• -Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 6 mois et plus et pesant de 5 kg1 à moins de 25 kg, porteurs de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -1 Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de ≥ 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. Aucune donnée d'efficacité clinique concernant l'évolution de la mucoviscidose ou d'autres critères de substitution n'est disponible pour la dose de 25 mg de Kalydeco deux fois par jour. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 4 mois et plus et pesant de 5 kg1 à moins de 25 kg, porteurs de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +1Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de 5 kg et plus à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg et plus à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Les doses recommandées chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 6 mois et plus sont présentées dans le tableau 1.
• -Tableau 1. Recommandations posologiques chez les patients âgés de 6 mois et plus
• -Poids Dose Dose quotidienne totale
• -≥ 5 kg à moins de 7 kg1* Un sachet de 25 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 50 mg
• -7 kg à moins de 14 kg Un sachet de 50 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 100 mg
• -14 kg à moins de 25 kg Un sachet de 75 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 150 mg
• -25 kg et plus Un comprimé pelliculé de 150 mg pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 300 mg
• +Les doses recommandées chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 4 mois et plus sont présentées dans le tableau 1.
• +Tableau 1. Recommandations posologiques chez les patients âgés de 4 mois et plus
• +Âge Poids Dose Dose quotidienne totale
• +De 4 mois à moins de 6 mois ≥ 5 kg Un sachet de 25 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 50 mg
• +6 mois et plus ≥ 5 kg à moins de 7 kg1 Un sachet de 25 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 50 mg
• + 7 kg à moins de 14 kg Un sachet de 50 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 100 mg
• + 14 kg à moins de 25 kg Un sachet de 75 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 150 mg
• + 25 kg et plus Un comprimé pelliculé de 150 mg pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 300 mg
• -1Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de ≥ 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. Aucune donnée d'efficacité clinique concernant l'évolution de la mucoviscidose ou d'autres critères de substitution n'est disponible pour la dose de 25 mg de Kalydeco deux fois par jour. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour.
• -* voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».
• +1Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg et plus à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg et plus à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), Kalydeco doit être administré à une dose de un comprimé pelliculé ou un sachet deux fois par semaine (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine), la dose de Kalydeco doit être réduite à un comprimé pelliculé ou un sachet par jour (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), Kalydeco doit être administré à une dose de un comprimé pelliculé ou un sachet deux fois par semaine chez les patients âgés de 6 mois et plus (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine) chez les patients âgés de 6 mois et plus, la dose de Kalydeco doit être réduite à un comprimé pelliculé ou un sachet par jour (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +En raison de fluctuations de la maturation des enzymes du cytochrome (CYP) impliquées dans le métabolisme de l'ivacaftor, un traitement concomitant par l'ivacaftor et des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A n'est pas recommandé chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois, à moins que les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques. Dans de tels cas, la dose recommandée est d'un sachet de 25 mg de granulés deux fois par semaine ou moins fréquemment (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). L'intervalle entre les doses doit être ajusté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +
• -La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse ou des oranges amères doit être évitée durant le traitement par Kalydeco (voir rubrique «Interactions»).
• +La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée durant le traitement par Kalydeco (voir rubrique «Interactions»).
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). Une posologie réduite à un sachet ou un comprimé pelliculé une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Il n'y a aucune expérience de l'utilisation de Kalydeco chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation de Kalydeco chez ces patients n'est donc pas recommandée, sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Chez ces patients, la dose initiale recommandée doit être un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L'intervalle entre deux administrations doit être adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). Une posologie réduite à un sachet ou un comprimé pelliculé une fois par jour est recommandée chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Il n'y a aucune expérience de l'utilisation de Kalydeco chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). L'utilisation de Kalydeco chez ces patients n'est donc pas recommandée, sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Chez ces patients, la dose initiale recommandée doit être un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L'intervalle entre deux administrations doit être adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +En raison de fluctuations de la maturation des enzymes du cytochrome (CYP) impliquées dans le métabolisme de l'ivacaftor, le traitement n'est pas recommandé chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois présentant une insuffisance hépatique, à moins que les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques. Dans de tels cas, la dose recommandée est d'un sachet (ivacaftor 25 mg) une fois par jour ou moins fréquemment. L'intervalle entre les doses doit être ajusté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +
• -La sécurité et l'efficacité de Kalydeco chez les enfants de moins de 6 mois porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité de Kalydeco chez les enfants de moins de 4 mois porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -L'utilisation de Kalydeco n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d'une augmentation de l'exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les données de sécurité ne sont pas disponibles pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 mois présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave et traités par ivacaftor.
• +L'utilisation de Kalydeco n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d'une augmentation de l'exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les données de sécurité ne sont pas disponibles pour les enfants âgés de 4 mois à moins de 12 mois présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave et traités par ivacaftor.
• -Aucune donnée de sécurité n'est disponible pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 mois traités par l'ivacaftor et des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4.
• +Aucune donnée de sécurité n'est disponible pour les enfants âgés de 4 mois à moins de 12 mois traités par l'ivacaftor et des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4.
• -L'administration concomitante de Kalydeco et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition à l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse ou des oranges amères doit être évitée pendant le traitement par Kalydeco (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En raison de fluctuations de la maturation des enzymes du cytochrome (CYP) impliquées dans le métabolisme de l'ivacaftor, un traitement concomitant par l'ivacaftor et des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A n'est pas recommandé chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois, sauf si les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de Kalydeco et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition à l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Kalydeco (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les effets indésirables graves rapportés chez les patients qui recevaient l'ivacaftor étaient notamment des douleurs abdominales et des augmentations des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables graves rapportés chez les patients qui recevaient l'ivacaftor étaient notamment des douleurs abdominales et des augmentations des transaminases (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Tableau 2. Effets indésirables chez les patients traités par l'ivacaftor âgés de 6 mois et plus
• +Tableau 2. Effets indésirables chez les patients traités par l'ivacaftor âgés de 4 mois et plus
• -Au cours des études cliniques 1 et 2 contrôlées contre placebo d'une durée de 48 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 3,7 %, 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l'ivacaftor et de 1,0 %, 1,9% et 8,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Deux patients, l'un recevant le placebo et l'autre recevant l'ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 x LSN. Aucun des patients traités par l'ivacaftor n'a présenté une augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l'ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu'à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des cas. L'administration d'ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant une augmentation des transaminases > 5 x LSN. Le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des études cliniques 1 et 2 contrôlées contre placebo d'une durée de 48 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou > 3 x LSN était respectivement de 3,7 %, 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l'ivacaftor et de 1,0 %, 1,9% et 8,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Deux patients, l'un recevant le placebo et l'autre recevant l'ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 x LSN. Aucun des patients traités par l'ivacaftor n'a présenté une augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l'ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu'à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des cas. L'administration d'ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant une augmentation des transaminases > 5 x LSN. Le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité a été évaluée chez 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois (pesant plus de 7 kg), 19 patients âgés de 12 à moins de 24 mois, 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins de 18 ans.
• -En général, le profil de sécurité observé chez les enfants à partir de 6 mois est similaire à celui observé chez les adultes.
• -Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 34 enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (étude 6), une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 14,7 % d'entre eux (5/34). Les cinq patients avaient des taux d'ALAT ou d'ASAT maximaux > 8 x LSN, qui sont revenus aux valeurs initiales après l'interruption du traitement par l'ivacaftor granulés. Le traitement par l'ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 15,0 % (6/40) des patients traités par l'ivacaftor et chez 14,6 % (6/41) des patients qui recevaient le placebo. Un seul de ces enfants traités par l'ivacaftor (2,5 %) a présenté une élévation des ALAT et des ASAT > 8 x LSN. Les augmentations maximales des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT) étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique «Effets indésirables»). Des cas évocateurs d'un rechallenge positif ont été observés.
• -Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines de l'ivacaftor menée chez des patients âgés de moins de 24 mois (étude 8), l'incidence de l'augmentation des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 3, > 5 et > 8 x LSN dans la tranche d'âge des patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois était respectivement de 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) et 11,1 % (2/18). Dans la cohorte des patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois, un patient (9,1 %) a montré une augmentation des ALAT > 3 à ≤5 x LSN. Aucun patient n'a présenté d'augmentation de la bilirubine totale. Le traitement par l'ivacaftor n'a été arrêté chez aucun patient en raison de transaminases élevées. Le traitement par l'ivacaftor a été interrompu chez les deux patients présentant des augmentations des ALAT ou des ASAT > 8 x LSN et a été repris ensuite avec succès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des augmentations des transaminases).
• +La sécurité a été évaluée chez 6 patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois, 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois (pesant plus de 7 kg), 19 patients âgés de 12 à moins de 24 mois, 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins de 18 ans.
• +En général, le profil de sécurité observé chez les enfants à partir de 4 mois est similaire à celui observé chez les adultes.
• +L'incidence des augmentations des transaminases (ALAT ou ASAT) observée dans les études 2, 5 et 7 (patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans), dans l'étude 6 (patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans) et dans l'étude 8 (patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois) est résumée dans le tableau 3. Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des augmentations des transaminases était comparable entre le traitement par l'ivacaftor (15,0 %) et le placebo (14,6 %).
• +Les augmentations maximales des transaminases hépatiques étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Dans toutes les populations, les augmentations maximales des valeurs hépatiques sont revenues à leur niveau initial après l'interruption du traitement et le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Des cas évocateurs d'un rechallenge positif (réapparition de l'augmentation des transaminases après réexposition) ont été observés. Dans l'étude 6, l'ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Dans l'étude 8, aucun patient des deux cohortes d'âge n'a présenté d'augmentation de la bilirubine totale ou n'a arrêté le traitement par l'ivacaftor en raison de transaminases élevées. Le traitement par l'ivacaftor a été interrompu chez les deux patients présentant des augmentations des ALAT ou des ASAT > 8 x LSN et a été repris ensuite avec succès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des augmentations des transaminases).
• +Le tableau 3 résume les augmentations des transaminases (ALAT ou ASAT) en fonction de l'âge.
• +Tableau 3: Augmentations des transaminases chez les patients âgés de 4 mois à < 12 ans traités par ivacaftor
• + n % de patients avec >3 x LSN % de patients avec >5 x LSN % de patients avec >8 x LSN
• +6 à < 12 ans 40 15,0 % (6) 2,5 % (1) 2,5 % (1)
• +2 à < 6 ans 34 14,7 % (5) 14,7 % (5) 14,7 % (5)
• +12 à < 24 mois 18 27,8 % (5) 11,1 % (2) 11,1 % (2)
• +6 à < 12 mois 11 9,1 % (1) 0,0 % (0) 0,0 % (0)
• +4 à < 6 mois 6 0,0 % (0) 0,0 % (0) 0,0 % (0)
• +
• +
• -Dans l'étude 8 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 mois à moins de 24 mois pesant 7 kg ou plus1, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur était de -67,9 mmol/l (IC à 95 %: -77,6; -58,2) à la semaine 24. Les résultats dans la cohorte d'âge de 12 mois à moins de 24 mois étaient similaires à ceux de la cohorte d'âge de 6 mois à moins de 12 mois.
• -1Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de ≥ 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. Aucune donnée d'efficacité clinique concernant l'évolution de la mucoviscidose ou d'autres critères de substitution n'est disponible pour la dose de 25 mg de Kalydeco deux fois par jour. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Dans l'étude 8 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 4 mois à moins de 24 mois, traités par 25 mg, 50 mg ou 75 mg d'ivacaftor deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur chez les patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (n=10) était de -73,5 mmol/l (IC à 95 % -86,0; -61,0) à la semaine 24, la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois1 (n=6) était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % -75,9; -41,3) à la semaine 24 et la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois (n=3) était de -50,0 (17,3) mmol/l à la semaine 24.
• +1Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg et plus à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg et plus à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Le tableau 3 présente les résultats des critères de jugement secondaires pertinents d'un point de vue clinique.
• -Tableau 3. Effet de l'ivacaftor sur les autres critères de jugement de l'efficacité dans les études 1 et 2
• +Le tableau 4 présente les résultats des critères de jugement secondaires pertinents d'un point de vue clinique.
• +Tableau 4. Effet de l'ivacaftor sur les autres critères de jugement de l'efficacité dans les études 1 et 2
• -Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-Rbc (points) par rapport à sa valeur initiale
• +Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-Rb (points) par rapport à sa valeur initialec
• -Variation absolue moyenne de l'IMC (kg/m²) par rapport à sa valeur initiale
• +Variation absolue moyenne de l'IMC (kg/m2) par rapport à sa valeur initiale
• -L'effet de l'ivacaftor dans la population totale de l'étude 5 (incluant les critères secondaires de variation absolue de l'IMC à la Semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R pendant 8 semaines de traitement) et en fonction de chaque mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la Semaine 8) est présenté dans le tableau 4. Sur la base des réponses clinique (VEMS en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamique (taux de chlorures dans la sueur) à l'ivacaftor, l'efficacité chez les patients porteurs de la mutation G970R n'a pas pu être établie.
• -Tableau 4. Effet de l'ivacaftor sur les variables d'efficacité dans la population totale et dans les sous-groupes de mutations spécifiques du gène CFTR
• +L'effet de l'ivacaftor dans la population totale de l'étude 5 (incluant les critères secondaires de variation absolue de l'IMC à la Semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R pendant 8 semaines de traitement) et en fonction de chaque mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la Semaine 8) est présenté dans le tableau 5. Sur la base des réponses clinique (VEMS en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamique (taux de chlorures dans la sueur) à l'ivacaftor, l'efficacité chez les patients porteurs de la mutation G970R n'a pas pu être établie.
• +Tableau 5. Effet de l'ivacaftor sur les variables d'efficacité dans la population totale et dans les sous-groupes de mutations spécifiques du gène CFTR
• -Le tableau 5 présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle de l'étude 4, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 1 et 2.
• -Tableau 5. Effet de l'ivacaftor sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans l'étude 4
• +Le tableau 6 présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle de l'étude 4, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 1 et 2.
• +Tableau 6. Effet de l'ivacaftor sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans l'étude 4
• -Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 mois à moins de 24 mois ont été évalués dans une cohorte de patients issus d'une étude clinique de phase III de 24 semaines en cours, conduite en ouvert chez des patients âgés de moins de 24 mois (étude 8).
• -Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de ≥ 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. Aucune donnée d'efficacité clinique concernant l'évolution de la mucoviscidose ou d'autres critères de substitution n'est disponible pour la dose de 25 mg de Kalydeco deux fois par jour. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Dans la partie B de l'étude 8, 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge moyen de 15,2 mois lors de l'inclusion) ont été inclus dont 18 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines. Onze patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois (âge moyen de 9,0 mois lors de l'inclusion) pesant 7 kg ou plus ont également terminé la période de traitement de 24 semaines. Les patients recevaient l'ivacaftor 50 mg ou 75 mg en fonction de leur poids corporel lors de chaque visite de l'étude (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses. Les patients continuaient à recevoir leurs traitements conventionnels prescrits pour la mucoviscidose.
• -Dans la partie B de l'étude 8, le critère principal de sécurité a été évalué jusqu'à la Semaine 24 (voir rubrique «Effets indésirables»). Les critères secondaires étaient l'évaluation de la pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la Semaine 24 de traitement (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les critères tertiaires incluaient des mesures d'efficacité telles que le taux d'élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
• -Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 24 mois pesant 7 kg ou plus, pour lesquels les valeurs à l'inclusion et les valeurs de la semaine 24 étaient disponibles, les scores z moyens (ET) du poids pour l'âge, de la taille pour l'âge et du poids pour la taille sont présentés dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Effet de l'ivacaftor sur les paramètres de croissance chez les patients âgés de 6 mois à moins de 24 mois pesant 7 kg ou plus avec des valeurs à l'inclusion et des valeurs à la semaine 24
• +Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 4 mois à moins de 24 mois ont été évalués dans une cohorte de patients issus d'une étude clinique de phase III de 24 semaines en cours, conduite en ouvert chez des patients âgés de moins de 24 mois (étude 8).
• +Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg et plus à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg et plus à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Dans la partie B de l'étude 8, 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge moyen de 15,2 mois lors de l'inclusion) ont été inclus dont 18 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines, 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois (âge moyen de 9,0 mois lors de l'inclusion) pesant 7 kg ou plus qui ont tous terminé la période de traitement de 24 semaines, ainsi que 6 patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois (âge moyen de 4,5 mois lors de l'inclusion) qui ont tous terminé la période de traitement de 24 semaines. Les patients recevaient l'ivacaftor 25 mg, 50 mg ou 75 mg en fonction de leur âge et de leur poids corporel lors de chaque visite de l'étude (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). L'ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses. Les patients continuaient à recevoir leurs traitements conventionnels prescrits pour la mucoviscidose.
• +Dans la partie B de l'étude 8, le critère principal de sécurité a été évalué jusqu'à la Semaine 24 (voir rubrique « Effets indésirables »). Les critères secondaires étaient l'évaluation de la pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la Semaine 24 de traitement (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les critères tertiaires incluaient des mesures d'efficacité telles que le taux d'élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
• +Pour les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois pour lesquels les valeurs à l'inclusion et les valeurs de la semaine 24 étaient disponibles, les scores z moyens (ET) du poids pour l'âge, de la taille pour l'âge et du poids pour la taille sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Effet de l'ivacaftor sur les paramètres de croissance chez les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois avec des valeurs à l'inclusion et des valeurs à la semaine 24
• - Moyenne (ET) Médiane (min; max) Moyenne (ET) Médiane (min; max)
• -Score z du poids pour l'âge 29 0,34 (0,73) 0,27 [-1,46; 1,79] 0,23 (0,47) 0,13 [-0,54; 1,63]
• -Score z de la taille pour l'âge 28 0,10 (0,86) 0,15 [-1,45; 1,61] 0,27 (0,94) 0,44 [-1,81; 3,38]
• -Score z du poids pour la taille 28 0,43 (0,92) 0,37 [-1,51; 2,16] 0,15 (0,94) 0,19 [-2,04; 2,22]
• + Moyenne (ET) Médiane (min; max) Moyenne (ET) Médiane (min; max))
• +Score z du poids pour l'âge 35 0,17 (0,85) 0,20 [-1,92; 1,79] 0,33 (0,53) 0,26 [-0,54; 1,63]
• +Score z de la taille pour l'âge 34 0,06 (1,03) 0,12 [-1,99; 2,79] 0,32 (0,92) 0,47 [-1,81; 3,38]
• +Score z du poids pour la taille 34 0,24 (1,01) 0,26 [-1,72; 2,16] 0,24 (0,98) 0,29 [-2,04; 2,22]
• -Chez les patients âgés de 6 mois à moins de 24 mois pesant 7 kg ou plus pour lesquels des valeurs à l'inclusion et à la Semaine 24 étaient disponibles, seize présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion (définie comme un taux d'élastase-1 fécale < 200 µg/g), avec des taux moyens d'élastase-1 fécale à l'inclusion et à la Semaine 24 de respectivement 19,8 µg/g (écart-type: 23) et 248,2 µg/g (écart-type: 135,6) (variation absolue moyenne de 228,4 µg/g [écart-type: 136,5]). Les résultats dans la cohorte d'âge de 12 mois à moins de 24 mois étaient similaires à ceux de la cohorte d'âge de 6 mois à moins de 12 mois.
• -Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de ≥ 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. Aucune donnée d'efficacité clinique concernant l'évolution de la mucoviscidose ou d'autres critères de substitution n'est disponible pour la dose de 25 mg de Kalydeco deux fois par jour. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à l'inclusion et à la Semaine 24 étaient disponibles, 18 présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion (définie comme un taux d'élastase-1 fécale < 200 µg/g), avec des taux moyens d'élastase-1 fécale à l'inclusion et à la Semaine 24 de respectivement 25,5 µg/g (écart-type: 27,6) et 253,6 µg/g (écart-type: 128,3) (variation absolue moyenne de 228,1 µg/g [écart-type: 128,3]). Les résultats dans la cohorte d'âge de 12 mois à moins de 24 mois étaient similaires à ceux de la cohorte d'âge de 6 mois à moins de 12 mois et de 4 mois à moins de 6 mois.
• +Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de ≥ 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg et plus à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les 6 patients âgés de 4 mois à 6 mois et pesant > 5 kg, 2 exacerbations pulmonaires (PEx) ont été observées en 24 semaines sous traitement par Kalydeco. Comme il n'existe pas de définition uniforme des PEx chez les enfants en bas âge, 2 définitions différentes ont été utilisées. Selon la définition 1, 2 (33,3 %) patients ont présenté un total de 2 événements PEx (taux d'événements/an = 0,73). Selon la définition 2, 1 patient (16,7 %) a présenté un total de 1 événement PEx (taux d'événements/an = 0,37).
• -L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
• +L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi » pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
• -Après une dose unique de 150 mg d'ivacaftor, la Cmax de l'ivacaftor (moyenne [±ET] de 735 [331] ng/ml) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor (moyenne [±ET] de 16 800 [6 140] ng*h/ml) était augmentée de deux fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l'exposition à l'ivacaftor à l'état d'équilibre ont montré qu'en réduisant la posologie de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l'équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale. Sur la base de ces résultats, une posologie réduite de un comprimé pelliculé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -L'impact de l'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor n'a pas été étudié, mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor devrait augmenter de moins de deux fois. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• -Aucune étude n'a été menée sur les effets de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor. Le niveau de l'augmentation de l'exposition chez ces patients n'est pas connu, mais l'exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de Kalydeco chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Chez ces patients, la posologie initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L'intervalle entre deux administrations sera adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Après une dose unique de 150 mg d'ivacaftor, la Cmax de l'ivacaftor (moyenne [±ET] de 735 [331] ng/ml) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor (moyenne [±ET] de 16 800 [6 140] ng*h/ml) était augmentée de deux fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l'exposition à l'ivacaftor à l'état d'équilibre ont montré qu'en réduisant la posologie de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l'équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale. Sur la base de ces résultats, une posologie réduite de un comprimé pelliculé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir « Posologie/Mode d'emploi ».
• +L'impact de l'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor n'a pas été étudié, mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor devrait augmenter de moins de deux fois. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant une insuffisance hépatique légère.
• +Aucune étude n'a été menée sur les effets de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor. Le niveau de l'augmentation de l'exposition chez ces patients n'est pas connu, mais l'exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de Kalydeco chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Chez ces patients, la posologie initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L'intervalle entre deux administrations sera adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.
• +En raison de fluctuations de la maturation des enzymes du cytochrome (CYP) impliquées dans le métabolisme de l'ivacaftor, le traitement n'est pas recommandé chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois présentant une insuffisance hépatique, à moins que les bénéfices du traitement ne l'emportent sur les risques (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'exposition systémique attendue à l'ivacaftor, déterminée suivant une analyse pharmacocinétique de population à partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d'âge dans le tableau 7.
• -Tableau 7. Exposition moyenne à l'ivacaftor, par tranche d'âge
• -Tranche d'âge Dose Cmin, ss ng/ml (ET) ASCτ, ss ng•h/mL (ET)
• +L'exposition systémique attendue à l'ivacaftor, déterminée suivant une analyse pharmacocinétique de population à partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d'âge dans le tableau 8.
• +Tableau 8. Exposition moyenne à l'ivacaftor, par tranche d'âge
• +Tranche d'âge Dose Cmin, ss ng/ml(ET) ASCτ, ss ng•h/mL(ET)
• +4 mois à moins de 6 mois (≥5 kg) 25 mg toutes les 12 heures 371 (183) 6480 (2520)
• +
• -* Les valeurs sont basées sur les données d'un seul patient traité par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour pendant 4 jours; l'écart type n'est pas indiqué. Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de ≥ 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, aucune donnée d'efficacité clinique concernant l'évolution de la mucoviscidose ou d'autres critères de substitution n'est disponible. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour † Les expositions systémiques attendues chez les enfants âgés de 6 à 11 ans ont été estimées à partir d'une analyse modélisée de pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d'âge.
• +* Les valeurs sont basées sur les données d'un seul patient traité par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour pendant 4 jours; l'écart type n'est pas indiqué. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg et plus à moins de 7 kg. † Les expositions systémiques attendues chez les enfants âgés de 6 à 11 ans ont été estimées à partir d'une analyse modélisée de pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d'âge.
• -Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug.
• +Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug
• -Août 2020.
• +Juillet 2021