• -Natrii dihydrogenophosphas monohydricum, dinatrii phosphas heptahydricus, acidum citricum monohydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.
• +Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, acidum citricum monohydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.
• -·Hémorragie grave.
• +·Saignement important.
• -·Syndrome néphrotique ou micro angiopathie thrombotique (MAT).
• +·Syndrome néphrotique ou microangiopathie thrombotique (MAT).
• -Hémorragies
• -Les patients traités par aflibercept présentent un risque accru d'hémorragies, y compris d'événements hémorragiques graves et parfois fatals.
• -Les patients doivent être suivis afin de détecter les symptômes de saignements. L'aflibercept ne doit pas être administré aux patients présentant des hémorragies graves.
• +Saignements
• +Les patients traités par aflibercept présentent un risque accru de saignements, y compris d'événements hémorragiques graves et parfois fatals.
• +Les patients doivent être suivis afin de détecter les symptômes de saignements. L'aflibercept ne doit pas être administré aux patients présentant des saignements graves.
• -Des événements thromboemboliques artériels (y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez les patients ayant reçu aflibercept. Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'administration d'aflibercept chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon NYHA (New York Heart Association). Il est recommandé d'administrer Zaltrap avec précaution chez les patients ayant eu des antécédents de maladie cardiovasculaire telles que: maladie coronarienne artérielle ou insuffisance cardiaque congestive.
• +Des événements thromboemboliques artériels (y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez les patients ayant reçu aflibercept. Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'administration d'aflibercept chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon NYHA (New York Heart Association). Il est recommandé d'administrer Zaltrap avec précaution chez les patients ayant eu des antécédents de maladie cardiovasculaire telles que: maladies cardiaques ou insuffisance cardiaque congestive.
• -Des cas de protéinurie sévère, de syndrome néphrotique et de micro angiopathie thrombotique ont été observés chez les patients traités par aflibercept. L'évolution ou l'aggravation de la protéinurie au cours du traitement par aflibercept doit être surveillée au moyen d'une analyse par bandelette urinaire et d'une analyse du rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU). Il convient de pratiquer un prélèvement d'urine sur 24 heures chez les patients présentant un RPCU > 1. L'administration d'aflibercept doit être suspendue si le dosage de la protéinurie est ≥2 grammes/24 heures et reprise dès que la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une micro angiopathie thrombotique.
• +Des cas de protéinurie sévère, de syndrome néphrotique et de microangiopathie thrombotique ont été observés chez les patients traités par aflibercept. L'évolution ou l'aggravation de la protéinurie au cours du traitement par aflibercept doit être surveillée au moyen d'une analyse par bandelette urinaire et d'une analyse du rapport protéine/créatinine (urinary protein creatinine ratio, UPCR). Il convient de pratiquer un prélèvement d'urine sur 24 heures chez les patients présentant un UPCR > 1. L'administration d'aflibercept doit être suspendue si le dosage de la protéinurie est ≥2 grammes/24 heures et reprise dès que la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une microangiopathie thrombotique.
• -Une incidence accrue de complications neutropéniques (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été rapportée chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI. La surveillance de l'hémogramme avec formule leucocytaire est recommandée lors de la visite initiale et avant l'instauration de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de Zaltrap/FOLFIRI doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥ 1,5 x 109/l (voir section «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation thérapeutique du G-CSF à la première apparition d'une neutropénie de grade ≥3 et la prophylaxie secondaire peuvent être envisagées chez les patients susceptibles de présenter un risque accru de complications neutropéniques.
• +Une incidence accrue de complications neutropéniques (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été rapportée chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI. La surveillance de l'hémogramme avec formule leucocytaire est recommandée lors de la visite initiale et avant l'instauration de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de Zaltrap/FOLFIRI doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5 x 109/l (voir section «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation thérapeutique du G-CSF aux premiers signes d'une neutropénie de grade ≥3 et la prophylaxie secondaire peuvent être envisagées chez les patients susceptibles de présenter un risque accru de complications neutropéniques.
• -Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ)
• +Ostéonécrose des maxillaires (ONJ)
• -Chez les patients traités par Zaltrap et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent, si possible, être évitées (voir section «Effets indésirables»).
• +Chez les patients traités par Zaltrap et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent encore des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent, si possible, être évitées (voir section «Effets indésirables»).
• -Des cas de Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies. Le SLPR peut se manifester par une altération de l'état mental, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles visuels. Le diagnostic du SLPR est confirmé par un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un SLPR.
• -Utilisation intra vitréenne non recommandée
• -Zaltrap est une solution hyperosmotique, qui n'est pas formulée pour être compatible avec l'environnement intraoculaire. Zaltrap ne doit pas être administré par injection intra vitréenne.
• +Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies. Le SLPR peut se manifester par une altération de l'état mental, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles visuels. Le diagnostic du SLPR est confirmé par un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un SLPR.
• +Utilisation intra-vitréenne non recommandée
• +Zaltrap est une solution hyperosmotique, qui n'est pas formulée pour être compatible avec l'environnement intraoculaire. Zaltrap ne doit pas être administré par injection intra-vitréenne.
• -Des décès dus à des causes autres que la progression de la maladie survenant dans les 30 jours suivant l'administration de la dernière dose du traitement à l'étude ont été rapportés chez 16 des 611 patients (2,6%) traités par Zaltrap/FOLFIRI. Les causes de ces décès chez les patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI étaient les suivantes: infection (y compris septicémie neutropénique) chez 4 patients, déshydratation chez 2 patients, hypovolémie chez 1 patient, encéphalopathie métabolique chez 1 patient, événements respiratoires (insuffisance respiratoire aiguë, pneumonie par aspiration et embolie pulmonaire) chez 3 patients, affections gastro-intestinales (ulcère gastroduodénal hémorragique, inflammation gastro-intestinale et occlusion du gros intestin) chez 3 patients, et décès d'origine inconnue chez 2 patients.
• +Des décès dus à des causes autres que la progression de la maladie survenant dans les 30 jours suivant l'administration de la dernière dose du traitement à l'étude ont été rapportés chez 16 des 611 patients (2,6%) traités par Zaltrap/FOLFIRI. Les causes de ces décès chez les patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI étaient les suivantes: infection (y compris septicémie neutropénique) chez 4 patients, déshydratation chez 2 patients, hypovolémie chez 1 patient, encéphalopathie métabolique chez 1 patient, événements respiratoires (insuffisance respiratoire aiguë, pneumonie par aspiration et embolie pulmonaire) chez 3 patients, affections gastro-intestinales (ulcère gastroduodénal avec saignement, inflammation gastro-intestinale et occlusion du gros intestin) chez 3 patients, et décès d'origine inconnue chez 2 patients.
• -Fréquent: infections neutropéniques/sepsis (2,3%; G≥3: 1,5%); infection des voies urinaires (9,2 %, G ≥3: 0,8%); rhinopharyngite (4,6% G≥3: 0%).
• +Fréquent: infections neutropéniques / sepsis (2,3%; G≥3: 1,5%); infection des voies urinaires (9,2 %, G ≥3: 0,8%); rhinopharyngite (4,6% G≥3: 0%).
• -Très fréquent: leucopénie (78,3%; G ≥3: 15,6%), neutropénie (67,8%; G ≥3: 36,7%) thrombocytopénie (47,4%; G ≥3: 3,3%).
• +Très fréquent: leucopénie (78,3%; G ≥3: 15,6%), neutropénie (67,8%; G ≥3: 36,7%), thrombocytopénie (47,4%; G ≥3: 3,3%).
• -Très fréquent: hypertension (41,2%; G ≥3: 19,1%), hémorragie (37,8%; G ≥3: 2,9%).
• -Fréquent: thromboembolisme veineux (9,3%; G ≥3: 7,9%), thromboembolisme artériel (2,6%; G ≥3: 1,8%).
• -Fréquence non connue: anévrisme et dissections artérielles.
• +Très fréquent: hypertension (41,2%; G ≥3: 19,1%), saignement (37,8%; G ≥3: 2,9%).
• +Fréquent: thromboembolie veineuse (9,3%; G ≥3: 7,9%), thromboembolie artérielle (2,6%; G ≥3: 1,8%).
• +Fréquence inconnue: anévrisme et dissections artérielles.
• -Fréquent: hémorroïdes (5,7%; G ≥3: 0%), hémorragie rectale (5,2%; G ≥3: 0,7%), proctalgie (5,2%; G ≥3: 0,3%), stomatite aphteuse (4,9%; G ≥3: 0,7%), odontalgie (3,1%; G ≥3: 0%); fistule (1,1%; G ≥3: 0,3%).
• +Fréquent: hémorroïdes (5,7%; G ≥3: 0%), hémorragie rectale (5,2%; G ≥3: 0,7%), proctalgie (5,2%; G ≥3: 0,3%), stomatite aphteuse (4,9%; G ≥3: 0,7%), douleurs dentaires (3,1%; G ≥3: 0%); fistule (1,1%; G ≥3: 0,3%).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Peu fréquent: ostéonécrose de la mâchoire (ONJ).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Peu fréquent: ostéonécrose des maxillaires (ONJ).
• -Peu fréquent: syndrome néphrotique (0,2%; G ≥3: 0,2%), micro angiopathie thrombotique (0,2%; G ≥3: 0%).
• +Peu fréquent: syndrome néphrotique (0,2%; G ≥3: 0,2%), microangiopathie thrombotique (0,2%; G ≥3: 0%).
• -Hémorragie
• -Les patients traités par Zaltrap ont un risque hémorragique accru, y compris d'événements hémorragiques sévères et parfois mortels. Dans l'étude pivot menée sur des patients atteints de mCRC, des épisodes de saignements/hémorragie (tous grades confondus) ont été rapportés chez 37,8% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, contre 19,0% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Le type de saignements le plus fréquemment rapporté était une épistaxis mineure (de grade 1-2) survenant chez 27,7% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI. Des cas d'hémorragie de grade 3-4, y compris hémorragie gastro-intestinale, hématurie et hémorragie postopératoire, ont été rapportés chez 2,9% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, contre 1,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Dans d'autres études, des hémorragies intracrâniennes et des hémorragies pulmonaires/hémoptysies sévères, y compris des événements mortels, sont survenus chez les patients recevant Zaltrap.
• +Saignement
• +Les patients traités par Zaltrap présentent un risque accru de saignements, y compris d'événements hémorragiques sévères et parfois mortels. Dans l'étude pivot menée sur des patients atteints de mCRC, des épisodes de saignements/hémorragie (tous grades confondus) ont été rapportés chez 37,8% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, contre 19,0% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Le type de saignements le plus fréquemment rapporté était une épistaxis mineure (de grade 1-2) survenant chez 27,7% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI. Des cas de saignement de grade 3-4, y compris hémorragie gastro-intestinale, hématurie et saignement postopératoire, ont été rapportés chez 2,9% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, contre 1,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Dans d'autres études, des saignements intracrâniens et des saignements pulmonaires/hémoptysies sévères, y compris des événements mortels, sont survenus chez les patients recevant Zaltrap.
• -Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une protéinurie (définie globalement à partir des données cliniques et biologiques) a été rapportée chez 62,2% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 40,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une protéinurie de grade 3-4 est survenue chez 7,9% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 1,2% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Un syndrome néphrotique est survenu chez 2 patients (0,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez aucun patient recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une micro angiopathie thrombotique (MAT) a été diagnostiquée chez un patient présentant une protéinurie et une hypertension traité par le régime Zaltrap/FOLFIRI.
• +Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une protéinurie (définie globalement à partir des données cliniques et biologiques) a été rapportée chez 62,2% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 40,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une protéinurie de grade 3-4 est survenue chez 7,9% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 1,2% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Un syndrome néphrotique est survenu chez 2 patients (0,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez aucun patient recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une microangiopathie thrombotique (MAT) a été diagnostiquée chez un patient présentant une protéinurie et une hypertension traité par le régime Zaltrap/FOLFIRI.
• -L'efficacité et la sécurité de Zaltrap ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, préalablement traités avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine précédé ou non de bévacizumab (étude VELOUR). Au total, 1'226 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Zaltrap (N = 612; 4 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse d'une heure le jour 1) soit un placebo (N = 614), en association avec le 5-fluoro-uracile plus irinotécan [FOLFIRI: irinotécan 180 mg/m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 90 minutes et leucovorine (mélange racémique d-l) 400 mg/m² par perfusion intraveineuse de 2 heures simultanément le jour 1 à l'aide d'une tubulure en Y, suivis par le 5-FU 400 mg/m² par bolus intraveineux, puis le 5-FU 2'400 mg/m² par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures]. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'efficacité principal a été la survie globale. L'assignation des traitements a été stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 ou 1 ou 2) et d'un traitement antérieur par le bévacizumab (oui ou non).
• +L'efficacité et la sécurité de Zaltrap ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, préalablement traités avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine précédé ou non de bévacizumab (étude VELOUR). Au total, 1'226 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Zaltrap (N = 612; 4 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse d'une heure le jour 1) soit un placebo (N = 614), en association avec le 5-fluoro-uracile plus irinotécan [FOLFIRI: irinotécan 180 mg/m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 90 minutes et acide folinique (mélange racémique d-l) 400 mg/m² par perfusion intraveineuse de 2 heures simultanément le jour 1 à l'aide d'une tubulure en Y, suivis par le 5-FU 400 mg/m² par bolus intraveineux, puis le 5-FU 2'400 mg/m² par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures]. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'efficacité principal a été la survie globale. L'assignation des traitements a été stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 ou 1 ou 2) et d'un traitement antérieur par le bévacizumab (oui ou non).
• -PFS médiane (IC à 95%) (mois) 4,67 6,90
• +Survie sans progression médiane (IC à 95%) (mois) 4,67 6,90
• -Un effet du traitement numériquement inférieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI a été rapporté chez les patients ayant déjà reçu bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,862; (0,676 à 1,1)], en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab [HR(IC à 95%): 0,788 (0,671 à 0,925)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative. Le HR (IC à 95%) de la survie globale a été de 0,768 (0,637 à 0,925) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0,869 (0,712 à 1,052) pour l'indice de performance ECOG 1.
• +Un effet du traitement numériquement inférieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI a été rapporté chez les patients ayant déjà reçu bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,862; (0,676 à 1,1)], en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,788 (0,671 à 0,925)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative. Le HR (IC à 95%) de la survie globale a été de 0,768 (0,637 à 0,925) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0,869 (0,712 à 1,052) pour l'indice de performance ECOG 1.
• -L'élimination rénale d'aflibercept devrait être minime.
• +L'élimination rénale d'aflibercept devrait être minimale.
• -L'administration hebdomadaire ou toutes les deux semaines d'aflibercept par voie intraveineuse à des macaques cynomolgus (sexuellement matures) pendant une durée maximale de 6 mois a entraîné des changements au niveau du squelette (effets sur le cartilage de croissance et le squelette axial et appendiculaire), les cavités nasales, les reins, les ovaires et les glandes surrénales. La plupart des observations liées à l'aflibercept ont été effectuées à partir de la dose la plus faible testée, correspondant aux expositions plasmatiques proches de celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Dans une autre étude sur des macaques cynomolgus sexuellement immatures (traités par voie intraveineuse pendant 3 mois), des effets similaires ont été observés à des expositions inférieures à celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Chez les singes sexuellement matures et immatures, la plupart des effets induits par l'aflibercept ont été réversibles après une période de 5 mois sans médicament, à l'exception des observations effectuées sur le squelette et les cavités nasales. La plupart des observations semblent liées à l'activité pharmacologique d'aflibercept.
• -L'administration d'aflibercept a entraîné un retard de la cicatrisation des plaies chez le lapin. Dans des modèles de plaies cutanées excisionnelles et incisionnelles d'épaisseur complète, l'administration d'aflibercept a réduit la réponse fibreuse, la néovascularisation, l'hyperplasie et la réépithélialisation épidermique ainsi que la résistance à la traction. L'aflibercept n'a pas exacerbé la formation de thrombus veineux et artériels chez le lapin. L'aflibercept a augmenté la pression artérielle chez des rongeurs normotendus.
• +L'administration hebdomadaire ou toutes les deux semaines d'aflibercept par voie intraveineuse à des macaques cynomolgus (sexuellement matures) pendant une durée maximale de 6 mois a entraîné des changements au niveau du squelette (effets sur le cartilage de croissance ainsi que sur le squelette axial et appendiculaire), des cavités nasales, des reins, des ovaires et des glandes surrénales. La plupart des observations liées à l'aflibercept ont été effectuées à partir de la dose la plus faible testée, correspondant aux expositions plasmatiques proches de celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Dans une autre étude sur des macaques cynomolgus sexuellement immatures (traités par voie intraveineuse pendant 3 mois), des effets similaires ont été observés à des expositions inférieures à celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Chez les singes sexuellement matures et immatures, la plupart des effets induits par l'aflibercept ont été réversibles après une période de 5 mois sans médicament, à l'exception des observations effectuées sur le squelette et les cavités nasales. La plupart des observations semblent liées à l'activité pharmacologique d'aflibercept.
• +L'administration d'aflibercept a entraîné un retard de la cicatrisation des plaies chez le lapin. Dans des modèles de plaies cutanées excisionnelles et incisionnelles d'épaisseur complète, l'administration d'aflibercept a réduit la réaction fibreuse, la néovascularisation, l'hyperplasie et la réépithélialisation épidermique ainsi que la résistance à la traction. L'aflibercept n'a pas exacerbé la formation de thrombus veineux et artériels chez le lapin. L'aflibercept a augmenté la pression artérielle chez des rongeurs normotendus.
• -Les solutions diluées de Zaltrap doivent être administrées en utilisant des ensembles de perfusion contenant un filtre de polyester sulfoné de 0,2 micron constitués de l'un des matériaux suivants:
• +Les solutions diluées de Zaltrap doivent être administrées en utilisant des ensembles de perfusion contenant un filtre de polyether sulfoné de 0,2 micron constitués de l'un des matériaux suivants:
• -Flacon perforable à 100 mg/4 ml: 1
• -Flacon perforable à 200 mg/8 ml: 1 [A]
• +Flacon perforable à 100 mg / 4 ml: 1
• +Flacon perforable à 200 mg / 8 ml: 1 [A]