• -Principe actif: afliberceptum (protéine de fusion recombinante, fabriqué sur cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• -Excipients: natrii dihydrogenophosphas monohydricum, dinatrii phosphas heptahydricus, acidum citricum monohydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Concentré pour solution pour perfusion à 25 mg/ml.
• -Flacons perforables de 100 mg/4 ml et de 200 mg/8 ml d'aflibercept.
• +Principes actifs
• +Afliberceptum (protéine de fusion recombinante, fabriqué sur cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients
• +Natrii dihydrogenophosphas monohydricum, dinatrii phosphas heptahydricus, acidum citricum monohydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.
• -Ajustements de la dose
• -Arrêter le traitement par Zaltrap dans les cas suivants (voir «Mises en garde et précautions»):
• +Ajustement de la posologie / titration
• +Arrêter le traitement par Zaltrap dans les cas suivants (voir «Mises en garde et Précautions»):
• -·En cas de protéinurie ≥2 g/24 hr et reprendre quand la protéinurie est <2 g/24 hr. En cas de récidive, réduire la dose à 2 mg/kg.
• -·En cas de neutropénie <1,5× 109/l ou thrombocytopénie <75× 109/l, l'administration du traitement par Zaltrap/FOLFIRI doit être reportée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5× 109/l ou que le nombre de plaquettes soit ≥ à 75× 109/l.
• -Voir aussi «Mises en garde et précautions».
• +·En cas de protéinurie ≥2g/24hr et reprendre quand la protéinurie est <2g/24hr. En cas de récidive, réduire la dose à 2 mg/kg.
• +·En cas de neutropénie <1,5 x 109/l ou thrombocytopénie <75 x 109/l, l'administration du traitement par Zaltrap/FOLFIRI doit être reportée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5 x 109/l ou que le nombre de plaquettes soit ≥ à 75 x 109/l.
• +Voir aussi «Mise en garde et Précautions».
• -Populations particulières
• -Population pédiatrique
• -Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Zaltrap dans la population pédiatrique (voir «Propriétés/Effets»).
• -Sujets âgés
• -Aucun ajustement des doses de Zaltrap n'est nécessaire pour les sujets âgés. La survenue éventuelle d'une diarrhée et d'une déshydratation potentielle doit être surveillée étroitement chez les patients âgés.
• -Insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement des doses de Zaltrap n'est nécessaire pour les sujets âgés. La survenue éventuelle d'une diarrhée et d'une déshydratation potentielle doit être surveillée étroitement chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Zaltrap dans la population pédiatrique (voir «Propriétés/Effets»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Hémorragies:
• +Hémorragies
• -Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection:
• +Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection
• -Perforation gastro-intestinale:
• +Perforation gastro-intestinale
• -Formation de fistule:
• +Formation de fistule
• -Hypertension:
• +Hypertension
• -Evénements thromboemboliques artériels:
• +Evénements thromboemboliques artériels
• -Evénements thromboemboliques veineux:
• +Evénements thromboemboliques veineux
• -Protéinurie:
• -Des cas de protéinurie sévère, de syndrome néphrotique et de micro angiopathie thrombotique ont été observés chez les patients traités par aflibercept. L'évolution ou l'aggravation de la protéinurie au cours du traitement par aflibercept doit être surveillée au moyen d'une analyse par bandelette urinaire et d'une analyse du rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU). Il convient de pratiquer un prélèvement d'urine sur 24 heures chez les patients présentant un RPCU >1. L'administration d'aflibercept doit être suspendue si le dosage de la protéinurie est ≥2 grammes/24 heures et repris dès que la protéinurie est <2 grammes/24 heures. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit <2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une micro angiopathie thrombotique.
• -Neutropénie et complications neutropéniques:
• -Une incidence accrue de complications neutropéniques (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été rapportée chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI. La surveillance de l'hémogramme avec formule leucocytaire est recommandée lors de la visite initiale et avant l'instauration de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de Zaltrap/FOLFIRI doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5× 109/l (voir section «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation thérapeutique du G-CSF à la première apparition d'une neutropénie de grade ≥3 et la prophylaxie secondaire peuvent être envisagées chez les patients susceptibles de présenter un risque accru de complications neutropéniques.
• -Diarrhée et déshydratation:
• +Protéinurie
• +Des cas de protéinurie sévère, de syndrome néphrotique et de micro angiopathie thrombotique ont été observés chez les patients traités par aflibercept. L'évolution ou l'aggravation de la protéinurie au cours du traitement par aflibercept doit être surveillée au moyen d'une analyse par bandelette urinaire et d'une analyse du rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU). Il convient de pratiquer un prélèvement d'urine sur 24 heures chez les patients présentant un RPCU > 1. L'administration d'aflibercept doit être suspendue si le dosage de la protéinurie est ≥2 grammes/24 heures et repris dès que la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une micro angiopathie thrombotique.
• +Neutropénie et complications neutropéniques
• +Une incidence accrue de complications neutropéniques (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été rapportée chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI. La surveillance de l'hémogramme avec formule leucocytaire est recommandée lors de la visite initiale et avant l'instauration de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de Zaltrap/FOLFIRI doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5 x 109/l (voir section «Posologie / mode d'emploi»). L'utilisation thérapeutique du G-CSF à la première apparition d'une neutropénie de grade ≥3 et la prophylaxie secondaire peuvent être envisagées chez les patients susceptibles de présenter un risque accru de complications neutropéniques.
• +Diarrhée et déshydratation
• -Réactions d'hypersensibilité:
• +Réactions d'hypersensibilité
• -Retard de cicatrisation:
• +Retard de cicatrisation
• -Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ):
• -Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par Zaltrap. Plusieurs d'entre eux pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié, avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates par voie intraveineuse. Ce risque doit donc particulièrement être pris en considération lorsque Zaltrap et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle.
• +Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ)
• +Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par Zaltrap. Plusieurs d'entre eux, pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié, avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates par voie intraveineuse. Ce risque doit donc particulièrement être pris en considération lorsque Zaltrap et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle.
• -Chez les patients traités par Zaltrap et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent, si possible, être évitées (voir section «Effets indésirables»).
• -Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR):
• -des cas de Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies. Le SLPR peut se manifester par une altération de l'état mental, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles visuels.
• -Le diagnostic du SLPR est confirmé par un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un SLPR.
• -Utilisation intra vitréenne non recommandée:
• +Chez les patients traités par Zaltrap et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent, si possible, être évitées (voir section «effets indésirables»).
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
• +Des cas de Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies. Le SLPR peut se manifester par une altération de l'état mental, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles visuels. Le diagnostic du SLPR est confirmé par un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un SLPR.
• +Utilisation intra vitréenne non recommandée
• +Anévrismes et dissections d'artères
• +L'utilisation d'inhibiteurs du VEGF chez les patients avec ou sans hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant d'initier le traitement par Zaltrap, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• +Interactions pharmacocinétiques
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (≥5%) qui ont été supérieurs d'au moins 2% avec le traitement Zaltrap/FOLFIRI en comparaison au traitement placebo/FOLFIRI ont été, par ordre décroissant de fréquence, les suivantes: neutropénie (37%), diarrhées (19%), hypertension (19%), leucopénie (16%), stomatite (13%), fatigue (13%), infections (12.3%), protéinurie (8%) et asthénie (5%).
• +Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (≥5 %) qui ont été supérieurs d'au moins 2% avec le traitement Zaltrap/FOLFIRI en comparaison au traitement placebo/FOLFIRI ont été, par ordre décroissant de fréquence, les suivantes: neutropénie (37%), diarrhées (19%), hypertension (19%), leucopénie (16%), stomatite (13%), fatigue (13%), infections (12.3%), protéinurie (8%) et asthénie (5%).
• -La dose de Zaltrap a été modifiée (réductions et/ou omissions) chez 16,7% des patients. Des reports de cycle >7 jours ont eu lieu pour 59,7% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI.
• +La dose de Zaltrap a été modifiée (réductions et/ou omissions) chez 16,7% des patients. Des reports de cycle > 7 jours ont eu lieu pour 59,7% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI.
• -Les fréquences s'appliquent à tous les grades et sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000); fréquence non connue (estimation à partir des données disponibles impossible).
• +Les fréquences s'appliquent à tous les grades et sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1'000 à < 1/100); rare (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rare (< 1/10'000); fréquence non connue (estimation à partir des données disponibles impossible).
• -Fréquent: infections neutropéniques/sepsis (2,3%; G≥3: 1,5%); infection des voies urinaires (9,2%, G ≥3: 0,8%); rhinopharyngite (4,6% G≥3: 0%).
• +Fréquent: infections neutropéniques/sepsis (2,3%; G≥3: 1,5%); infection des voies urinaires (9,2 %, G ≥3: 0,8%); rhinopharyngite (4,6% G≥3: 0%).
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiatisnaux
• +Fréquence non connue: anévrisme et dissections artérielles.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Très fréquent : fatigue (47,8%; G ≥3: 12,6%), asthénie (18,3%; G ≥3: 5,1%).
• +Très fréquent: fatigue (47,8%; G ≥3: 12,6%), asthénie (18,3%; G ≥3: 5,1%).
• -Des fistules touchant des sites gastro-intestinaux ou non se sont formées chez des patients traités par Zaltrap. Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des fistules (sites anaux, entérovésicaux, entérocutanés, colovaginaux, intestinaux) ont été observées chez 9 patients sur 611 (1,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez 3 patients sur 605 (0,5%) traités par le régime placebo/FOLFIRI. Des fistules gastro-intestinales de grade 3 sont survenues chez 2 patients traités par Zaltrap (0,3%) et chez 1 patient recevant le placebo (0,2%).
• +Des fistules touchant des sites gastro-intestinaux ou non se sont formées chez des patients traités par Zaltrap. Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des fistules (sites anaux, entérovésicaux, entérocutanés, colovaginaux, intestinaux) ont été observées chez 9 patients sur 611 (1,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez 3 patients sur 605 (0,5 %) traités par le régime placebo/FOLFIRI. Des fistules gastro-intestinales de grade 3 sont survenues chez 2 patients traités par Zaltrap (0,3 %) et chez 1 patient recevant le placebo (0,2 %).
• -Les anticorps neutralisants contre Zaltrap peuvent se lier à la partie de l'aflibercept qui reconnait VEGF et potentiellement interagir avec les mêmes domaines des récepteurs cellulaires. Jusqu'à ce jour, l'expérience clinique est insuffisante pour faire une évaluation du risque.
• +Les anticorps neutralisants contre Zaltrap peuvent se lier à la partie de l'aflibercept qui reconnait VEGF et potentiellement interagir avec les mêmes domaines des récepteurs cellulaires. Jusqu'à ce jour, l'expérience clinique est insuffisante pour faire une évaluation du risque.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec Zaltrap. Aucune information sur la sécurité d'aflibercept administré à des posologies dépassant 7 mg/kg toutes les 2 semaines ou 9 mg/kg toutes les 3 semaines n'est disponible. Les événements indésirables les plus fréquemment observés à ce niveau posologique ont été similaires à ceux observés à la dose thérapeutique.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec Zaltrap.
• +Signes et symptômes
• +Aucune information sur la sécurité d'aflibercept administré à des posologies dépassant 7 mg/kg toutes les 2 semaines ou 9 mg/kg toutes les 3 semaines n'est disponible. Les événements indésirables les plus fréquemment observés à ce niveau posologique ont été similaires à ceux observés à la dose thérapeutique.
• +Traitement
• +
• -Code ATC: L01XX44
• +Code ATC
• +L01XX44
• -Pharmacodynamie
• +Pharmacodynamique
• -Efficacité et sécurité cliniques
• -L'efficacité et la sécurité de Zaltrap ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, préalablement traités avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine précédé ou non de bévacizumab (étude VELOUR). Au total, 1'226 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Zaltrap (N = 612; 4 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse d'une heure le jour 1) soit un placebo (N = 614), en association avec le 5-fluoro-uracile plus irinotécan [FOLFIRI: irinotécan 180 mg/m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 90 minutes et leucovorine (mélange racémique d-l) 400 mg/m² par perfusion intraveineuse de 2 heures simultanément le jour 1 à l'aide d'une tubulure en Y, suivis par le 5-FU 400 mg/m² par bolus intraveineux, puis le 5-FU 2'400 mg/m² par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures].
• -Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'efficacité principal a été la survie globale. L'assignation des traitements a été stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 ou 1 ou 2) et d'un traitement antérieur par le bévacizumab (oui ou non).
• -Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge, race, indice de performance ECOG et administration antérieure de bévacizumab). Chez les 1'226 patients randomisés dans l'étude, l'âge médian était de 61 ans, 58,6% étaient des hommes et 97,8% présentaient un indice de performance (IP) ECOG initial de 0 ou 1. En outre, parmi les 1'226 patients randomisés, respectivement 89,4% et 90,2% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI ont reçu préalablement une chimiothérapie d'association à base d'oxaliplatine dans le cadre d'une maladie métastatique ou avancée. Environ 10% des patients (respectivement 10,4% et 9,8% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI) ont reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure à base d'oxaliplatine et ont montré une progression après un délai inférieur ou égal à 6 mois après la réalisation de la chimiothérapie adjuvante. Les régimes à base d'oxaliplatine ont été administrés en association avec le bévacizumab chez 373 patients (30,4%).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de Zaltrap ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, préalablement traités avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine précédé ou non de bévacizumab (étude VELOUR). Au total, 1'226 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Zaltrap (N = 612; 4 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse d'une heure le jour 1) soit un placebo (N = 614), en association avec le 5-fluoro-uracile plus irinotécan [FOLFIRI: irinotécan 180 mg/m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 90 minutes et leucovorine (mélange racémique d-l) 400 mg/m² par perfusion intraveineuse de 2 heures simultanément le jour 1 à l'aide d'une tubulure en Y, suivis par le 5-FU 400 mg/m² par bolus intraveineux, puis le 5-FU 2'400 mg/m² par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures]. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'efficacité principal a été la survie globale. L'assignation des traitements a été stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 ou 1 ou 2) et d'un traitement antérieur par le bévacizumab (oui ou non).
• +Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge, race, indice de performance ECOG et administration antérieure de bévacizumab). Chez les 1'226 patients randomisés dans l'étude, l'âge médian était de 61 ans, 58,6% étaient des hommes et 97,8% présentaient un indice de performance (IP) ECOG initial de 0 ou 1. En outre, parmi les 1'226 patients randomisés, respectivement 89,4% et 90,2% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI ont reçu préalablement une chimiothérapie d'association à base d'oxaliplatine dans le cadre d'une maladie métastatique ou avancée. Environ 10 % des patients (respectivement 10,4% et 9,8% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI) ont reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure à base d'oxaliplatine et ont montré une progression après un délai inférieur ou égal à 6 mois après la réalisation de la chimiothérapie adjuvante. Les régimes à base d'oxaliplatine ont été administrés en association avec le bévacizumab chez 373 patients (30,4%).
• - Placebo/FOLFIRI (N= 614) Zaltrap/FOLFIRI (N= 612)
• + Placebo/FOLFIRI (N = 614) Zaltrap/FOLFIRI (N = 612)
• - HR 0,817 (0,714 à 0,935) p= 0,0032
• + HR 0,817 (0,714 à 0,935) p= 0,0032
• - HR 0,758 (0,661 à 0,869) p= 0,00007
• -Taux de réponse globale (CR+PR) (IC à 95%) (%) 11,1 (8,5 à 13,8) 19,8 (16,4 à 23,2)
• -Valeur de p par le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié 0,0001
• + HR 0,758 (0,661 à 0,869) p=0,00007
• +Taux de réponse globale (CR+PR) (IC à 95%) (%) Valeur de p par le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié 11,1 (8,5 à 13,8) 19,8 (16,4 à 23,2)
• + 0,0001
• -Des analyses de biomarqueurs exploratoires ont été effectuées, y compris des analyses du statut de mutation RAS chez 482 patients sur 1226 (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Chez les patients atteints de tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) pour la survie globale (OS) était de 0,7 (0,5-1,0) avec une survie globale médiane de 16,0 mois pour les patients traités par aflibercept et de 11,7 mois pour les patients traités par placebo.
• +Des analyses de biomarqueurs exploratoires ont été effectuées, y compris des analyses du statut de mutation RAS chez 482 patients sur 1226 (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Chez les patients atteints de tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) pour la survie globale (OS) était de 0,7 (0,5-1,0) avec une survie globale médiane de 16,0 mois pour les patients traités par aflibercept et de 11,7 mois pour les patients traités par placebo.
• -Poids
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Toxicologie et pharmacologie chez l'animal
• -Cancérogenèse et mutagenèse
• -Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir cancérigène et mutagène d'aflibercept.
• -
• +Mutagénicité
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir mutagène d'aflibercept
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir cancérigène d'aflibercept
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'aflibercept a montré un pouvoir embryotoxique et tératogène lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des lapines gestantes tous les 3 jours pendant la période d'organogenèse (jours de gestation 6 à 18) à des posologies approximativement 1 à 15 fois la dose humaine de 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Les effets observés ont été les suivants: diminution du poids corporel maternel, augmentation du nombre de résorptions fœtales et augmentation de l'incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques chez les fœtus.
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +
• -Toxicité de la reproduction et du développement
• -L'aflibercept a montré un pouvoir embryotoxique et tératogène lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des lapines gestantes tous les 3 jours pendant la période d'organogenèse (jours de gestation 6 à 18) à des posologies approximativement 1 à 15 fois la dose humaine de 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Les effets observés ont été les suivants: diminution du poids corporel maternel, augmentation du nombre de résorptions fœtales et augmentation de l'incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques chez les fœtus.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver le flacon perforable au réfrigérateur (2-8 °C) et dans son emballage original afin de le protéger de la lumière. Tenir le médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• +Stabilité après ouverture
• -La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation a été démontrée pendant une période de 24 heures entre 2 et 8 °C et pendant 8 heures à 25 °C.
• -D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l'administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C
• +La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation a été démontrée pendant une période de 24 heures entre 2 et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.
• +D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l'administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver le flacon perforable au réfrigérateur (2-8°C) et dans son emballage original afin de le protéger de la lumière. Tenir le médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• -·Diluer la quantité de médicament dans le volume d'administration nécessaire avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution de glucose à 5% pour perfusion. La concentration finale de la solution pour perfusion intraveineuse de Zaltrap doit être comprise entre 0,6 et 8 mg/ml d'aflibercept.
• +·Diluer la quantité de médicament dans le volume d'administration nécessaire avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5% pour perfusion. La concentration finale de la solution pour perfusion intraveineuse de Zaltrap doit être comprise entre 0,6 et 8 mg/ml d'aflibercept.
• -62676 (Swissmedic).
• +62676 (Swissmedic)
• -Flacon perforable à 100 mg/4 ml: 1 [A]
• +Flacon perforable à 100 mg/4 ml: 1
• -Juillet 2017.
• +Juillet 2019