécessitant des soins intensifs. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients.
• -Il n'y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous chez les groupes de patients suivants: les immunodéprimés, les patients présentant un sepsis sévère/un choc septique, des fasciites nécrosantes ou des abcès périrectaux et chez les patients avec des brûlures étendues et du 3ème degré. Il existe une expérience limitée dans le traitement des infections du pied chez le diabétique. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients.
• +Il n'existe aucune expérience sur la ceftaroline dans le traitement de la pneumonie communautaire dans les groupes de patients suivants: patients immunodéprimés, patients présentant un sepsis sévère/un choc septique, patients atteints d'une maladie pulmonaire grave sous-jacente, patients présentant un index de sévérité des pneumonies PORT de classe V et/ou une pneumonie communautaire nécessitant une ventilation à l'admission, les pneumonies communautaires dues au S. aureus résistant à la méticilline ou les patients nécessitant des soins intensifs. La prudence est de rigueur lors du traitement de tels patients.
• +Il n'existe aucune expérience sur la ceftaroline dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous chez les groupes de patients suivants: patients immunodéprimés, patients présentant un sepsis sévère/un choc septique, des fasciites nécrosantes ou des abcès périrectaux et chez les patients présentant des brûlures étendues et du 3e degré. Il existe une expérience limitée dans le traitement des infections du pied diabétique. La prudence est de rigueur lors du traitement de tels patients.
• -Le potentiel d'interaction de la ceftaroline avec les médicaments métabolisés par les enzymes P450 devrait être limité puisqu'elles ne sont ni inhibitrices ni inductrices des enzymes P450 in vitro. La ceftaroline n'est pas métabolisées par les enzymes P450 in vitro, de ce fait les inducteurs ou inhibiteurs des enzymes P450 co-administrés n'ont probablement pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ceftaroline.
• -In vitro, la ceftaroline n'est pas transportée par les pompes à efflux P-gp ou BCRP. Vu que la ceftaroline n'inhibe pas la P-gp, une interaction avec les substrats correspondants tels que p.ex. la digoxine est improbable. La ceftaroline est un faible inhibiteur de la BCRP; cet effet est toutefois trop faible pour jouer un rôle clinique. Des études in vitro ont montré que la ceftaroline n'est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs rénaux d'influx OCT2, OAT1 et OAT3; des interactions avec des médicaments inhibiteurs de la sécrétion rénale active (p.ex. probénécide) ou avec des médicaments substrats de ces transporteurs ne sont donc pas attendues.
• +Le potentiel d'interaction de la ceftaroline avec les médicaments métabolisés par les enzymes P450 devrait être faible puisque la ceftaroline n'est ni inhibitrice ni inductrice des enzymes P450 in vitro. La ceftaroline n'est pas métabolisée par les enzymes P450 in vitro; de ce fait, les inducteurs ou inhibiteurs des enzymes P450 co-administrés n'ont probablement pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ceftaroline.
• +In vitro, la ceftaroline n'est pas transportée par les pompes à efflux P-gp ou BCRP. Étant donné que la ceftaroline n'inhibe pas la P-gp, une interaction avec les substrats correspondants tels que p.ex. la digoxine est improbable. La ceftaroline est un faible inhibiteur de la BCRP; cet effet est toutefois trop faible pour jouer un rôle clinique. Des études in vitro ont montré que la ceftaroline n'est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs rénaux d'influx OCT2, OAT1 et OAT3; des interactions avec des médicaments inhibiteurs de la sécrétion rénale active (par ex. probénécide) ou avec des médicaments substrats de ces transporteurs ne sont donc pas attendues.
• -Les études in vitro ne démontraient aucun antagonisme lors de l'association de la ceftaroline avec d'autres antibiotiques généralement utilisés (p.ex. amikacine, azithromycine, aztréonam, daptomycine, lévofloxacine, linézolide, méropénème, tigécycline et vancomycine).
• +Études in vitro
• +Les études in vitro n'ont démontré aucun antagonisme lors de l'association de la ceftaroline avec d'autres antibiotiques fréquemment utilisés (par ex. amikacine, azithromycine, aztréonam, daptomycine, lévofloxacine, linézolide, méropénème, tigécycline et vancomycine).
• -Il n'y pas de données concernant l'utilisation de la ceftaroline chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal sur la toxicité pour la reproduction menées chez la rate et la lapine ne montraient pas d'effet délétère sur les descendants. Après administration du médicament pendant et après la gestation chez la rate, aucun effet n'a été constaté sur le poids à la naissance ou sur la croissance des descendants; une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés lorsque Zinforo était administré pendant la période d'organogenèse (voir «Données précliniques»). Zinforo ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et si les avantages potentiels prédominent par rapport au risque possible.
• +Il n'y pas de données cliniques concernant l'utilisation de la ceftaroline chez les femmes enceintes. Des études animales concernant la toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine n'ont pas montré d'effet délétère sur la progéniture. Après administration du médicament pendant et après la gestation chez la rate, aucun effet n'a été constaté sur le poids à la naissance ou sur la croissance de la progéniture; une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés lorsque Zinforo était administré pendant la période d'organogenèse (voir «Données précliniques»). Zinforo ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et si les avantages potentiels prédominent par rapport au risque possible.
• -L'excrétion de la ceftaroline dans le lait maternel chez la femme n'est pas connue. Vu que les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines passent dans le lait maternel, les mères allaitantes ne doivent être traitées par Zinforo que si le traitement est clairement indiqué. Si nécessaire, il est recommandé d'interrompre l'allaitement.
• +On ignore si la ceftaroline passe dans le lait maternel humain. Néanmoins, comme de nombreux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines passent dans le lait maternel, les mères allaitantes ne doivent être traitées par Zinforo que si le traitement est clairement indiqué. Si nécessaire, il est recommandé d'interrompre l'allaitement.
• -Aucune étude visant à évaluer l'influence sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Des effets indésirables (tels que sensations vertigineuses) susceptibles d'affecter la capacité à conduire ou à utiliser des machines peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).
• +Aucune étude visant à évaluer l'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables (tels que l'endormissement) susceptibles d'affecter la capacité à la conduite ou l'utilisation de machines peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).
• -Dans quatre études de phase III (2 études de cSSTI et deux études de CAP), 1'305 patients adultes ont été traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures).
• -Les incidences des effets indésirables survenus dans le cadre du traitement dans les études cumulées de phase III sur les cSSTI et sur les CAP étaient similaires dans les groupes sous ceftaroline et les groupes recevant le produit de comparaison (45.7% et 46.7%). Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥3% des patients sous ceftaroline, étaient des diarrhées, des céphalées, des nausées et un prurit.
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des essais cliniques menés avec Zinforo. Ils sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence se réfèrent aux effets indésirables rapportés dans le cadre des études cumulées de phase III sur les cSSTI et les CAP. Elles sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000).
• +Dans quatre études de phase III (2 études sur les cSSTI et deux études sur les CAP), un total de 1'305 patients adultes ont été traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures).
• +Les incidences des effets indésirables survenus dans le cadre du traitement dans les études cumulées de phase III sur les cSSTI et sur les CAP étaient similaires dans les groupes sous ceftaroline et les groupes recevant le produit de comparaison (45.7% et 46.7%, respectivement). Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥3% des patients sous ceftaroline, étaient diarrhées, céphalées, nausées et démangeaison.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques menés avec Zinforo. Ils sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence se réfèrent aux effets indésirables rapportés dans le cadre des études cumulées de phase III sur les cSSTI et les CAP. Elles sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000).
• -Occasionnel: colite à Clostridium difficile (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: colite à Clostridium difficile (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquent: positivité du test de Coombs direct (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnel: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, temps de prothrombine prolongé, temps de céphaline activée (TCA) prolongé, INR accru.
• -Rare: agranulocytose.
• +Très fréquents: positivité du test de Coombs direct (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: anémie, thrombopénie, leucopénie, neutropénie, temps de prothrombine augmenté, temps de céphaline activée (TCA) allongé, INR augmenté.
• +Rares: éosinophilie.
• +Rares: agranulocytose.
• -Occasionnel: hypersensibilité/anaphylaxie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: hypersensibilité/anaphylaxie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquent: céphalées, sensations vertigineuses.
• +Fréquents: céphalées, endormissement.
• -Fréquent: phlébite.
• +Fréquents: phlébite.
• -Fréquent: diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale.
• +Fréquents: diarrhée, nausée, vomissement, douleurs abdominales.
• -Fréquent: augmentation des transaminases.
• +Fréquents: transaminases augmentées.
• -Très fréquent: (dans la population asiatique; voir ci-dessous) éruption cutanée (18.5%)
• -Fréquent: éruption cutanée, prurit.
• -Occasionnel: urticaire.
• +Très fréquents: (dans la population asiatique; voir ci-dessous) rash cutané (18.5%).
• +Fréquents: rash cutané, démangeaison.
• +Occasionnels: urticaire.
• -Occasionnel: augmentation de la créatininémie.
• +Occasionnels: créatinine sanguine augmentée.
• -Fréquent: pyrexie, réactions au niveau du site de perfusion (érythème, phlébite, douleur).
• +Fréquents: pyrexie, réactions au niveau du site de perfusion (érythème, phlébite, douleur).
• -Les données de sécurité pour la population pédiatrique proviennent de deux études cliniques, dans lesquelles 227 patients pédiatriques au total âgés de 2 mois à <18 ans ont reçu Zinforo pour le traitement d'une cSSTI ou d'une CAP. Globalement, le profil de sécurité chez ces patients était similaire à celui des adultes. Une éosinophilie supplémentaire a été rapportée chez les patients pédiatriques présentant une cSSTI.
• -Dans une autre étude, des patients pédiatriques (n=29) présentant une CAP compliquée ont été traités par la ceftaroline. Là encore, aucune particularité n'a été observée en comparaison avec les résultats décrits ci-dessus chez les adultes.
• +Les données de sécurité pour la population pédiatrique proviennent de deux études cliniques, dans lesquelles 227 patients pédiatriques au total, âgés de 2 mois à <18 ans, ont reçu Zinforo pour le traitement d'une cSSTI ou d'une CAP. Globalement, le profil de sécurité chez ces patients était similaire à celui des adultes. Une éosinophilie a été rapportée en plus des autres effets chez les patients pédiatriques présentant une cSSTI.
• +Dans une autre étude, des patients pédiatriques (n=29) présentant une CAP compliquée ont été traités par la ceftaroline. Là encore, aucune particularité n'a été observée en comparaison des résultats décrits ci-dessus chez les adultes.
• -Une étude conduite en Asie chez 381 patients adultes avec CAP traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) montrait un profil de sécurité similaire à celui observé dans les études de phase III poolées menées dans les cSSTI et CAP.
• -Une étude additionnelle (COVERS) chez 506 patients adultes présentant une cSSTI a été conduite (600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures). Les effets indésirables les plus fréquents observés chez ≥3% des patients traités par Zinforo ont été les nausées, les céphalées et les éruptions cutanées. Le profil de sécurité était similaire à celui observé dans les études de phase III antérieures, à l'exception d'une plus grande incidence des séroconversions de TDA (voir «Mises en garde et précautions») et des éruptions cutanées chez les patients asiatiques.
• +Une étude conduite en Asie chez 381 patients adultes présentant une CAP et traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) montrait un profil de sécurité similaire à celui observé dans les études de phase III cumulées menées sur les cSSTI et la CAP.
• +Une autre étude (COVERS) chez 506 patients adultes présentant une cSSTI et traités par Zinforo a été conduite (600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures). Les effets indésirables les plus fréquents observés chez ≥3% des patients traités par Zinforo ont été les nausées, les céphalées et les rashes cutanés. Le profil de sécurité était similaire à celui observé dans les autres études de phase III, à l'exception d'une plus grande incidence des séroconversions de TDA (voir «Mises en garde et précautions») et des rashes cutanés (23/124 (18.5%) pour Zinforo versus 5/63 (7.9%) pour l'association vancomycine/aztréonam), ce qui a entraîné des arrêts précoces de l'étude plus fréquents chez les patients asiatiques ayant reçu Zinforo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Un surdosage relatif peut se produire en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Des données limitées chez des patients recevant des doses plus élevées que la posologie recommandée de Zinforo montrent des effets indésirables similaires à ceux observés chez les patients recevant les doses recommandées. Dans de tels cas, le traitement du surdosage devra suivre les pratiques médicales standard.
• -
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage relatif peut se produire en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Des données limitées chez des patients recevant des doses plus élevées que la posologie recommandée de Zinforo montrent des effets indésirables similaires à ceux observés chez les patients recevant les doses recommandées. Dans de tels cas, le traitement du surdosage devra suivre les pratiques médicales standard en vigueur.
• +Traitement
• +
• -Code ATC: J01DI02
• +Code ATC
• +J01DI02
• -Résistance
• +Mécanisme de résistance
• -1 Sensibilité déduite de la sensibilité à la benzyl-pénicilline.
• +1 Sensibilité déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline.
• -La prévalence d'une résistance accrue chez une espèce bactérienne donnée peut varier dans le temps et être différente d'une région géographique à l'autre. Il est souhaitable de disposer d'informations sur les résistances présentes dans la région, surtout pour le traitement des infections sévères. Il est recommandé de demander l'avis d'experts au besoin si la prévalence régionale suggère que le bénéfice du médicament pourrait être mis en question.
• +La prévalence d'une résistance acquise chez une espèce bactérienne donnée peut varier dans le temps et être différente d'une région géographique à l'autre. Il est souhaitable de disposer d'informations sur les résistances présentes dans la région, surtout pour le traitement des infections sévères. Il est recommandé de demander l'avis d'experts au besoin si la prévalence régionale suggère que le bénéfice du principe actif pourrait être mis en question.
• -L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes listées ci-dessous sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.
• +L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes listées ci-dessous sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.
• -·Staphylococcus aureus (incluant les souches résistantes à la méticilline)
• +·Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méticilline)
• -·Groupe des Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
• +·Groupe des Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
• -L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes bien que des études in vitro suggèrent qu'elles devraient être sensibles à la ceftaroline en l'absence de mécanisme de résistance acquis.
• +L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes bien que des études in vitro suggèrent qu'elles pourraient être sensibles à la ceftaroline en l'absence de mécanisme de résistance acquis.
• -1'396 adultes (âge médian de 48 ans) présentant une cSSTI confirmée ont été inclus au total. La majorité de ces patients présentait une cellulite profonde/étendue ou un abcès sévère. Les autres infections étaient entre autres des infections de plaies (plaies chirurgicales ou accidentelles), des morsures infectées, des brûlures ou des ulcères/infections des extrémités inférieures dans le cadre d'un diabète (DM) préexistant ou d'une maladie vasculaire périphérique (PVD) préexistante. Les principaux critères d'exclusion ont englobé des brûlures du troisième degré (ou affectant >5% de la surface corporelle), un pied diabétique ou un ulcère du pied survenu dans le cadre d'une PVD (et associé à une ostéomyélite), une immunosuppression, une septicémie sévère/un choc septique, une fasciite nécrosante et un abcès périrectal. Environ 46% des patients souffraient d'un DM préexistant et/ou d'une PVD préexistante et s'étaient présentés soit avec une bactériémie, soit avec un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS). La durée de traitement était de 5 à 21 jours (de 5 à 10 jours chez la majorité des patients).
• -La population mITT (population en intention de traiter modifiée) a inclus tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe auquel ils étaient assignés par randomisation. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population mITT ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et mITT (voir le tableau 5).
• +Au total, 1'396 adultes (âge médian de 48 ans) présentant une cSSTI confirmée ont été inclus. La majorité de ces patients présentait une cellulite profonde/étendue ou un abcès sévère. Les autres infections étaient entre autres des infections de plaies (plaies chirurgicales ou traumatiques), des morsures infectées, des brûlures ou des ulcères/infections des membres inférieures dans le cadre d'un diabète (DM) préexistant ou d'une maladie vasculaire périphérique (PVD) préexistante. Les principaux critères d'exclusion ont englobé des brûlures du troisième degré (ou affectant >5% de la surface corporelle), un pied diabétique ou un ulcère du pied survenu dans le cadre d'une PVD (et associé à une ostéomyélite), une immunosuppression, une septicémie sévère/un choc septique, une fasciite nécrosante et un abcès périrectal. Environ 46% des patients souffraient d'un DM préexistant et/ou d'une PVD préexistante ou s'étaient présentés soit avec une bactériémie, soit avec un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS). La durée de traitement était de 5 à 21 jours (de 5 à 10 jours chez la majorité des patients).
• +La population mITT (population en intention de traiter modifiée) a inclus tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude utilisé pour le groupe de traitement auquel ils étaient assignés par randomisation. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population mITT ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et mITT (voir le tableau 5).
• - Zinforo n/N (%) Vancomycine + aztréonam n/N (%) Différence entre les traitements (IC à 95%)
• + Zinforo n/N (%) Vancomycine + aztréonam n/N (%) Différence entre les traitements (IC à 95%)
• -Tableau 6: Réponse clinique par agent infectieux chez les patients microbiologiquement analysables des 2 études poolées de phase III sur les cSSTI
• +Tableau 6: Réponse clinique par agent infectieux chez les patients microbiologiquement analysables présentant des cSSTI (données des 2 études cumulées de phase III)
• +Infections compliquées de la peau et des tissus mous – Études pédiatriques
• +L'étude pédiatrique sur les cSSTI était une étude randomisée, contrôlée contre principe actif, en groupes parallèles menée chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois à <18 ans.
• +Au total, 163 enfants âgés de 2 mois à <18 ans présentant une cSSTI cliniquement documentée ont été inclus dans une étude randomisée, multicentrique, multinationale, contrôlée contre principe actif, en groupes parallèles afin de comparer la ceftaroline fosamil à la vancomycine ou à la céfazoline (avec association facultative d'aztréonam dans tous les cas). La durée du traitement était de 5 à 14 jours. Après le troisième jour d'étude, il était permis de passer à un traitement oral par céphalexine, clindamycine ou linézolide. La population mITT a inclus tous les patients qui avaient reçu une quantité quelconque du médicament à l'étude en présence d'un diagnostic confirmé de cSSTI.
• +L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérance de la ceftaroline fosamil. L'étude n'était pas conçue pour une analyse inférentielle comparative de l'efficacité, et aucun critère d'évaluation de l'efficacité n'a été identifié en tant que critère d'évaluation primaire.
• +Les taux de guérison cliniques lors de la visite de TOC (test of cure, 8 à 15 jours après la fin du traitement) étaient respectivement de 94.4% (101/107) sous ceftaroline fosamil et de 86.5% (45/52) pour le produit de comparaison dans la population mITT. La différence entre les traitements était de 7.9 (IC à 95% – 1.2, 20.2).
• +Des infections à Staphylococcus aureus étaient présentes chez 40.2% (aSASM 23.4%, bSARM 16.8%) des enfants dans le bras ceftaroline, contre 42.3% (aSASM 28.8%, bSARM 13.5%) dans le bras de comparaison.
• +aSASM = Staphylococcus aureus sensible à la méticilline
• +bSARM = Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
• -L'efficacité et la sécurité de Zinforo dans le traitement des CAP ont été démontrées dans 2 études identiques de phase III (FOCUS 1 et 2) dans lesquelles Zinforo a été examiné en comparaison avec la ceftriaxone.
• -Ces études ont inclus au total 1240 adultes nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes et symptômes cliniques d'une CAP. Les principaux critères d'exclusion ont englobé entre autres les infections par des germes présentant une résistance connue ou supposée à la ceftaroline et à la ceftriaxone (p.ex. germes atypiques ou Pseudomonas spp.). Les patients chez lesquels une infection à SARM était établie ou confirmée étaient également exclus à cause du manque d'efficacité de la ceftriaxone contre ces germes. En outre, l'étude a également exclu les patients immunosupprimés, les patients présentant une septicémie sévère/un choc septique et les patients atteints d'une maladie pulmonaire préexistante sévère. Environ 38% des patients présentaient un score PORT de IV et 30% souffraient d'une CAP sévère d'après les critères modifiés de l'ATS (American Thoracic Society). La majorité des patients (75%) souffrait d'un SRIS (syndrome de réponse inflammatoire systémique; précurseur d'une septicémie), dont 36% avec hypoxie, 19% avec épanchement pleural et 28% avec infiltrats multilobaires. Les comorbidités les plus fréquentes étaient une atteinte pulmonaire structurelle (~25%), un diabète (~15%), une insuffisance cardiaque (~33%) et une fonction rénale réduite (~50%; ClCr ≤80 ml/min). La durée du traitement était de 5 à 7 jours; 48% des patients avaient au moins 65 ans.
• -La population en intention de traiter modifiée pour l'analyse de l'efficacité (MITTE) a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe auquel ils étaient assignés par randomisation et qui appartenaient aux classes de risque PORT III ou IV. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population MITTE ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et MITTE (voir le tableau 7).
• +L'efficacité et la sécurité de Zinforo dans le traitement des CAP ont été démontrées dans 2 études de phase III (FOCUS 1 et 2) dans lesquelles Zinforo a été examiné en comparaison avec la ceftriaxone.
• +Ces études ont inclus au total 1'240 adultes nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes ou symptômes cliniques d'une CAP. Les principaux critères d'exclusion ont englobé entre autres les infections par des germes présentant une résistance connue ou supposée à la ceftaroline et à la ceftriaxone (par ex. germes atypiques ou Pseudomonas spp.). Les patients chez lesquels une infection à SARM était soupçonnée ou confirmée étaient également exclus à cause du manque d'efficacité de la ceftriaxone contre ces germes. En outre, l'étude a également exclu les patients immunosupprimés, les patients présentant un sepsis sévère/un choc septique et les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente sévère. Environ 38% des patients présentaient un score PORT de IV et 30% souffraient d'une CAP sévère d'après les critères modifiés de l'ATS (American Thoracic Society). La majorité des patients (75%) souffrait d'un SRIS (syndrome de réponse inflammatoire systémique; précurseur d'un sepsis), dont 36% avec hypoxie, 19% avec épanchement pleural et 28% avec infiltrats multilobaires. Les comorbidités les plus fréquentes étaient une affection pulmonaire structurelle (~25%), un diabète (~15%), une insuffisance cardiaque (~33%) et une insuffisance rénale (~50%; ClCr ≤80 ml/min). La durée du traitement était de 5 à 7 jours; 48% des patients avaient au moins 65 ans.
• +La population en intention de traiter modifiée pour l'analyse de l'efficacité (MITTE) a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe de traitement auquel ils étaient assignés par randomisation et qui appartenaient aux classes de risque PORT III ou IV. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population MITTE ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et MITTE (voir le tableau 7).
• -La réponse clinique constatée lors de la visite de TOC par germe d'infection chez les patients microbiologiquement analysables est présentée ci-dessous.
• -Tableau 8: Réponse clinique par germe d'infection chez les patients atteints d'une CAP qui étaient microbiologiquement analysables (données des 2 études poolées de phase III)
• +La réponse clinique constatée lors de la visite de TOC par germe d'infection chez les patients microbiologiquement analysables est présentée ci-dessous:
• +Tableau 8: Réponse clinique par germe d'infection chez les patients atteints d'une CAP qui étaient microbiologiquement analysables (données des 2 études cumulées de phase III)
• -Données pédiatriques
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ceftaroline dans la population pédiatrique âgée de 2 mois à <18 ans ont été évaluées dans deux études contrôlées contre principe actif en simple aveugle dans les indications de cSSTI (n=159; en comparaison avec la céfazoline ou la vancomycine) et de CAP (n=160; en comparaison avec la ceftriaxone) respectivement. Les taux de réponse sous ceftaroline étaient comparables à ceux des études avec des patients adultes et à ceux du comparateur correspondant. La tolérance correspondait également à celle observée chez les adultes.
• +Pneumonies communautaires (CAP) – Études pédiatriques
• +L'étude pédiatrique sur les CAP était une étude randomisée, contrôlée contre principe actif, en groupes parallèles menée chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois à <18 ans.
• +Au total, 161 enfants chez lesquels une CAP avait été diagnostiquée ont été inclus dans une étude randomisée, multicentrique, multinationale, contrôlée contre principe actif afin de comparer la ceftaroline fosamil et la ceftriaxone. Les patients nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes et symptômes cliniques d'une CAP, y compris une apparition aiguë ou l'aggravation de symptômes tels que toux, tachypnée, production d'expectorations, respiration bourdonnante, douleurs thoraciques, cyanose ou respiration difficile, ont été inclus dans l'étude. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. Après le troisième jour d'étude, il était permis de passer à un traitement oral par de l'amoxicilline-clavulanate. La population mITT a inclus tous les patients qui avaient reçu une quantité quelconque du médicament à l'étude en présence d'un diagnostic confirmé de CAP.
• +L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérance de la ceftaroline fosamil. L'étude n'était pas conçue pour une analyse inférentielle comparative de l'efficacité, et aucun critère d'évaluation de l'efficacité n'a été identifié en tant que critère d'évaluation primaire.
• +Les taux de guérison cliniques lors de la visite de TOC (test of cure, 8 à 15 jours après la dernière dose du médicament à l'étude) étaient respectivement de 87.9% (94/107) sous ceftaroline fosamil et de 88.9% (32/36) pour le produit de comparaison dans la population mITT. La différence entre les traitements était de -1.0 (IC à 95% – 11.5, 14.1).
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ceftaroline ont été étudiées dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle chez des patients asiatiques avec CAP (n=771; en comparaison avec la ceftriaxone) ou cSSTI (n=506). L'efficacité de la ceftaroline a ainsi pu être également démontrée dans cette population (taux de guérison clinique de 84.1% pour les CAP traitées par la ceftaroline et de 74.2% pour celles traitées par la ceftriaxone).
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ceftaroline ont été étudiées dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle chez des patients asiatiques présentant une CAP (n=771; en comparaison de la ceftriaxone) ou une cSSTI (n=506). L'efficacité de la ceftaroline a ainsi pu être également démontrée dans cette population (taux de guérison clinique de 84.1% pour les CAP traitées par la ceftaroline et de 74.2% pour celles traitées par la ceftriaxone).
• -La Cmax et l'ASC de la ceftaroline augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose pour les doses comprises entre 50 et 1000 mg. Aucune accumulation significative de ceftaroline n'a été observée après des perfusions intraveineuses multiples, chacune de 600 mg en l'espace de 60 minutes, administrées toutes les 12 heures pendant une période allant jusqu'à 14 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
• +Absorption
• +La Cmax et l'ASC de la ceftaroline augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose pour les doses comprises entre 50 et 1'000 mg. Aucune accumulation significative de ceftaroline n'a été observée après des perfusions intraveineuses multiples, chacune de 600 mg en l'espace de 60 minutes, administrées toutes les 12 heures pendant une période allant jusqu'à 14 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
• +L'exposition systémique (ASC), la T1/2 et la clairance de la ceftaroline étaient similaires après une dose de 600 mg de ceftaroline fosamil administrés toutes les 8 heures pendant 5 jours sous forme de perfusion de 5 minutes ou de 60 minutes à un volume de 50 ml chez les participants adultes sains. Pour les deux durées de perfusion, la Tmax de la ceftaroline était atteinte environ 5 minutes après la fin de la perfusion de ceftaroline fosamil. La Cmax moyenne (ET) de la ceftaroline était de 32.5 (4.82) mg/l pour la durée de perfusion de 5 minutes (n=11) et de 17.4 (3.87) mg/l pour la durée de perfusion de 60 minutes (n=12).
• +La Cmax moyenne (ET) de la ceftaroline fosamil (prodrogue) était de 24.1 (6.57) mg/l pour la durée de perfusion de 5 minutes (n=11) et de 2.53 (0.57) mg/l pour la durée de perfusion de 60 minutes (n=12). Après la fin de la perfusion, la ceftaroline fosamil était généralement mesurable dans le plasma pendant moins de 1 heure, qu'elle ait été administrée en l'espace de 5 minutes ou de 60 minutes. Cela montre une transformation rapide de la prodrogue en ceftaroline pour les deux durées de perfusion.
• +
• -La liaison de la ceftaroline aux protéines est faible (d'environ 20%) et il n'y a pas de distribution de ceftaroline dans les érythrocytes. Le volume médian de distribution de la ceftaroline à l'état d'équilibre chez des hommes adultes sains à la suite d'une dose unique intraveineuse de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarqué était de 20.3 l, c'est-à-dire similaire au volume de liquide extracellulaire.
• +La liaison de la ceftaroline aux protéines plasmatiques est faible (d'environ 20%) et il n'y a pas de distribution de ceftaroline dans les érythrocytes. Le volume médian de distribution de la ceftaroline à l'état d'équilibre chez des hommes adultes sains à la suite d'une dose unique intraveineuse de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée était de 20.3 l, c'est-à-dire similaire au volume de liquide extracellulaire.
• -La ceftaroline est principalement éliminée par les reins. La clairance rénale de la ceftaroline est quasiment égale ou légèrement inférieure au débit de filtration glomérulaire rénal; des études menées in vitro sur les transporteurs suggèrent que la sécrétion active ne contribue pas à l'élimination de la ceftaroline.
• +La ceftaroline est principalement éliminée par les reins. La clairance rénale de la ceftaroline est quasiment égale ou légèrement inférieure au débit de filtration glomérulaire rénal; des études menées in vitro sur les transporteurs suggèrent que la sécrétion active ne contribue pas à l'élimination rénale de la ceftaroline.
• -Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée chez des hommes adultes sains, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 6% dans les selles.
• +Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée chez des hommes adultes sains, environ 88% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 6% dans les selles.
• -Patients qui présentent une fonction rénale réduite
• -Après une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline fosamil, l'exposition systémique à la ceftaroline (ASC) chez les sujets adultes atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr >50 à ≤80 ml/min, n=6) et modérée (ClCr >30 à ≤50 ml/min, n=6) était plus élevée de 19% et 52%, respectivement, que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min, n=6). Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr >15 à ≤30 ml/min, n=6), l'ASC de la ceftaroline après une dose unique de 400 mg de ceftaroline fosamil avait doublé en comparaison avec les sujets présentant une fonction rénale normale (n=6). Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une ClCr ≤50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -400 mg de ceftaroline fosamil ont été administrés aux patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD, n=6) 4 heures avant ou 1 heure après l'hémodialyse (HD). Lors de la perfusion après l'HD, l'ASC était augmentée de 2.7 fois la valeur de celle des patients présentant une fonction rénale normale. La récupération moyenne de ceftaroline dans le dialysat après une HD de quatre heures correspondait à 21.6% de la dose administrée. Pour la posologie concernant les patients atteints d'ESRD, voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions spéciales pour la posologie».
• -Il n'existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique de la ceftaroline chez les patients pédiatriques présentant une fonction rénale réduite.
• -Patients qui présentent une insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique de la ceftaroline n'a pas été étudiée chez des patients insuffisants hépatiques. La ceftaroline ne semble pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique pertinent; aussi, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Patients pédiatriques
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de la ceftaroline n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. La ceftaroline ne semble pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique pertinent; aussi, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline fosamil, l'exposition systémique à la ceftaroline (ASC) chez les sujets adultes atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr >50 à ≤80 ml/min, n=6) et modérée (ClCr >30 à ≤50 ml/min, n=6) était plus élevée de 19% et 52%, respectivement, que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min, n=6). Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr >15 à ≤30 ml/min, n=6), l'ASC de la ceftaroline après une dose unique de 400 mg de ceftaroline fosamil avait doublé en comparaison avec les sujets présentant une fonction rénale normale (n=6). Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une ClCr ≤50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).
• +400 mg de ceftaroline fosamil ont été administrés aux patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD, n=6) 4 heures avant ou 1 heure après l'hémodialyse (HD). Lors de la perfusion après l'HD, l'ASC était augmentée de 2.7 fois la valeur de celle des patients présentant une fonction rénale normale. La récupération moyenne de ceftaroline dans le dialysat après une HD de quatre heures correspondait à 21.6% de la dose administrée. Pour la posologie concernant les patients atteints d'ESRD, voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières».
• +Il n'existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique de la ceftaroline chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +Après administration d'une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline, la pharmacocinétique chez les sujets âgés sains (≥65 ans) était similaire à celle des adultes jeunes sains (18-45 ans). Chez les sujets âgés, une augmentation faible de 33% de l'ASC0-∞ a été enregistrée, qui était principalement imputable aux modifications de la fonction rénale liées à l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).
• +Enfants et adolescents
• -Patients âgés
• -Après administration d'une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline, la pharmacocinétique chez les sujets âgés sains (≥65 ans) était similaire à celle des adultes jeunes sains (18-45 ans). Chez les sujets âgés, une augmentation faible de 33% de l'ASC0-∞ a été enregistrée, qui était principalement imputable aux modifications de la fonction rénale liées à l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Le rein était le principal organe cible pour la toxicité chez le singe et le rat. Les résultats histopathologiques ont révélé un dépôt de pigments et des inflammations de l'épithélium tubulaire. Les modifications observées au niveau des reins n'étaient pas réversibles, mais leur sévérité a régressé au bout d'une période de rétablissement de 4 semaines.
• +Le rein était le principal organe cible pour la toxicité chez le singe et le rat. Les résultats histopathologiques ont notamment révélé un dépôt de pigments et des inflammations de l'épithélium tubulaire. Les modifications observées au niveau des reins n'étaient pas réversibles, mais leur sévérité a régressé au bout d'une période de rétablissement de 4 semaines.
• -Parmi les autres observations toxicologiques importantes chez le rat et le singe, des modifications histopathologiques ont été rapportées au niveau de la vessie et de la rate.
• +Parmi les autres observations toxicologiques significatives chez le rat et le singe, des modifications histopathologiques ont été rapportées au niveau de la vessie et de la rate.
• -Toxicité pour la reproduction
• -Dans des études de reproduction sur des lapines en gestation, il est apparu que des expositions correspondant à une dose de 600 mg deux fois par jour chez l'homme ont entraîné une incidence accrue des cas d'angulation de l'os hyoïde chez les fœtus (une anomalie fréquente du squelette chez les fœtus de lapin). Chez le rat, on n'a observé aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal ou sur la fertilité. Après administration de Zinforo pendant la période d'organogenèse, une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études de reproduction sur des lapines en gestation, il est apparu que des expositions correspondant à une dose de 600 mg deux fois par jour chez l'homme ont entraîné une incidence accrue des cas d'angulation de l'os hyoïde chez les fœtus (une anomalie fréquente du squelette chez les fœtus de lapin). Chez le rat, on n'a observé aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal ni sur la fertilité. Après administration de Zinforo pendant la période d'organogenèse, une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés.
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Pendant un traitement aux céphalosporines, un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut donner un résultat positif (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant un traitement par des céphalosporines, un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut donner un résultat positif (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• -Après la dilution:
• -Une fois la solution intraveineuse préparée avec les diluants listés, elle doit être administrée dans les 6 heures suivant sa préparation. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pour une période maximale de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Une fois sortie du réfrigérateur et placée à température ambiante, la solution diluée doit être utilisé dans les 6 heures.
• -D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à des températures au-dessous de 30 °C.
• -Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu contre la lumière.
• -Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir sous «Stabilité».
• +Après la dilution
• +Une fois la solution pour perfusion préparée avec les diluants listés, elle doit être administrée dans les 6 heures suivant sa préparation. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pour une période maximale de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Une fois sortie du réfrigérateur et placée à température ambiante, la solution diluée doit être utilisée dans les 6 heures.
• +D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la reconstitution et la dilution se déroulent dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir «Stabilité» ci-dessus.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit ensuite être diluée juste avant l'utilisation. La solution reconstituée est jaune pâle et ne contient pas de particules.
• +La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et la solution reconstituée obtenue doit ensuite être diluée juste avant l'utilisation. La solution reconstituée est jaune pâle et ne contient pas de particules.
• -·Une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%), ou
• -·Une solution injectable de dextrose 50 mg/ml (5%), ou
• -·Une solution injectable de chlorure de sodium 4.5 mg/ml (0.45%) et de dextrose 25 mg/ml (2.5%) ou
• -·Du soluté de Ringer lactate.
• +·une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%), ou
• +·une solution injectable de dextrose 50 mg/ml (5%), ou
• +·une solution injectable de chlorure de sodium 4.5 mg/ml (0.45%) et de dextrose 25 mg/ml (2.5%) ou
• +·du soluté de Ringer lactate.
• -Le volume de perfusion chez les patients pédiatriques varie en fonction du poids de l'enfant. La concentration de la solution de perfusion pendant la préparation et l'administration ne doit pas excéder 12 mg/ml de ceftaroline fosamil.
• -Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir sous «Stabilité».
• +Le volume de perfusion chez les patients pédiatriques varie en fonction du poids de l'enfant. La concentration de la solution pour perfusion pendant la préparation et l'administration ne doit pas excéder 12 mg/ml de ceftaroline fosamil.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir «Stabilité».
• -Emballage à 10 flacons-ampoules [A].
• +Emballages à 10 flacons-ampoules [A].
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Février 2018.
• -LLD V009
• +Février 2020.
• +LLD V010