• -Principe actif : ivacaftor
• +Principe actif: ivacaftor
• -Excipients :
• -Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, Lactose monohydraté, Succinate d’acétate d’hypromellose, Croscarmellose sodique, Laurylsufate de sodium, Silice colloïdale, Stéarate de magnésium
• -Pelliculage : Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane (E171), Macrogol (PEG 3350), Talc, Laque aluminique d’indigotine (E132), Cire de carnauba
• -Encre d’impression : Résine de shellac, Oxyde de fer noir (E172), Propylèneglycol, Hydroxyde d’ammonium
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline, Lactose monohydraté, Succinate d’acétate d’hypromellose, Croscarmellose sodique, Laurylsufate de sodium, Silice colloïdale, Stéarate de magnésium
• +Pelliculage: Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane (E171), Macrogol (PEG 3350), Talc, Laque aluminique d’indigotine (E132), Cire de carnauba
• +Encre d’impression: Résine de shellac, Oxyde de fer noir (E172), Propylèneglycol, Hydroxyde d’ammonium
• -Comprimés oblongs bleu clair, portant la mention « V 150 » imprimée à lֹ’encre noire sur une face et unis sur l’autre face (16,5 mm x 8,4 mm, de forme oblongue).
• +Comprimés pelliculés oblongs bleu clair, portant la mention « V 150 » imprimée à lֹ’encre noire sur une face et unis sur l’autre face (16,5 mm x 8,4 mm, de forme oblongue).
• +Administration concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A
• +En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), Kalydeco doit être administré à une dose de un comprimé ou un sachet deux fois par semaine (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• +En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine), la dose de Kalydeco doit être réduite à un comprimé ou un sachet par jour (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• +Personnes âgées
• +Bien que les données concernant les personnes âgées porteuses d’une mutation R117H-CFTR traités par l’ivacaftor dans l’étude 7 soient très limitées, aucune adaptation de la posologie n’est jugée nécessaire en l’absence d’insuffisance hépatique modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +
• -Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A
• -En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), Kalydeco doit être administré à une dose de un comprimé ou un sachet deux fois par semaine (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• -En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine), la dose de Kalydeco doit être réduite à un comprimé ou un sachet par jour (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• -L’efficacité de Kalydeco chez les patients de moins de 18 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Propriétés / Effets » mais elles ne permettent pas d'établir de recommandations concernant la posologie adaptée.
• -Personnes âgées
• -Bien que les données concernant les personnes âgées porteuses d’une mutation R117H-CFTR traitées par l’ivacaftor dans l’étude 7 soient très limitées, aucune adaptation de la posologie n’est jugée nécessaire en l’absence d’insuffisance hépatique modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -
• +L’efficacité de Kalydeco chez les patients de moins de 18 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Propriétés / Effets » mais elles ne permettent pas d'établir de recommandations concernant la posologie adaptée.
• -Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou une mutation R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7; (voir rubrique « Propriétés / Effets »). Seules des données limitées sont disponibles chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G551D ayant un volume expiratoire maximum seconde (VEMS) inférieur à 40 % de la valeur théorique (12 patients). Les patients ayant un VEMS inférieur à 40 % de la valeur théorique étaient exclus de l’étude menée chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D (étude 5, voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• +Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou une mutation R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7; (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• -L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Les médicaments inducteurs ou inhibiteurs de l’activité du CYP3A peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor (voir rubrique « Interactions »). En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco doit être ajustée (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi » et « Interactions »). L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A peut diminuer l’exposition systémique à l’ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’ivacaftor (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Interactions »).
• -L’ivacaftor est un inhibiteur faible du CYP3A et peut modifier les paramètres pharmacocinétiques des médicaments dont le métabolisme fait intervenir le système CYP3A. Les études in vitro ont montré un effet inhibiteur potentiel de l’ivacaftor sur le cytochrome CYP2C9. L’ivacaftor est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) et peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la P-gp (voir rubrique « Interactions »).
• +Inducteurs du CYP3A
• +L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A peut diminuer l’exposition systémique à l’ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de son efficacité. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique « Interactions »).
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco doit être ajustée (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi » et « Interactions »).
• -Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• +Inducteurs du CYP3A
• +L’administration concomitante de Kalydeco et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l’exposition systémique à l’ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +L’utilisation concomitante d’inducteurs faibles à modérés du CYP3A (tels que la dexaméthasone ou la prednisone à forte dose) peut diminuer l’exposition à l’ivacaftor. Aucun ajustement de la dose d’ivacaftor n’est recommandé. En cas d’administration concomitante d’ivacaftor et d’inducteurs modérés du CYP3A, les patients doivent être surveillés pour détecter une diminution de l’efficacité de l’ivacaftor.
• -Inducteurs du CYP3A
• -L’administration concomitante de Kalydeco et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l’exposition systémique à l’ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -L’utilisation concomitante d’inducteurs faibles à modérés du CYP3A (tels que la dexaméthasone ou la prednisone à forte dose) peut diminuer l’exposition à l’ivacaftor et, ainsi, diminuer l’efficacité de l’ivacaftor (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -D’après les résultats des études in vitro, l’ivacaftor et son métabolite M1 ont la capacité d’inhiber le CYP3A et la P-gp. L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique au midazolam d’un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l’ivacaftor. L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3 ; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration de Kalydeco peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments substrats de forte affinité du CYP3A et/ou substrats de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. Utiliser avec précaution et surveiller les effets indésirables associés aux benzodiazépines lors de l’utilisation concomitante du midazolam, de l’alprazolam, du diazépam ou du triazolam. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées lors de l’utilisation concomitante de la digoxine, de la ciclosporine ou du tacrolimus. L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +D’après les résultats des études in vitro, l’ivacaftor et son métabolite M1 ont la capacité d’inhiber le CYP3A et la P-gp. L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique au midazolam d’un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l’ivacaftor. L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration de Kalydeco peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments substrats de forte affinité du CYP3A et/ou substrats de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. En cas d’administration concomitante avec le midazolam, l’alprazolam, le diazépam ou le triazolam, Kalydeco doit être utilisé avec précaution et les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue d’effets indésirables associés aux benzodiazépines. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées lors de l’administration concomitante de Kalydeco avec la digoxine, la ciclosporine ou le tacrolimus. L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine.
• -L’ivacaftor a été étudié en présence de rosiglitazone, un substrat du CYP2C8. Aucun effet significatif sur l’exposition systémique à la rosiglitazone n’a été mis en évidence. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP2C8, tels que la rosiglitazone, n’apparait nécessaire.
• +Population pédiatrique
• +Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• -Les données disponibles concernant l'utilisation de l’ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Des études de toxicité sur le développement ont été effectuées chez le rat et le lapin à des expositions journalières correspondant respectivement à environ 5 fois (d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites) et 11 fois (d’après l’ASC de l’ivacaftor) l’exposition chez l’homme à la dose maximale recommandée. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effet délétère de l’ivacaftor sur le développement embryofetal (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’ivacaftor pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la femme nécessite absolument le traitement par l’ivacaftor
• +Les données disponibles concernant l'utilisation de l’ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Kalydeco pendant la grossesse.
• -L’excrétion de l’ivacaftor et/ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +L’excrétion de l’ivacaftor et/ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Kalydeco en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +L’ivacaftor a altéré la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (entraînant respectivement des expositions correspondant à environ 8 et 5 fois, l’exposition systémique observée chez l’homme à la dose maximale recommandée d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de performance de reproduction n’a été observé avec les doses ≤ 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 6 et 3 fois respectivement l’exposition systémique observée chez l’homme à la dose maximale recommandée d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites).
• +
• -L’ivacaftor a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique « Effets indésirables »). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s'ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu’à la disparition des symptômes.
• +Kalydeco a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique « Effets indésirables »). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s'ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu’à la disparition des symptômes.
• -Anomalies biologiques
• +Affections hépatobiliaires
• -Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage avec Kalydeco. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en des mesures générales d’appoint, telles que la surveillance des fonctions vitales, de la fonction hépatique et de l’état clinique du patient.
• +Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage avec l’ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en des mesures générales d’appoint, telles que la surveillance des fonctions vitales, de la fonction hépatique et de l’état clinique du patient.
• +Études 1 et 2: études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D
• +
• -Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1:1 pour recevoir 150 mg d’ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas contenant des graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L’utilisation d’une solution saline hypertonique inhalée n’était pas autorisée.
• -L’étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d’étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase-alpha (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l’association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l’âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
• +Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1:1 pour recevoir 150 mg d’ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas contenant des graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L’utilisation d’une solution de chlorure de sodium hypertonique inhalée n’était pas autorisée.
• +L’étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d’étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase-alpha (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l’association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l’âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
• -Étude 5 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D
• +Étude 5: étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D
• -Étude 6 : étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs de la mutation G551D ou d’une autre mutation de défaut de régulation
• +Étude 6: étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs de la mutation G551D ou d’une autre mutation de défaut de régulation
• -Étude 7 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR
• +Étude 7: étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR
• -L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose. Voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
• +L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires entre les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration orale d’une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les ASC et Cmax moyennes (± écart-type [ET]) étaient de 10 600 (5 260) ng*h/ml et de 768 (233) ng/ml, respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à l’équilibre de l’ivacaftor étaient atteintes aux jours 3 à 5, avec un taux d’accumulation compris entre 2,2 et 2,9.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires entre les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration orale d’une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les ASC et Cmax moyennes (± écart-type [ET]) étaient de 10 600 (5 260) ng*h/ml et de 768 (233) ng/ml, respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à l’équilibre de l’ivacaftor étaient atteintes aux Jours 3 à 5, avec un taux d’accumulation compris entre 2,2 et 2,9.
• -Sexe
• -L’influence du sexe sur la pharmacocinétique de l’ivacaftor a été évaluée à l’aide d’une étude pharmacocinétique de population avec les données issues des études cliniques de l’ivacaftor. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n’apparaît nécessaire.
• -L’ivacaftor a altéré la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (entraînant respectivement des expositions correspondant à environ 8 et 5 fois l’exposition systémique observée chez l’homme à la dose maximale recommandée d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices des performances de reproduction n’a été observé avec les doses ≤ 100 mg/kg/jour (entraînant respectivement des expositions correspondant à environ 6 et 3 fois respectivement l’exposition systémique observée chez l’homme à la dose maximale recommandée d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites).
• -Granulés en sachet - Une fois mélangé, le médicament est stable pendant une heure.
• +Granulés en sachet - Le médicament mélangé est stable pendant une heure.
• -Mai 2017
• +Novembre 2017