• -La co-administration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à faible marge thérapeutique ou dont la clairance est fortement dépendante de CYP3A et pour lesquels les concentrations plasmatiques élevées, sont associés à des évènements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée, De même, la co-administration de médicaments qui sont de puissants inducteurs de CYP3A est contre-indiquée, car il est possible d'aboutir à une perte de la réponse virologique et à une éventuelle résistance à Stribild. La co-administration des médicaments suivants (liste non exhaustive) est contre-indiquée (voir «Interactions»):
• +La co-administration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à faible marge thérapeutique ou dont la clairance est fortement dépendante de CYP3A et pour lesquels les concentrations plasmatiques élevées, sont associés à des évènements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. De même, la co-administration de médicaments qui sont de puissants inducteurs de CYP3A est contre-indiquée, car il est possible d'aboutir à une perte de la réponse virologique et à une éventuelle résistance à Stribild. La co-administration des médicaments suivants (liste non exhaustive) est contre-indiquée (voir «Interactions»):
• -La co-administration de Stribild et de corticostéroïdes (toutes voies d'administration incluses) métabolisés par le CYP3A peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes comme le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë/de défaillance surrénalienne peut également être accru après l'arrêt de l'association thérapeutique de Stribild et de ces corticostéroïdes.
• +La co-administration de Stribild et de corticostéroïdes (toutes voies d'administration incluses) métabolisés par le CYP3A peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes comme le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë/ de défaillance surrénalienne peut également être accru après l'arrêt de l'association thérapeutique de Stribild et de ces corticostéroïdes.
• -Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
• +Il existe un risque de transmission du VIH par voie sexuelle, lorsque le traitement par association d'antirétroviraux prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou le succès virologique ne peut pas être atteint et maintenu. Les résultats des études observationnelles montrent que lorsqu'un succès virologique est atteint et maintenu, il n'y a aucun risque de transmission par voie sexuelle.
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil peut en outre causer une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD).
• -Dans l'étude de phase 3 GS-US-236-0103, la BMD a été évaluée chez un sous-groupe de 120 patients (groupe Stribild n = 54; groupe atazanavir potentialisé par le ritonavir [ATV/r] plus emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil [FTC/TDF] n = 66). Les baisses moyennes de la BMD, exprimées en pourcentage, entre l'initiation du traitement et la semaine 144, étaient comparables dans le groupe Stribild et le groupe ATV/r+FTC/TDF au niveau du rachis lombaire (-1,43% contre -3,68% respectivement) et de la hanche (-2,83% contre -3,77% respectivement). Dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des fractures osseuses ont été observées chez 27 patients (3,9%) du groupe Stribild, 8 patients (2,3%) du groupe éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) et 19 patients (5,4%) du groupe ATV/r+FTC/TDF.
• -Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines chez des patients infectés par le VIH, comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la BMD au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la BMD au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la BMD au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté ou il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
• -Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au fumarate de ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.
• -En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées un avis médical adéquat doit être demandé.
• +Dans l'étude de phase 3 GS-US-236-0103, la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD) a été évaluée chez un sous-groupe de 120 patients (groupe Stribild n = 54; groupe atazanavir potentialisé par le ritonavir [ATV/r] plus emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil [FTC/TDF] n = 66). Les baisses moyennes de la BMD, exprimées en pourcentage, entre l'initiation du traitement et la semaine 144, étaient comparables dans le groupe Stribild et le groupe ATV/r+FTC/TDF au niveau du rachis lombaire (-1,43% contre -3,68% respectivement) et de la hanche (-2,83% contre -3,77% respectivement). Dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des fractures osseuses ont été observées chez 27 patients (3,9%) du groupe Stribild, 8 patients (2,3%) du groupe éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) et 19 patients (5,4%) du groupe ATV/r+FTC/TDF.
• +Une diminution de la BMD a été observée sous le ténofovir disoproxil dans des études cliniques randomisées contrôlées d'une durée allant jusqu'à 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB (voir «Effets indésirables»). Ces diminutions de la BMD se sont généralement améliorées après l'arrêt du traitement.
• +Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au fumarate de ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose ou ayant des antécédents de fractures.
• +En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées, un avis médical adéquat doit être demandé.
• -Les interactions entre les principes actifs de Stribild et les médicaments co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation de, «↓» une diminution de, «↔» pas de modification, «t.i.d.» signifie trois fois par jour, «b.i.d.» deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec les principes actifs de Stribild administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Stribild.
• +Les interactions entre les principes actifs de Stribild et les médicaments potentiellement co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous (dans lequel l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [geometric leastsquares mean, GLSM] se situant dans les limites d'équivalence prédéfinies «↔», au-dessus «↑» ou en dessous «↓»; une valeur de 1,00 correspond à l'absence de modification des paramètres pharmacocinétiques, «t.i.d.» signifie trois fois par jour, «b.i.d.» deux fois par jour, «q.d.» une fois par jour et «q.o.d.» tous les 2 jours). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Stribild ou les principes actifs de Stribild (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil) seuls et/ou en association, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Stribild.
• -On ne sait pas si l'elvitégravir et le cobicistat sont excrétés dans le lait maternel. Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir et le cobicistat sont excrétés dans le lait. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les nouveau-nés/enfants.
• -Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.
• +On ne sait pas si l'elvitégravir et le cobicistat sont excrétés dans le lait maternel. Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir et le cobicistat sont excrétés dans le lait. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les nouveau-nés/enfants. Stribild ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.
• -Les effets indésirables rapportés avec Stribild lors des études cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, ainsi que les effets indésirables survenus lors du traitement par emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux, provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d'organes et fréquence la plus élevée qui ait été observée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) ou rares (≥1/10 000, <1/1000).
• +Les effets indésirables rapportés avec Stribild lors des études cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, ainsi que les effets indésirables survenus lors du traitement par emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux, provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d'organes et fréquence la plus élevée qui ait été observée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100) ou rares (≥1/10 000, < 1/1000).
• +Fréquents: diminution de la densité minérale osseuse5
• +
• -Rares: ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)1,3,5, myopathie1,3
• +Rares: ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)1,3,6, myopathie1,3
• -Rares: nécrose tubulaire aiguë1, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)1,5, diabète insipide néphrogénique1
• +Rares: nécrose tubulaire aiguë1, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)1,6, diabète insipide néphrogénique1
• -5 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation pour l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil, mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil (n = 7319).
• +5 La fréquence de cet effet indésirable a été estimée sur la base des données de sécurité issues de plusieurs études cliniques menées avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir «Mises en garde et précautions».
• +6 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation pour l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil, mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil (n = 7319).
• -Les données d'efficacité de Stribild reposent sur l'analyse des données recueillies à la semaine 144 des 2 études randomisées de phase 3, activement controlées et en double aveugle (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) et menées chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement (n = 1408).
• +Les données d'efficacité de Stribild reposent sur l'analyse des données recueillies à la semaine 144 des 2 études randomisées de phase 3, controlées contre comparateur actif et en double aveugle (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) et menées chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement (n = 1408).
• -Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associées à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat.
• +Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associée à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat.
• -Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil à des doses supérieures ou égales aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme, conduites chez le rat, le chien et le singe, ont révélé des effets toxiques sur les os et les reins, ainsi qu'une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Le fumarate de ténofovir disoproxil était mutagène dans le test du lymphome in vitro chez la souris, tandis que le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames) a donné des résultats négatifs. Le test du micronoyau in vivo réalisé chez une souris mâle à des doses atteignant 2000 mg/kg de fumarate de ténofovir disoproxil était négatif. Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogenicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs du duodénum probablement liée à la concentration locale accrue dans le tractus gastro-intestinal du fait de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme à la base du développement de ces tumeurs chez la souris est incertain, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme. Dans les études de toxicité péri- et post-natales, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance à des doses toxiques pour la mère.
• +Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil à des doses supérieures ou égales aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme, conduites chez le rat, le chien et le singe, ont révélé des effets toxiques sur les os et les reins, ainsi qu'une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Le fumarate de ténofovir disoproxil était mutagène dans le test du lymphome in vitro chez la souris, tandis que le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames) a donné des résultats négatifs. Le test du micronoyau in vivo réalisé chez une souris mâle à des doses atteignant 2000 mg/kg de fumarate de ténofovir disoproxil était négatif. Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs du duodénum probablement liée à la concentration locale accrue dans le tractus gastro-intestinal du fait de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme du développement de ces tumeurs ne soit pas élucidé, il est peu probable que ces résultats d'études soient pertinents pour l'utilisation chez l'homme.
• +Dans les études de toxicité péri- et post-natales, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance à des doses toxiques pour la mère.
• -Décembre 2021
• +Juillet 2024