• -Arrêter le traitement par Zaltrap dans les cas suivants (voir «Mises en garde et Précautions»):
• +Arrêter le traitement par Zaltrap dans les cas suivants (voir «Mises en garde et précautions»):
• -·Événements thromboemboliques veineux de grade 4 (incluant l'embolie pulmonaire)
• +·Événements thromboemboliques veineux de grade 4 (incluant l'embolie pulmonaire).
• -·En cas de protéinurie ≥2g/24hr et reprendre quand la protéinurie est <2g/24hr. En cas de récidive, réduire la dose à 2 mg/kg.
• +·En cas de protéinurie ≥2g/24hr et reprendre quand la protéinurie est <2g/24hr. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg.
• -Voir aussi «Mise en garde et Précautions».
• +Voir aussi «Mises en garde et précautions».
• -Hypersensibilité grave connue à l'aflibercept ou à l'un des excipients figurant sur la liste du paragraphe «Composition».
• +Hypersensibilité grave connue à l'aflibercept ou à l'un des excipients figurant sur la liste de la rubrique «Composition».
• -Des événements thromboemboliques artériels (y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez les patients ayant reçu aflibercept. Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'administration d'aflibercept chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon NYHA (New York Heart Association).Il est recommandé d'administrer Zaltrap avec précaution chez les patients ayant eu des antécédents de maladie cardiovasculaire telles que: maladie coronarienne artérielle ou insuffisance cardiaque congestive.
• +Des événements thromboemboliques artériels (y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez les patients ayant reçu aflibercept. Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'administration d'aflibercept chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon NYHA (New York Heart Association). Il est recommandé d'administrer Zaltrap avec précaution chez les patients ayant eu des antécédents de maladie cardiovasculaire telles que: maladie coronarienne artérielle ou insuffisance cardiaque congestive.
• -Des cas de protéinurie sévère, de syndrome néphrotique et de micro angiopathie thrombotique ont été observés chez les patients traités par aflibercept. L'évolution ou l'aggravation de la protéinurie au cours du traitement par aflibercept doit être surveillée au moyen d'une analyse par bandelette urinaire et d'une analyse du rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU). Il convient de pratiquer un prélèvement d'urine sur 24 heures chez les patients présentant un RPCU > 1. L'administration d'aflibercept doit être suspendue si le dosage de la protéinurie est ≥2 grammes/24 heures et repris dès que la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une micro angiopathie thrombotique.
• +Des cas de protéinurie sévère, de syndrome néphrotique et de micro angiopathie thrombotique ont été observés chez les patients traités par aflibercept. L'évolution ou l'aggravation de la protéinurie au cours du traitement par aflibercept doit être surveillée au moyen d'une analyse par bandelette urinaire et d'une analyse du rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU). Il convient de pratiquer un prélèvement d'urine sur 24 heures chez les patients présentant un RPCU > 1. L'administration d'aflibercept doit être suspendue si le dosage de la protéinurie est ≥2 grammes/24 heures et reprise dès que la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une micro angiopathie thrombotique.
• -Une incidence accrue de complications neutropéniques (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été rapportée chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI. La surveillance de l'hémogramme avec formule leucocytaire est recommandée lors de la visite initiale et avant l'instauration de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de Zaltrap/FOLFIRI doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5 x 109/l (voir section «Posologie / mode d'emploi»). L'utilisation thérapeutique du G-CSF à la première apparition d'une neutropénie de grade ≥3 et la prophylaxie secondaire peuvent être envisagées chez les patients susceptibles de présenter un risque accru de complications neutropéniques.
• +Une incidence accrue de complications neutropéniques (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été rapportée chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI. La surveillance de l'hémogramme avec formule leucocytaire est recommandée lors de la visite initiale et avant l'instauration de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de Zaltrap/FOLFIRI doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥ 1,5 x 109/l (voir section «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation thérapeutique du G-CSF à la première apparition d'une neutropénie de grade ≥3 et la prophylaxie secondaire peuvent être envisagées chez les patients susceptibles de présenter un risque accru de complications neutropéniques.
• -Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par Zaltrap. Plusieurs d'entre eux, pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié, avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates par voie intraveineuse. Ce risque doit donc particulièrement être pris en considération lorsque Zaltrap et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle.
• +Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par Zaltrap. Plusieurs d'entre eux, pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié, avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates par voie intraveineuse. Ce risque doit donc particulièrement être pris en considération lorsque Zaltrap et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle.
• -Chez les patients traités par Zaltrap et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent, si possible, être évitées (voir section «effets indésirables»).
• +Chez les patients traités par Zaltrap et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent, si possible, être évitées (voir section «Effets indésirables»).
• -Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte. Des études menées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris des malformations fœtales externes, viscérales et squelettiques (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle au développement fœtal, l'inhibition de l'angiogenèse suivant l'administration de Zaltrap peut entraîner des effets indésirables sur la grossesse. Pendant la grossesse, le traitement par aflibercept doit être utilisé seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant une grossesse ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle prend ce médicament, il convient d'informer la patiente du risque potentiel encouru par le fœtus. Le traitement par aflibercept est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant aucune méthode de contraception. Les femmes en âge de procréer et les hommes féconds doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois minimum après la dernière dose du traitement.
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte. Des études menées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris des malformations fœtales externes, viscérales et squelettiques (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle au développement fœtal, l'inhibition de l'angiogenèse suivant l'administration de Zaltrap peut entraîner des effets indésirables sur la grossesse. Pendant la grossesse, le traitement par aflibercept doit être utilisé seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant une grossesse ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle prend ce médicament, il convient d'informer la patiente du risque potentiel encouru par le fœtus. Le traitement par aflibercept est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant aucune méthode de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Zaltrap et doivent être informées du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et 3 mois après la dernière dose du traitement.
• -Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (≥5 %) qui ont été supérieurs d'au moins 2% avec le traitement Zaltrap/FOLFIRI en comparaison au traitement placebo/FOLFIRI ont été, par ordre décroissant de fréquence, les suivantes: neutropénie (37%), diarrhées (19%), hypertension (19%), leucopénie (16%), stomatite (13%), fatigue (13%), infections (12.3%), protéinurie (8%) et asthénie (5%).
• +Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (≥5 %) qui ont été supérieurs d'au moins 2% avec le traitement Zaltrap/FOLFIRI en comparaison au traitement placebo/FOLFIRI ont été, par ordre décroissant de fréquence, les suivantes: neutropénie (37%), diarrhées (19%), hypertension (19%), leucopénie (16%), stomatite (13%), fatigue (13%), infections (12,3%), protéinurie (8%) et asthénie (5%).
• -Peu fréquent: Insuffisance cardiaque.
• -Rare: Diminution de la fraction d'éjection.
• +Peu fréquent: insuffisance cardiaque.
• +Rare: diminution de la fraction d'éjection.
• -Peu fréquent: Perforation gastro-intestinale (0,5%; G ≥3: 0,5%).
• +Peu fréquent: perforation gastro-intestinale (0,5%; G ≥3: 0,5%).
• -Aucun cas de SLPR n'a été rapporté au cours de l'étude pivot de phase III menée chez des patients atteints de CRC métastatique. Un SLPR a été rapporté chez des patients traités par Zaltrap en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies (0,5%).
• +Aucun cas de SLPR n'a été rapporté au cours de l'étude pivot de phase III menée chez des patients atteints de CRC métastatique. Un SLPR a été rapporté chez des patients traités par Zaltrap en monothérapie (0,5%) et en association avec d'autres chimiothérapies.
• -Les anticorps neutralisants contre Zaltrap peuvent se lier à la partie de l'aflibercept qui reconnait VEGF et potentiellement interagir avec les mêmes domaines des récepteurs cellulaires. Jusqu'à ce jour, l'expérience clinique est insuffisante pour faire une évaluation du risque.
• +Les anticorps neutralisants contre Zaltrap peuvent se lier à la partie de l'aflibercept qui reconnait VEGF et potentiellement interagir avec les mêmes domaines des récepteurs cellulaires. Jusqu'à ce jour, l'expérience clinique est insuffisante pour faire une évaluation du risque.
• -Un effet du traitement numériquement inférieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI a été rapporté chez les patients ayant déjà reçu bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,862; (0,676 à 1,1)], en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab [HR(IC à 95%): 0,788 (0,671 à 0,925)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative. Le HR (IC à 95%) de la survie globale a été de 0,768 (0,637 à 0,925) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0.869 (0,712 à 1,052) pour l'indice de performance ECOG 1.
• +Un effet du traitement numériquement inférieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI a été rapporté chez les patients ayant déjà reçu bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,862; (0,676 à 1,1)], en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab [HR(IC à 95%): 0,788 (0,671 à 0,925)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative. Le HR (IC à 95%) de la survie globale a été de 0,768 (0,637 à 0,925) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0,869 (0,712 à 1,052) pour l'indice de performance ECOG 1.
• -Des analyses de biomarqueurs exploratoires ont été effectuées, y compris des analyses du statut de mutation RAS chez 482 patients sur 1226 (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Chez les patients atteints de tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) pour la survie globale (OS) était de 0,7 (0,5-1,0) avec une survie globale médiane de 16,0 mois pour les patients traités par aflibercept et de 11,7 mois pour les patients traités par placebo.
• +Des analyses de biomarqueurs exploratoires ont été effectuées, y compris des analyses du statut de mutation RAS chez 482 patients sur 1'226 (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Chez les patients atteints de tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) pour la survie globale (OS) était de 0,7 (0,5-1,0) avec une survie globale médiane de 16,0 mois pour les patients traités par aflibercept et de 11,7 mois pour les patients traités par placebo.
• -Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir mutagène d'aflibercept
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir mutagène d'aflibercept.
• -Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir cancérigène d'aflibercept
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir cancérigène d'aflibercept.
• -Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• -Après dilution dans la poche de perfusion:
• +Après dilution dans la poche de perfusion
• -Préparation de la solution pour perfusion:
• +Préparation de la solution pour perfusion
• -Juillet 2019
• +Octobre 2023