• -Zinforo est indiqué chez les patients adultes (âgés de ≥18 ans) dans le traitement des infections suivantes, causées de façon certaine ou fortement probable par des bactéries connues pour être sensibles (voir «Propriétés/Effets»):
• -·Infections compliquées de la peau et des tissus mous (complicated skin and soft tissue infections; cSSTI)
• -·Pneumonies communautaires (community-acquired pneumonia; CAP)
• +Zinforo est indiqué chez les patients à partir de 2 mois dans le traitement des infections suivantes, causées de façon certaine ou fortement probable par de telles bactéries connues pour être sensibles (voir «Propriétés/Effets»):
• +·infections compliquées de la peau et des tissus mous (complicated skin and soft tissue infections; cSSTI)
• +·pneumonies communautaires (community-acquired pneumonia; CAP)
• -La dose recommandée chez les patients âgés de 18 ans ou plus, est de 600 mg administrée toutes les 12 heures par perfusion intraveineuse de 60 minutes. La durée du traitement dépendra du type d'infection à traiter, de sa sévérité et de la réponse clinique du patient.
• -Doses et administrations recommandées selon le type d'infection:
• -Infection Dose Fréquence Durée de perfusion (minutes) Durée recommandée du traitement antimicrobien
• -Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) 600 mg Toutes les 12 heures 60 5 à 14 jours
• -Pneumonies communautaires (CAP) 600 mg Toutes les 12 heures 60 5 à 7 jours
• +Les posologies recommandées mentionnées dans les tableaux 1 et 2 s'appliquent aux patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) >50 ml/min. Chez les patients présentant une ClCr ≤50 ml/min, voir «Instructions spéciales pour la posologie».
• +Tableau 1: Adultes et adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant un poids corporel ≥33 kg
• +Infection Dose Fréquence Durée de perfusion
• +cSSTI 600 mg Toutes les 12 h 60 min
• +CAP 600 mg Toutes les 12 h 60 min
• +Tableau 2: Enfants âgés de 2 mois à <12 ans ainsi qu'adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant un poids corporel <33 kg.
• +Âge Dose Maximale Fréquence Durée de perfusion
• +≥2 ans 12 mg/kg 400 mg Toutes les 8 h 60 min
• +≥2 mois à <2 ans 8 mg/kg 400 mg Toutes les 8 h 60 min
• +
• +Durée du traitement
• +La durée de traitement recommandée est de 5 à 14 jours pour les cSSTI et de 5 à 7 jours pour les CAP.
• -Patients qui présentent une insuffisance rénale
• -Les ajustements posologiques suivants sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»):
• -Clairance de la créatininea (ml/min) estimée Posologie recommandée
• ->30 à ≤50 400 mg par voie intraveineuse (sur 60 minutes) toutes les 12 heures
• -≥15 à ≤30 300 mg par voie intraveineuse (sur 60 minutes) toutes les 12 heures
• -Insuffisance rénale terminale (endstage renal disease, ESRD), y compris hémodialyse b 200 mg par voie intraveineuse (sur 60 minutes) toutes les 12 heures
• +Patients qui présentent une fonction rénale réduite
• +La posologie doit être ajustée lorsque la clairance de la créatinine (ClCr) est ≤50 ml/min (voir les tableaux 3 et 4). La durée du traitement recommandée est la même que pour les patients présentant une ClCr >50 ml/min.
• +Il n'existe aucune donnée provenant d'études cliniques pour les enfants et adolescents présentant une ClCr <50 ml/min. Les posologies recommandées pertinentes sont basées uniquement sur une modélisation de la PK.
• +Tableau 3: Adultes et adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant un poids corporel ≥33 kg en cas de ClCr ≤50 ml/min
• +Infection Clairance de la créatininea (ml/min) Dose Fréquence Durée de perfusion
• +cSSTI et CAP >30 à ≤50 400 mg Toutes les 12 h 60 min
• +≥15 à ≤30 300 mg Toutes les 12 h 60 min
• +Insuffisance rénale terminale (endstage renal disease, ESRD), y compris hémodialyseb 200 mg Toutes les 12 h 60 min
• -Patients qui présentent une insuffisance hépatique
• +Tableau 4: Enfants âgés de 2 à <12 ans et adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant un poids corporel <33 kg en cas de ClCr ≤50 ml/min.
• +Clairance de la créatininea (ml/min) Dose Maximale Fréquence Durée de perfusion
• +>30 à ≤50 8 mg/kg 300 mg Toutes les 8 h 60 min
• +≥15 à ≤30 6 mg/kg 200 mg Toutes les 8 h 60 min
• +
• +a calculée selon la formule de Schwartz
• +Il n'existe pas de données suffisantes chez les enfants de moins de 2 ans présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, permettant de recommander une posologie.
• +Il n'existe pas de données suffisantes chez les enfants de moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à <18 ans ayant un poids corporel <33 kg atteints d'insuffisance rénale terminale (end stage renal disease, ESRD) permettant de recommander une posologie.
• +Patients qui présentent une fonction hépatique réduite
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Zinforo chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Zinforo chez les enfants de moins de 2 mois n'ont pas été étudiés. Pour l'utilisation chez les enfants à partir de 2 mois, voir les tableaux 2 et 4 ci-dessus.
• -Des colites associées aux antibactériens et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées quasi avec tous les antibiotiques, aussi avec Zinforo. Leur sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez des patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de ceftaroline fosamil (voir «Effets indésirables»). Dans ce cas, l'arrêt du traitement par Zinforo et l'utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, devront être envisagés. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués lors de diarrhée sévère.
• +Des colites associées aux antibactériens et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées quasi avec tous les antibiotiques, aussi avec Zinforo. Leur sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez des patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de ceftaroline fosamil (voir «Effets indésirables»). Dans ce cas, l'arrêt de Zinforo et l'utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, devront être envisagés. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués lors de diarrhée sévère.
• -Des crises convulsives ont été observées au cours d'études toxicologiques, à des taux équivalents à 7-25 fois les valeurs de Cmax de ceftaroline chez l'homme (voir «Donnés précliniques»). L'expérience issue des études cliniques avec la ceftaroline chez les patients avec des antécédents de crises convulsives est très limitée. Par conséquent, Zinforo doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
• +Des crises convulsives ont été observées au cours d'études toxicologiques chez l'animal, à des taux équivalents à 7-25 fois les valeurs de Cmax de ceftaroline chez l'homme (voir «Données précliniques»). L'expérience issue des études cliniques avec la ceftaroline chez les patients avec des antécédents de crises convulsives est très limitée. Par conséquent, Zinforo doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
• -Un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut devenir positif lors d'un traitement par céphalosporines. L'incidence des séroconversions de TDA chez les patients recevant du Zinforo était de 11.2% dans les cinq études de phase III poolées (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) et de 32.3% dans les études avec 600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures. Aucune hémolyse n'a été observée chez les patients ayant développé un TDA positif sous traitement de ceftaroline fosamil. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par céphalosporines incluant Zinforo ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zinforo.
• -Patients qui présentent une insuffisance rénale
• -Des ajustements posologiques sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr ≥15 à ≤50 ml/min) et une insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) y compris les patients sous hémodialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -
• +Un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut devenir positif lors d'un traitement par céphalosporines. L'incidence des séroconversions de TDA sous Zinforo était de 11.2% dans les cinq études de phase III poolées chez des patients adultes (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) et de 32.3% dans les études avec 600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures. Aucune hémolyse n'a été observée chez les patients ayant développé un TDA positif sous traitement de ceftaroline fosamil. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par céphalosporines incluant Zinforo ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zinforo.
• -Il n'y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous chez les groupes de patients suivants: les immunodéprimés, les patients présentant un sepsis sévère/un choc septique, des fasciites nécrosantes, des abcès périrectaux et chez les patients avec des brûlures étendues et du 3ème degré. Il existe une expérience limitée dans le traitement des infections du pied chez le diabétique. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients.
• +Il n'y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous chez les groupes de patients suivants: les immunodéprimés, les patients présentant un sepsis sévère/un choc septique, des fasciites nécrosantes ou des abcès périrectaux et chez les patients avec des brûlures étendues et du 3ème degré. Il existe une expérience limitée dans le traitement des infections du pied chez le diabétique. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients.
• -Aucune étude clinique d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec la ceftaroline.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Aucune étude clinique d'interaction pharmacocinétique médicamenteuse n'a été menée avec la ceftaroline.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Les études in vitro ne démontraient aucun antagonisme lors de l'association de la ceftaroline avec d'autres antibiotiques généralement utilisés (p.ex. amikacine, azithromycine, aztréonam, daptomycine, lévofloxacine, linézolide, méropénème, tigécycline et vancomycine).
• +
• -Il n'y pas de données concernant l'utilisation de la ceftaroline chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal avec ceftaroline fosamil menées chez la rate et la lapine ne montrent pas d'effet délétère en ce qui concerne la toxicité de reproduction. Après administration du médicament pendant et après la gestation chez la rate, aucun effet n'a été constaté sur le poids à la naissance ou sur la croissance des descendants; une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés lorsque Zinforo était administré pendant la période d'organogenèse (voir «Données précliniques»). Zinforo ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et si les avantages potentiels prédominent par rapport au risque possible.
• +Il n'y pas de données concernant l'utilisation de la ceftaroline chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal sur la toxicité pour la reproduction menées chez la rate et la lapine ne montraient pas d'effet délétère sur les descendants. Après administration du médicament pendant et après la gestation chez la rate, aucun effet n'a été constaté sur le poids à la naissance ou sur la croissance des descendants; une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés lorsque Zinforo était administré pendant la période d'organogenèse (voir «Données précliniques»). Zinforo ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et si les avantages potentiels prédominent par rapport au risque possible.
• -L'excrétion de la ceftaroline dans le lait maternel chez la femme n'est pas connue. Vu que les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines passent dans le lait maternel, les mères allaitantes ne doivent être traitées par Zinforo que si le traitement est clairement indiqué. Il est recommandé d'interrompre l'allaitement.
• +L'excrétion de la ceftaroline dans le lait maternel chez la femme n'est pas connue. Vu que les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines passent dans le lait maternel, les mères allaitantes ne doivent être traitées par Zinforo que si le traitement est clairement indiqué. Si nécessaire, il est recommandé d'interrompre l'allaitement.
• -Aucune étude visant à évaluer les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Des effets indésirables susceptibles d'affecter la capacité à conduire ou à utiliser des machines peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).
• +Aucune étude visant à évaluer l'influence sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Des effets indésirables (tels que sensations vertigineuses) susceptibles d'affecter la capacité à conduire ou à utiliser des machines peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).
• -Dans quatre études de phase III (2 études de cSSTI et deux études de CAP), 1305 patients adultes ont été traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures).
• -Les incidences des effets indésirables survenus dans le cadre du traitement dans les études cumulées de phase III sur les cSSTI et sur les CAP étaient similaires dans les groupes sous ceftaroline et les groupes recevant le produit de comparaison (45.7% et 46.7%). Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥3% des patients sous ceftaroline, ont été des diarrhées, des céphalées, des nausées et un prurit; ils étaient généralement d'une intensité légère ou modérée.
• -Etudes additionnelles de phase III
• -Une étude conduite en Asie chez 381 patients adultes avec CAP traités par Zinforo (600 mg administrés par perfusion de 60 minutes toutes les 12 heures) a montré que le profil de sécurité chez ces patients était similaire à celui observé dans les études de phase III poolées menées dans les cSSTI et CAP.
• -Une étude additionnelle (COVERS) chez 506 patients adultes présentant une cSSTI a été conduite (600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures). Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥3% des patients traités par Zinforo ont été les nausées, les céphalées et les éruptions cutanées. Le profil de sécurité était similaire à celui observé dans les études poolées de phase III antérieures, à l'exception d'une plus grande incidence d'éruptions cutanées chez les patients asiatiques (voir ci-dessous; très fréquent: 18.5%) et d'une plus grande incidence des séroconversions de TDA (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des essais cliniques menés avec Zinforo. Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence se réfèrent aux effets indésirables rapportés dans le cadre des études cumulées de phase III sur les cSSTI et les CAP. Elles sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000).
• +Dans quatre études de phase III (2 études de cSSTI et deux études de CAP), 1'305 patients adultes ont été traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures).
• +Les incidences des effets indésirables survenus dans le cadre du traitement dans les études cumulées de phase III sur les cSSTI et sur les CAP étaient similaires dans les groupes sous ceftaroline et les groupes recevant le produit de comparaison (45.7% et 46.7%). Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥3% des patients sous ceftaroline, étaient des diarrhées, des céphalées, des nausées et un prurit.
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des essais cliniques menés avec Zinforo. Ils sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence se réfèrent aux effets indésirables rapportés dans le cadre des études cumulées de phase III sur les cSSTI et les CAP. Elles sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000).
• -Occasionnel: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie.
• +Très fréquent: positivité du test de Coombs direct (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, temps de prothrombine prolongé, temps de céphaline activée (TCA) prolongé, INR accru.
• -Très fréquent: (dans la population asiatique) éruption cutanée (18.5%).
• +Très fréquent: (dans la population asiatique; voir ci-dessous) éruption cutanée (18.5%)
• -Investigations
• -Très fréquent: positivité du test de Coombs direct (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnel: temps de prothrombine prolongé, temps de céphaline activée (TCA) prolongé, INR accru.
• +Sécurité d'emploi chez les populations particulières
• +Population pédiatrique
• +Les données de sécurité pour la population pédiatrique proviennent de deux études cliniques, dans lesquelles 227 patients pédiatriques au total âgés de 2 mois à <18 ans ont reçu Zinforo pour le traitement d'une cSSTI ou d'une CAP. Globalement, le profil de sécurité chez ces patients était similaire à celui des adultes. Une éosinophilie supplémentaire a été rapportée chez les patients pédiatriques présentant une cSSTI.
• +Dans une autre étude, des patients pédiatriques (n=29) présentant une CAP compliquée ont été traités par la ceftaroline. Là encore, aucune particularité n'a été observée en comparaison avec les résultats décrits ci-dessus chez les adultes.
• +Patients asiatiques
• +Une étude conduite en Asie chez 381 patients adultes avec CAP traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) montrait un profil de sécurité similaire à celui observé dans les études de phase III poolées menées dans les cSSTI et CAP.
• +Une étude additionnelle (COVERS) chez 506 patients adultes présentant une cSSTI a été conduite (600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures). Les effets indésirables les plus fréquents observés chez ≥3% des patients traités par Zinforo ont été les nausées, les céphalées et les éruptions cutanées. Le profil de sécurité était similaire à celui observé dans les études de phase III antérieures, à l'exception d'une plus grande incidence des séroconversions de TDA (voir «Mises en garde et précautions») et des éruptions cutanées chez les patients asiatiques.
• -Comme pour d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il a été démontré que le pourcentage de temps avec des concentrations supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de ceftaroline pour la bactérie testée au cours de la période d'administration (%T >CMI) corrèle le mieux avec l'activité antimicrobienne de la ceftaroline.
• +Comme pour d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il a été démontré que le pourcentage de temps avec des concentrations supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de ceftaroline pour la bactérie testée au cours de la période d'administration (%T > CMI) corrèle le mieux avec l'activité antimicrobienne de la ceftaroline.
• -Interactions avec d'autres antibiotiques
• -Les études in vitro n'ont démontré aucun antagonisme lors de l'association de la ceftaroline avec d'autres antibiotiques généralement utilisés (p.ex. amikacine, azithromycine, aztréonam, daptomycine, lévofloxacine, linézolide, méropénème, tigécycline et vancomycine).
• -La prévalence d'une résistance accrue chez une espèce bactérienne donnée peut varier dans le temps et être différente d'une région géographique à l'autre. Il est souhaitable de disposer d'informations sur les résistances présentes dans la région, surtout pour le traitement des infections sévères. Il est recommandé de demander l'avis d'experts au besoin si la prévalence régionale suggère que l'utilité du médicament pourrait être mise en question.
• +La prévalence d'une résistance accrue chez une espèce bactérienne donnée peut varier dans le temps et être différente d'une région géographique à l'autre. Il est souhaitable de disposer d'informations sur les résistances présentes dans la région, surtout pour le traitement des infections sévères. Il est recommandé de demander l'avis d'experts au besoin si la prévalence régionale suggère que le bénéfice du médicament pourrait être mis en question.
• -L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes listées sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.
• +L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes listées ci-dessous sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.
• -Aucun cas de pneumonie communautaire due à un SARM n'a été inclus dans les études. Les données cliniques disponibles ne peuvent pas étayer l'efficacité de la ceftaroline vis-à-vis de souches de S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline.
• +Aucun cas de pneumonie communautaire due à un SARM n'a été inclus dans les études. Les données cliniques disponibles ne peuvent pas prouver l'efficacité de la ceftaroline vis-à-vis de souches de S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline.
• -1396 adultes (âge médian de 48 ans) présentant une cSSTI confirmée ont été inclus au total. La majorité de ces patients présentait une cellulite profonde/étendue ou un abcès sévère. Les autres infections étaient entre autres des infections de plaies (plaies chirurgicales ou accidentelles), des morsures infectées, des brûlures ou des ulcères/infections des extrémités inférieures dans le cadre d'un diabète (DM) préexistant ou d'une maladie vasculaire périphérique (PVD) préexistante. Les principaux critères d'exclusion ont englobé des brûlures du troisième degré (ou affectant >5% de la surface corporelle), un pied diabétique ou un ulcère du pied survenu dans le cadre d'une PVD (et associé à une ostéomyélite), une immunosuppression, une septicémie sévère/un choc septique, une fasciite nécrosante et un abcès périrectal. Environ 46% des patients souffraient d'un DM préexistant et/ou d'une PVD préexistante et s'étaient présentés soit avec une bactériémie, soit avec un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS). La durée de traitement était de 5 à 21 jours (de 5 à 10 jours chez la majorité des patients).
• -La population mITT (population en intention de traiter modifiée) a inclus tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe auquel ils étaient assignés par randomisation. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population mITT ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et mITT (voir le tableau ci-dessous).
• -Tableau 1: Taux de guérison clinique lors de la visite de TOC pour les études sur les cSSTI (populations CE et mITT) au bout de 5 à 21 jours de traitement
• +1'396 adultes (âge médian de 48 ans) présentant une cSSTI confirmée ont été inclus au total. La majorité de ces patients présentait une cellulite profonde/étendue ou un abcès sévère. Les autres infections étaient entre autres des infections de plaies (plaies chirurgicales ou accidentelles), des morsures infectées, des brûlures ou des ulcères/infections des extrémités inférieures dans le cadre d'un diabète (DM) préexistant ou d'une maladie vasculaire périphérique (PVD) préexistante. Les principaux critères d'exclusion ont englobé des brûlures du troisième degré (ou affectant >5% de la surface corporelle), un pied diabétique ou un ulcère du pied survenu dans le cadre d'une PVD (et associé à une ostéomyélite), une immunosuppression, une septicémie sévère/un choc septique, une fasciite nécrosante et un abcès périrectal. Environ 46% des patients souffraient d'un DM préexistant et/ou d'une PVD préexistante et s'étaient présentés soit avec une bactériémie, soit avec un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS). La durée de traitement était de 5 à 21 jours (de 5 à 10 jours chez la majorité des patients).
• +La population mITT (population en intention de traiter modifiée) a inclus tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe auquel ils étaient assignés par randomisation. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population mITT ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et mITT (voir le tableau 5).
• +Tableau 5: Taux de guérison clinique pour les cSSTI lors de la visite de TOC au bout de 5 à 21 jours de traitement
• -Tableau 2: Réponse clinique par agent infectieux chez les patients microbiologiquement analysables des 2 études intégrées de phase III sur les cSSTI
• +Tableau 6: Réponse clinique par agent infectieux chez les patients microbiologiquement analysables des 2 études poolées de phase III sur les cSSTI
• -Ces études ont inclus au total 1240 adultes nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes et symptômes cliniques d'une CAP. Les principaux critères d'exclusion ont englobé entre autres les infections par des germes présentant une résistance connue ou supposée à la ceftaroline et à la ceftriaxone (p.ex. germes atypiques ou Pseudomonas spp.). Les patients chez lesquels une infection à SARM était établie ou confirmée étaient également exclus à cause du manque d'efficacité de la ceftriaxone contre ces germes. En outre, l'étude a également exclu les patients immunosupprimés, les patients présentant une septicémie sévère/un choc septique et les patients atteints d'une maladie pulmonaire préexistante sévère. Environ 38% des patients présentaient un score PORT de IV et 30% souffraient d'une CAP sévère d'après les critères modifiés de l'ATS (American Thoracic Society). La majorité des patients (75%) souffrait d'un SRIS, dont 36% avec hypoxie, 19% avec épanchement pleural et 28% avec infiltrats multilobaires. Les comorbidités les plus fréquentes étaient une atteinte pulmonaire structurelle (~ 25%), un diabète (~ 15%), une insuffisance cardiaque (~ 33%) et une insuffisance rénale (~ 50%; ClCr ≤80 ml/min). La durée du traitement était de 5 à 7 jours; 48% des patients avaient au moins 65 ans.
• -La population en intention de traiter modifiée pour l'analyse de l'efficacité (MITTE) a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe auquel ils étaient assignés par randomisation et qui appartenaient aux classes de risque PORT III ou IV. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population MITTE ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et MITTE (voir le tableau ci-dessous).
• -Tableau 3: Taux de guérison clinique lors de la visite de TOC au bout de 5 à 7 jours de traitement dans les 2 études de phase III sur les CAP
• +Ces études ont inclus au total 1240 adultes nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes et symptômes cliniques d'une CAP. Les principaux critères d'exclusion ont englobé entre autres les infections par des germes présentant une résistance connue ou supposée à la ceftaroline et à la ceftriaxone (p.ex. germes atypiques ou Pseudomonas spp.). Les patients chez lesquels une infection à SARM était établie ou confirmée étaient également exclus à cause du manque d'efficacité de la ceftriaxone contre ces germes. En outre, l'étude a également exclu les patients immunosupprimés, les patients présentant une septicémie sévère/un choc septique et les patients atteints d'une maladie pulmonaire préexistante sévère. Environ 38% des patients présentaient un score PORT de IV et 30% souffraient d'une CAP sévère d'après les critères modifiés de l'ATS (American Thoracic Society). La majorité des patients (75%) souffrait d'un SRIS (syndrome de réponse inflammatoire systémique; précurseur d'une septicémie), dont 36% avec hypoxie, 19% avec épanchement pleural et 28% avec infiltrats multilobaires. Les comorbidités les plus fréquentes étaient une atteinte pulmonaire structurelle (~25%), un diabète (~15%), une insuffisance cardiaque (~33%) et une fonction rénale réduite (~50%; ClCr ≤80 ml/min). La durée du traitement était de 5 à 7 jours; 48% des patients avaient au moins 65 ans.
• +La population en intention de traiter modifiée pour l'analyse de l'efficacité (MITTE) a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe auquel ils étaient assignés par randomisation et qui appartenaient aux classes de risque PORT III ou IV. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population MITTE ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et MITTE (voir le tableau 7).
• +Tableau 7: Taux de guérison clinique pour les CAP lors de la visite de TOC au bout de 5 à 7 jours de traitement
• -Tableau 4: Réponse clinique par germe d'infection chez les patients atteints d'une CAP qui étaient microbiologiquement analysables (données des 2 études intégrées de phase III)
• +Tableau 8: Réponse clinique par germe d'infection chez les patients atteints d'une CAP qui étaient microbiologiquement analysables (données des 2 études poolées de phase III)
• -De plus, une étude multicentrique randomisée en double aveugle incluant au total 771 patients adultes avec un diagnostic de CAP a été conduite en Asie afin de comparer Zinforo (600 mg administrés par perfusion i.v. de 60 minutes toutes les 12 heures) et la ceftriaxone (2 g administrés par perfusion i.v. de 30 minutes toutes les 24 heures). La durée de traitement était de 5 à 7 jours. Le critère primaire était la non infériorité des taux de guérison clinique du traitement par ceftaroline en comparaison avec la ceftriaxone lors de la visite de TOC dans la population CE des patients adultes hospitalisés atteints de CAP (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence des taux de réponse au traitement [ceftaroline - ceftriaxone] supérieure à -10%).
• -La non infériorité de ceftaroline 600 mg par rapport à ceftriaxone 2 g a été prouvée aussi bien dans les populations CE que MITT (tableaux 5 et 6). En se basant sur les critères préalablement définis (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence des taux de réponse supérieure à 0%), la non infériorité de ceftaroline 600 mg par rapport à ceftriaxone 2 g a aussi été démontrée en Asie chez les patients adultes CAP classes de risque PORT III/IV.
• -Tableau 5: Réponse clinique lors de la visite de TOC – Non infériorité (population CE)
• - Nombre de patients (%)
• -Réponse clinique Ceftaroline (N=258) Ceftriaxone (N=240) Différence IC 95% pour la différence
• -Guérison clinique 217 (84.1) 178 (74.2) 9.9 (2.8, 17.1)
• -Echec clinique 41 (15.9) 62 (25.8)
• -
• -Tableau 6: Réponse clinique lors de la visite de TOC (population mITT)
• -Population Réponse clinique Ceftaroline n (%) Ceftriaxone n (%) Différence IC 95% pour la différence
• -MITT n 381 382
• - Réponse clinique 305 (80.1) 256 (67.0) 13 (6.8, 19.2)
• - Echec clinique 53 (13.9) 91 (23.8)
• - Non évaluable 23 (6.0) 35 (9.2)
• -
• -Tableau 7: Taux de guérison clinique par agent infectieux chez les patients CAP microbiologiquement analysables (données de l'étude CAP asiatique)
• -Agent infectieux Zinforo n/N (%) Ceftriaxone n/N (%)
• -Germes à Gram positif
• -Streptococcus pneumoniae 19/22 (86.4) 13/15 (86.7)
• -Staphylococcus aureus (uniquement souches sensibles à la méticilline) 4/4 (100.0) 2/4 (50.0)
• -Germes à Gram négatif
• -Haemophilus influenzae 11/12 (91.7) 6/7 (85.7)
• -Haemophilus parainfluenzae 0/0 4/6 (66.7)
• -Escherichia coli 3/3 (100.0) 5/6 (83.3)
• -Klebsiella pneumoniae 11/14 (78.6) 12/16 (75.0)
• -
• +Données pédiatriques
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ceftaroline dans la population pédiatrique âgée de 2 mois à <18 ans ont été évaluées dans deux études contrôlées contre principe actif en simple aveugle dans les indications de cSSTI (n=159; en comparaison avec la céfazoline ou la vancomycine) et de CAP (n=160; en comparaison avec la ceftriaxone) respectivement. Les taux de réponse sous ceftaroline étaient comparables à ceux des études avec des patients adultes et à ceux du comparateur correspondant. La tolérance correspondait également à celle observée chez les adultes.
• +Efficacité chez les patients asiatiques
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ceftaroline ont été étudiées dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle chez des patients asiatiques avec CAP (n=771; en comparaison avec la ceftriaxone) ou cSSTI (n=506). L'efficacité de la ceftaroline a ainsi pu être également démontrée dans cette population (taux de guérison clinique de 84.1% pour les CAP traitées par la ceftaroline et de 74.2% pour celles traitées par la ceftriaxone).
• -Sur des échantillons cumulés de microsomes hépatiques humains, une faible métabolisation de la ceftaroline a été observée, indiquant ainsi que la ceftaroline n'est pas métabolisée par les enzymes P450 hépatiques.
• +Sur des échantillons cumulés de microsomes hépatiques humains, une faible métabolisation de la ceftaroline a été observée, indiquant ainsi que la ceftaroline n'est pas métabolisée par les enzymes CYP450 hépatiques.
• -La ceftaroline est principalement éliminée par les reins. La clairance rénale de la ceftaroline est quasiment égale ou légèrement inférieure au débit de filtration glomérulaire rénal; des études menées in vitro sur les transporteurs indiquent que la sécrétion active ne contribue pas à l'élimination de la ceftaroline.
• +La ceftaroline est principalement éliminée par les reins. La clairance rénale de la ceftaroline est quasiment égale ou légèrement inférieure au débit de filtration glomérulaire rénal; des études menées in vitro sur les transporteurs suggèrent que la sécrétion active ne contribue pas à l'élimination de la ceftaroline.
• -Patient qui présentent une insuffisance rénale
• -Des ajustements posologiques sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr >15 à ≤50 ml/min) et une insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD), y compris les patients sous hémodialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients qui présentent une fonction rénale réduite
• +Après une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline fosamil, l'exposition systémique à la ceftaroline (ASC) chez les sujets adultes atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr >50 à ≤80 ml/min, n=6) et modérée (ClCr >30 à ≤50 ml/min, n=6) était plus élevée de 19% et 52%, respectivement, que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min, n=6). Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr >15 à ≤30 ml/min, n=6), l'ASC de la ceftaroline après une dose unique de 400 mg de ceftaroline fosamil avait doublé en comparaison avec les sujets présentant une fonction rénale normale (n=6). Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une ClCr ≤50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +400 mg de ceftaroline fosamil ont été administrés aux patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD, n=6) 4 heures avant ou 1 heure après l'hémodialyse (HD). Lors de la perfusion après l'HD, l'ASC était augmentée de 2.7 fois la valeur de celle des patients présentant une fonction rénale normale. La récupération moyenne de ceftaroline dans le dialysat après une HD de quatre heures correspondait à 21.6% de la dose administrée. Pour la posologie concernant les patients atteints d'ESRD, voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions spéciales pour la posologie».
• +Il n'existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique de la ceftaroline chez les patients pédiatriques présentant une fonction rénale réduite.
• -La pharmacocinétique de la ceftaroline n'a pas été étudiée chez des patients insuffisants hépatiques. La ceftaroline ne semble pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif; aussi, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la posologie n'est donc recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -Patients âgés
• -La pharmacocinétique de la ceftaroline suite à l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de Zinforo était similaire chez les sujets âgés sains (≥65 ans) et chez les adultes sains plus jeunes (de 18 à 45 ans). Une augmentation de 33% de l'ASC0-∞ a été observée dans la population âgée. Cette augmentation était principalement imputable aux modifications de la fonction rénale liées à l'âge. Aucun ajustement posologique de Zinforo n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min.
• +La pharmacocinétique de la ceftaroline n'a pas été étudiée chez des patients insuffisants hépatiques. La ceftaroline ne semble pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique pertinent; aussi, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -La sécurité et l'efficacité d'un traitement par Zinforo chez patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +La pharmacocinétique de la ceftaroline a été étudiée chez des patients âgés de 12 à 17 ans (n=7) ayant une fonction rénale normale après l'administration d'une dose unique de 8 mg/kg de Zinforo (ou 600 mg si le poids corporel était >75 kg). Chez ces patients, la Cmax moyenne et l'ASC étaient réduites de 10% et 23% en comparaison avec les sujets adultes sains après une dose unique de 600 mg.
• +Dans une analyse cinétique de la population, la pharmacocinétique de la ceftaroline chez des patients âgés de 2 mois à <18 ans était similaire à celle des patients adultes compte tenu du poids corporel et des changements pubertaires.
• +Patients âgés
• +Après administration d'une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline, la pharmacocinétique chez les sujets âgés sains (≥65 ans) était similaire à celle des adultes jeunes sains (18-45 ans). Chez les sujets âgés, une augmentation faible de 33% de l'ASC0-∞ a été enregistrée, qui était principalement imputable aux modifications de la fonction rénale liées à l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Toxicité juvénile
• +L'administration en bolus intraveineux de ceftaroline fosamil (jusqu'à une dose maximale de 270 mg/kg/jour) à des ratons 7 à 20 jours après la naissance a été bien tolérée. L'âge des jeunes rats au moment de l'administration est comparable à l'âge de la population pédiatrique cible. Chez les jeunes rats, des modifications au niveau des reins ont été observées sans toutefois affecter la fonction rénale. Les reins étant un organe cible chez les rats adultes, on ne peut exclure un lien avec l'administration de la ceftaroline fosamil. L'exposition plasmatique correspondant à la dose maximale était deux fois plus importante que celle observée chez les patients pédiatriques.
• +Le volume de perfusion chez les patients pédiatriques varie en fonction du poids de l'enfant. La concentration de la solution de perfusion pendant la préparation et l'administration ne doit pas excéder 12 mg/ml de ceftaroline fosamil.
• -Août 2017.
• -LLD V001
• +Février 2018.
• +LLD V002